CN104356204A - 一种抗肿瘤小分子多肽及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗肿瘤小分子多肽及应用。该抗肿瘤小分子多肽的氨基酸序列如下所示:LQLQAEER。该抗肿瘤小分子多肽能特异性结合FGFR2,阻断FGFRs信号通路,达到抗肿瘤的效果。因此,可用其制备抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明属于生物技术和医药领域,特别涉及一种抗肿瘤小分子多肽及应用。
背景技术
FGFRs(成纤维细胞生长因子受体)在多种肿瘤组织中表达异常:FGFRs的突变和异常扩增在妇科肿瘤特别是乳腺癌的发生发展中起了重要的作用。如在乳腺癌中发现了FGFR1和FGFR2的过度扩增,在膀胱癌中发现FGFR3突变,在多发性骨髓瘤中发现FGFR3的易位,胰腺癌病人癌细胞中FGFR2表达量高的存活期明显短于表达量低的病人,在胃癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌中均有FGFR2的基因突变、过表达或者表达异常;另外,在FGFR2在基因表达的剪切过程中由原来Ⅲb亚型转变为Ⅲc亚型后,往往伴随着肿瘤恶性化增加的表现形式,包括乳腺癌、前列腺癌、胃癌、食管癌、子宫内膜癌等,而阻断FGFRs磷酸化介导的信号通路可抑制肿瘤的生长及肿瘤细胞的增殖等作用。
目前,已有蛋白类药物通过阻断FGFRs信号通路达到治疗肿瘤疾病的效果,如Cetuximab(西妥昔单抗)、panitumumab(帕尼单抗)等抗体。蛋白药物可较好的阻断FGFRs的信号传递,但是蛋白类药物由于分子量较大,注射到人体一般会有免疫原性。因此,多肽类药物具有分子量小,在人体内不结存,无副作用,免疫原性小,活性好等优点成为一个研究的热点。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足,提供一种抗肿瘤小分子多肽。
本发明的另一目的在于提供所述的抗肿瘤小分子多肽的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现:一种抗肿瘤小分子多肽,氨基酸序列如下所示:LQLQAEER;
所述的抗肿瘤小分子多肽在制备抗肿瘤药物中的应用;
所述的肿瘤优选为具有FGFRs表达生长依赖性的肿瘤细胞和/或肿瘤组织,特别是具有FGFR2表达生长依赖性的肿瘤细胞和/或肿瘤组织,比如目前有文献报道和本发明实施例证实FGFR2生长依赖的乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、食管癌和胃癌等。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果:本发明提供的抗肿瘤小分子多肽能特异性结合FGFR2,阻断FGFRs信号通路,达到抗肿瘤的效果。
附图说明
图1是P5肽对MCF-7细胞作用的结果图。
图2是P5肽对各细胞株的抑制效果图,其中:图A为P5肽对DU145细胞株的抑制效果图,图B为P5肽对SGC7901细胞株的抑制效果图,图C为P5肽对KYSE510细胞株的抑制效果图,图D为P5肽对KYSE30细胞株的抑制效果图。
图3是FGF2上P5肽同源序列在FGFR2中结合位置的模拟结构图。
图4是P5及其衍生肽对DU145细胞的抑制作用结果图;其中,图A为P5DU145细胞的抑制作用结果图,图B为P5-1对DU145细胞的抑制作用结果图,图C为P5-2对DU145细胞的抑制作用结果图,图D为P5-3对DU145细胞的抑制作用结果图。
图5是P5及突变多肽P5-3与FGFR2结合能力检测结果图;其中,图Aa为用FGFR2抗体检测FGFR2蛋白的结果图,图Ab为用10μg/ml生物素标记的P5检测FGFR2蛋白的结果图,图Ac为用10μM生物素标记的检测FGFR2蛋白的结果图,泳道1为细胞裂解物,泳道2为FGFR2蛋白;图B为ELISA法检测P5肽及P5-3肽与FGFR2蛋白结合的结果图。
