CN104334201A

CN104334201A - 高浓度蛋白质溶液的制造方法及制造装置

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Publication number: CN104334201A
Application number: CN201380027202.9A
Authority: CN
Inventors: 鸟田美和子; 阿部博一
Original assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Current assignee: Asahi Kasei Medical Co Ltd
Priority date: 2012-05-25
Filing date: 2013-05-21
Publication date: 2015-02-04
Anticipated expiration: 2033-05-21
Also published as: WO2013176140A1; JPWO2013176140A1; TWI568461B; TW201402159A; JP5873170B2; CN104334201B

Abstract

本发明的目的在于提供一种高浓度蛋白质溶液的制造方法，其在将腹水等稀的蛋白质溶液浓缩而得到浓的蛋白质溶液的方法中，不会引起因堵塞导致的浓缩效率下降，不追加追加浓缩工序等的处理时间，而可获得高的蛋白质浓度的浓蛋白质溶液。本发明为一种高浓度蛋白质溶液的制造方法，其包括：第1工序：通过回路使低浓度蛋白质溶液自存储有低浓度蛋白质溶液的存储容器通入超滤性能为85mL～150mL/分钟/200mmHg且被赋予了亲水性高分子的聚砜系中空纤维膜型的腹水浓缩用过滤器，自过滤器的过滤侧出口送出滤液，并且自过滤器的出口送出高浓度蛋白质溶液，和第2工序：将自过滤器的出口送出的高浓度蛋白质溶液回收到回收容器中；第1工序包括：第1步骤，其使低浓度蛋白质溶液以第1流速通入腹水浓缩用过滤器；和第2步骤，其在自低浓度蛋白质溶液的总量输送了规定量以上液体的时间点，使低浓度蛋白质溶液以比第1流速快的第2流速通入腹水浓缩用过滤器。

Description

高浓度蛋白质溶液的制造方法及制造装置

技术领域

本发明涉及高浓度蛋白质溶液的制造方法及制造装置。

背景技术

以往，对于肝硬化等容易积存腹水、胸液(以下总称为腹水)的患者，为了利用上腹水中的蛋白质使患者的血中蛋白质浓度上升，而进行如下腹水过滤浓缩再静脉注射法，通过使用有中空纤维膜等的两种过滤器，对将针刺入积液部而排出体外的腹水进行过滤浓缩处理，得到浓的蛋白质溶液，而将其向患者注射点滴(例如，参考专利文献1、2)。两种过滤器中的第一种过滤器是用于除去腹水中所含有的癌细胞、血细胞成分等细胞成分的过滤器，可使用具有不使细胞成分通过而使水分、蛋白质等溶质成分通过的孔径的膜。另一方面，另一种过滤器是用于自稀的蛋白质浓度的腹水中除去水而浓缩蛋白质的浓缩过滤器，可使用蛋白质成分基本上不通过而使水分、电解质等通过的膜。通常从便利性的观点出发，可采取利用过滤器对细胞成分进行过滤分离，利用浓缩器对该经过滤分离的腹水进行浓缩的方法，可使用使它们连续进行的装置。

另一方面，作为抑制蛋白质漏出的方法，在血液透析过滤的领域中，有如下方法：使用装置控制过滤流量，从而控制膜的TMP，实现最佳的透析过滤(例如，专利文献3)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开2009-297242号公报

专利文献2：实用新型登记第2543466号

专利文献3：日本特开2001-112863号公报

发明内容

发明要解决的问题

向患者给予的蛋白质溶液以使给予后患者的血中蛋白质浓度增加为目的而必须为某种程度的高浓度，为此需要进行浓缩以成为高的浓缩倍率。如果处理的腹水的蛋白质浓度变浓，则有浓缩用过滤器被蛋白质堵塞、浓缩效率下降，从而无法浓缩至作为目标的浓缩倍率的情况。在这样的情况下，需要经过暂且以浓缩不充分的状态回收蛋白质溶液并以追加的方式进行浓缩这样非常复杂的工序。作为这样的方法，需要根据情况而将浓缩用过滤器更换为新的过滤器，因此对实施者而言，在操作方面产生负担，并且也存在经济方面的不利。另外对患者而言，以追加的方式会耗费处理时间，因此存在以下缺点：至给予蛋白质溶液的约束时间变长，或者追加浓缩时在回收蛋白质时流失蛋白质而给予量下降。