图6是检测加入P5后FGFR2相关信号因子变化的Western Blot图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述,但本发明的实施方式不限于此。
本发明首先采用生物信息学的方法,依照FGF2-FGFR2蛋白结合模式,以FGF2-FGFR2相互作用位点为基础,采用Accerly公司的蛋白模拟软件DiscoveryStudio2.5/3.5对FGF2及其特异性结合受体FGFR2IIIc的结合进行分析,设计小分子多肽,其中每条多肽中都含有FGF2上1至3个与FGFR2作用的关键氨基酸,并且要求多肽长度是刚好落在FGFR2蛋白的活性口袋中,希望这几条多肽(如表1所示)能阻断FGF2与FGFR2的结合,从而发挥抗肿瘤的功能。
其次,采用MTT法表达并依赖FGFR2生长的肿瘤细胞株进行筛选,从候选的若干条短肽中发现其中一条P5肽能显著抑制肿瘤细胞的生长,并通过克隆形成实验进一步证实了P5肽的抑瘤效果。
进一步的,本发明发明人对P5肽与FGFR2的特异性进行检测,发现P5肽能够与FGFR2特异性结合,而突变了关键氨基酸的短肽则不能与FGFR2结合,而且也没有观察到这些突变短肽的抗肿瘤活性;同样的,检测与肿瘤生长的信号通路发现,P5肽能特异性地抑制FGFRs的磷酸化以及与增殖、生长非常相关的ERK通路的活性。
最后,本发明发明人进行了动物实验,通过对前列腺癌细胞成瘤裸鼠注射P5短肽,观察到P5短肽能够显著抑制前列腺癌瘤体的生长速度。
本发明中的检测方法,如无特殊说明,可按常规手段操作,如Western blot可参考《分子克隆实验指南》进行操作。
实施例1小分子多肽的设计合成与抗肿瘤效果的检测
(1)小分子多肽的设计
本发明采用生物信息学的方法,依照FGF2-FGFR2蛋白结合模式,以FGF2-FGFR2相互作用位点为基础,设计小分子多肽,FGF2上与FGFR2作用的关键位点主要为:Tyr-24,Phe-31,Gln-56,Vla-57,Glu-58,Tyr-73,Val-88,Phe-93,Asn-102,Asn-104,Leu-140,Met-142;FGFR2上与FGF2作用的关键位点为:Leu-166,Ala-168,Pro-170,Val-249,Arg-251,Asp-283,Val-317,Asn-318,Asp-321。采用Accerly公司的蛋白模拟软件Discovery Studio2.5/3.5对FGF2及其特异性结合受体FGFR2IIIc的结合进行分析,从其中每条多肽中都含有FGF2上1至3个与FGFR2作用的关键氨基酸,并且要求多肽长度是刚好落在FGFR2蛋白的活性口袋中,希望这几条多肽能阻断FGF2与FGFR2的结合,从而发挥抗肿瘤的功能。模拟出来的小分子多肽选择最优的进行实验,如表1所示,通过上海波泰生物科技有限公司合成。
表1
小分子多肽名称 | 氨基酸序列 |
P1 | VERSPHR-NH2 |
P2 | DPKPLWCKN-NH2 |
P3 | SNNYNTRS-NH2 |
P4 | CFFFERLES-NH2 |
P5 | LQLQAEER-NH2 |
(2)细胞水平对小分子多肽的抗肿瘤效果检查
①选择试验细胞株
由于FGFR2在MCF-7(购自中科院细胞库)细胞中有一定的表达水平,大量文献也会在MCF-7细胞中研究FGFR2的生物学功能,因此首先在MCF-7细胞株中进行MTT法筛选所合成的多肽对细胞的增殖是否具有生物学功能。
②试验方法
A、收集对数期MCF-7细胞,调整细胞悬液浓度,铺板使待测细胞调密度约1000-10000个细胞/孔,每孔加入100μl,边缘孔用无菌PBS填充。
B、5%CO2、37℃孵育,至细胞单层铺满孔底(96孔平底板),加入浓度梯度的小分子多肽进行实验。细胞贴壁后两小时加药,设置5-7个梯度,每孔100μl,设3-5个复孔。
C、5%CO2,37℃孵育16-48小时,倒置显微镜下观察。
D、每孔加入20μlMTT溶液(5mg/ml,即0.5%MTT),继续培养4h。
E、终止培养,小心吸去孔内培养液。
F、每孔加入150μl二甲基亚砜,置摇床上低速振荡10min,使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD490nm处测量各孔的吸光值。
(3)试验结果
结果表明,P5肽较其他肽而言,对MCF-7细胞具有抑制细胞的增殖功能。如图1所示,P5肽作用MCF-7细胞时具有抑制细胞的增殖功能,并且抑制效果具有浓度梯度依赖性,当浓度达0.65μg/ml时,浓度依赖性基本消失。P5肽对细胞具有抑制作用也是设计多肽的初衷,因此后期的研究目标集中于P5肽。
实施例2:小分子多肽P5广谱抗肿瘤性的检测
(1)选择试验细胞株
备选细胞株为DU145(前列腺癌细胞)、SGC7901(胃腺癌细胞)、KYSE30(人食管鳞癌细胞)、KYSE510(人食管癌细胞),以上四株细胞均购自上海细胞库。
(2)试验方法
试验方法同实施例1,对数期细胞株为DU145、SGC7901、KYSE30、KYSE510。
(3)试验结果
如图2所示,P5对以上四株细胞的增殖都有一定的抑制水平,且都呈浓度梯度依赖性,除了KYSE510细胞,对其他细胞的抑制率都未达到最大效率。本试验可知P5对四株细胞的抑制率较为明显的是DU145、SGC7901、KYSE510细胞。
实施例3:P5肽在FGFR2蛋白上结合位点分析
(1)选择试验细胞株
P5肽在抑制FGFR2上对DU145细胞株生长增殖影响最大,在后续研究P5肽在抑制细胞增殖的功能和分子机制时,定位目标细胞株为DU145。
(2)试验方法和结果
①Discovery Studio 2.5软件打开FGF2-FGFR2蛋白结构(PDB编号:1EV2),在FGF2蛋白上找到P5的同源序列(53-60位氨基酸),选定FGFR2蛋白,在FGFR2蛋白表面加上表层,选定P5同源序列,将P5同源序列变成CPK模式,可获得如图3所示的结构。从结果可知,P5肽同源序列中(Gln-56,Ala-57,Glu-58,Glu-59)等氨基酸恰好落在FGFR2蛋白D3结构域中由His-287,Ala-315,Gly-316,Val-317,Asp-321,Ile-324,Ser-347等重要氨基酸组成的活性凹槽中。
②在生物信息学软件Discovery Studio 3.5中对FGF2-FGFR2复合物中FGF2进行全序列的虚拟氨基酸扫描(即用Ala代替相应的氨基酸检测其结合自由能的变化),结果见表2。
表2虚拟氨基酸扫描后结合自由能的变
虚拟氨基酸扫描后,查询P5肽对应序列的氨基酸能量的变化,判断关键氨基酸位点的综合指标是能量显著降低,稳定性变差的氨基酸一般是关键氨基酸。从结果可分析到Gln-56,Glu-58是P5肽结合到FGFR2蛋白的关键氨基酸致。
(3)点突变P5肽关键氨基酸,比较P5及P5衍生肽对细胞增殖的抑制水平。
前期研究已经证明了Gln-56,Glu-58是P5肽结合到FGFR2蛋白的关键氨基酸,我们通过一系列的排列组合突变的形势合成含关键氨基酸位点突变的P5衍生肽(P5-1,P5-2,P5-3),P5衍生肽的具体信息见表3(通过上海波泰生物科技有限公司合成),P5肽在细胞水平上具有抑制细胞的增殖,突变关键位点的P5衍生肽对细胞增殖的抑制能力肯定会降低,MTT法检测P5肽及P5衍生肽对DU145细胞增殖的影响(图4)。
表3 P5肽及P5衍生肽的信息
分析以上结果可知:P5具有显著抑制DU145细胞的增殖的效果,当P5肽浓度达到1μM时,P5肽对DU145细胞抑制率达32%左右;突变Gln-56的P5-1肽对DU145细胞增殖没有抑制作用,相反还有一些促增殖作用;突变Glu-58的P5-2肽对DU145细胞增殖的抑制效果显著降低;突变Gln-56及Glu-58的P5-3肽对DU145细胞增殖几乎没有影响。
实施例4:P5肽与FGFR2蛋白结合能力检测
(1)试验设计
将P5及P5-3(LQLAAAER-NH2,用作对照,其对DU145细胞增殖几乎没有影响)的C端加上一个GGGS连接肽,在连接肽的左端(5’端)加上长链生物素,具体如下:biotin-P5(Biotin-GGGSLQLQAEER)和biotin-P5-3(Biotin-GGGSLQLAAAER),通过Far Western Blot实验和ELISA实验验证P5是否与FGFR2蛋白结合。选择FGFR2蛋白表达量较高的细胞株KYSE510的细胞裂解液及FGFR2胞外蛋白(购自北京义翘神州生物)作为检测对象,FarWestern Blot实验中选择FGFR2单抗(购自BD公司)。
先验证FGFR2蛋白的存在,P5验证是否能结合到FGFR2上,P5-3作为阴性对照;ELISA实验选择10μg/ml的P5及P5-3蛋白包被酶标板,5nM的P5及P5-3肽检测与FGFR2蛋白反应后,吸光值的比较。
(2)试验结果
检测结果如图5所示。图5Aa用FGFR2单克隆抗体western blot实验验证FGFR2在KYSE510细胞裂解液和FGFR2蛋白中的位置,图5Ab用生物素标记的P5肽检测P5能否结合于FGFR2蛋白,图5Ac用P5-3检测P5-3能否结合于FGFR2蛋白,结果表明P5能很好的结合于FGFR2而对照肽P5-3则不能结合到FGFR2上,此结果可直接说明P5可与FGFR2蛋白结合;图B中ELISA实验表明P5-3组OD值与空白对照组基本相同,P5组OD值高于P5-3组,统计分析两组的OD值,结果表明P5组与P5-3组差异显著。
实施例5 P5肽抗肿瘤的信号通路检测
进一步探究P5肽对细胞增殖影响的分子机制,检测bFGF诱导的DU145细胞模型中,加入P5后,western blot检测FGFR2相关信号因子的变化。
从图6可知,bFGF能显著上调FGFRs和ERK1/2的磷酸化水平,当加入P5后,FGFRs的磷酸化水平逐渐降低,当P5浓度达16μM时,FGFRs的磷酸化水平基本检测不到,EKR1/2的磷酸化水平也变得非常少。
图6表明P5能显著抑制bFGF诱导的DU145细胞的增殖,本研究从分子机制着手阐明P5肽的作用方式,在bFGF诱导的DU145模型中,当加入P5后,FGFRs的磷酸化水平显著降低,并呈浓度梯度依赖性,这也表明P5在细胞中的作用是通过结合于FGFR2蛋白上,阻断FGFR2蛋白的磷酸化,进而阻断ERK1/2的磷酸化抑制细胞的增殖。
实施例6 P5肽抗肿瘤的在体动物实验
购买BALB/c裸鼠21只(4周龄,雄性),SPF级条件饲养,恒定温度(22-24℃),恒定湿度(50%-70%),无特定病原体,12h黑白交替,每笼3只,饲养笼、垫料、饲料和水均经高压蒸汽灭菌。
腹腔注射0.5%的水合氯醛麻醉裸鼠(按0.08ml/10g小鼠计算),酒精棉球消毒实验组裸鼠右侧背部皮肤,用1ml注射器于皮下接种DU145细胞悬液0.2ml(约5×106个)/只。接种一周后,裸鼠右侧背部皮肤会明显见到瘤体,开始进行给药实验。
将裸鼠随机分为3组,①阴性对照组:生理盐水0.2ml;②P5肽组:10mg/kg;③P5-3肽组:10mg/kg;每组7只,进行给药处理:每天进行一次腹腔注射给药,连续给药14天;
给药后每4天用游标卡尺测量肿瘤的长径(L),短径(W)和高度(H)大小,根据体积公式:V=1/6×π×L×W×H计算肿瘤体积;每3天用电子天平测量裸鼠体积,给药第21天待裸鼠处死后取出肿瘤组织,称重;
表4 裸鼠前列腺癌P5肽治疗后的瘤重和瘤体积统计表(n=7)
结果说明:在统计天数内,瘤体积增长的速度越慢,说明药物处理的效果越好;也就是说,P5肽能有效抑制肿瘤的生长速度,具有抑制肿瘤细胞增殖的效果。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种抗肿瘤小分子多肽,其特征在于氨基酸序列如下所示:LQLQAEER。
2.权利要求1所述的抗肿瘤小分子多肽在制备抗肿瘤药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的抗肿瘤小分子多肽在制备抗肿瘤药物中的应用,其特征在于:所述的肿瘤为具有FGFRs表达生长依赖性的肿瘤细胞和/或肿瘤组织。
4.根据权利要求3所述的抗肿瘤小分子多肽在制备抗肿瘤药物中的应用,其特征在于:所述的肿瘤为具有FGFR2表达生长依赖性的肿瘤细胞和/或肿瘤组织。
5.根据权利要求4所述的抗肿瘤小分子多肽在制备抗肿瘤药物中的应用,其特征在于:所述的肿瘤为乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、食管癌或胃癌。
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