另一方面，腹水积液的患者大致可分为：因肝硬化等疾病而积液的肝性腹水患者；和因胃癌、卵巢癌、结肠癌等癌症而积液的癌性腹水患者。以往，该治疗基本上主要是对肝性腹水患者施行，但近年来对癌性腹水患者实施该治疗的治疗效果逐步得到认可，从而对癌性腹水患者的施行机会增加。然而，癌性腹水通常有蛋白质浓度浓于肝性腹水的倾向，因此频繁发生需要如前述那样追加浓缩工序的情况。

另外，专利文献1公开有如下方法：在利用设于浓缩过滤器的废液侧的吸滤装置而进行浓缩的方法中，在浓缩过滤器的下游设置负压产生装置，而抑制堆积物的堆积，但在该方法中，为了开放设于吸滤装置的中途的压力释放管线而释放对浓缩器施加的吸滤压，因此需要通过实施者进行应对。

进而，在进行腹水过滤浓缩的处理时，若腹水流入速度低，则处理时间变长，患者的约束时间延长，从而负担增大。另一方面，若提高腹水的流入速度，则有在腹水浓缩用过滤器的滤液侧漏出有用的蛋白质的可能性。

本发明的目的在于针对上述以往方法的问题点，提供一种高浓度蛋白质溶液的制造方法及制造装置，在将腹水等稀的蛋白质溶液浓缩而得到浓的蛋白质溶液的方法中，不引起处理速度下降，无追加浓缩工序等对实施者的负担，可得到高的蛋白质浓度的浓蛋白质溶液。

用于解决问题的方案

本发明人等鉴于上述课题进行了锐意研究，结果发现，上述堵塞关系到浓缩过滤器的超滤性能，通过使用具有特定的超滤性能的浓缩用过滤器，可抑制浓缩速度的下降，另外通过以至少两个步骤控制向浓缩用过滤器的通液速度，可在短时间内浓缩直至成高倍率而不会损失蛋白质，从而完成本发明。

另外，通液速度期望在蛋白质的筛系数、原腹水重量为恒定以下的情况下进行控制，但难以在施行中频繁地为了算出筛系数而测定蛋白浓度或者测定重量。对于此，作为使筛系数的数值变化的因素，实验中发现，不仅为过滤器其本身的透过性能，而且膜面积、经处理后的原腹水量等也影响筛系数的数值，从而完成具有用以使通液速度的控制简化的参数的本发明。

即，本发明涉及以下[1]～[16]。

[1]

一种高浓度蛋白质溶液的制造方法，其包括：

第1工序：通过回路使低浓度蛋白质溶液自存储有前述低浓度蛋白质溶液的存储容器通入超滤性能为85mL～150mL/分钟/200mmHg且被赋予了亲水性高分子的聚砜系中空纤维膜型的腹水浓缩用过滤器，自前述过滤器的过滤侧出口送出滤液，并且自前述过滤器的出口送出高浓度蛋白质溶液，和

第2工序：将自前述过滤器的出口送出的前述高浓度蛋白质溶液回收到回收容器中；

前述第1工序包括：

第1步骤，其使前述低浓度蛋白质溶液以第1流速通入前述腹水浓缩用过滤器，和

第2步骤，其在自前述低浓度蛋白质溶液的总量输送了规定量以上液体的时间点，使前述低浓度蛋白质溶液以比第1流速快的第2流速通入前述腹水浓缩用过滤器。

[2]

根据[1]所述的方法，其中，在将前述过滤器的膜面积设为A、前述第1步骤中处理的前述低浓度蛋白质溶液的重量设为V1、前述低浓度蛋白质溶液的蛋白质浓度设为C、前述第1步骤的流速设为Qb1、前述第1步骤的过滤流速设为Qf1、前述过滤器的超滤性能设为F的情况下，在满足下述(1)的时刻切换成前述第2步骤；

103.7≤-37log(A/V1)+log(Qb1/V1)+57log(F)-log(1/C)-log(Qb1/Qf1)≤112.6 (1)。

[3]

根据[1]或[2]所述的方法，其中，自前述第1流速向第2流速的切换是在输送了前述低浓度蛋白质溶液的总量的至少1/4以上的时间点进行。

[4]

根据[1]～[3]中的任一项所述的方法，其中，前述第1流速为70mL/分钟以下，并且第2流速为120mL/分钟以下。

[5]

根据[1]～[4]中的任一项所述的方法，其中，前述第1流速为50mL/分钟以下，并且第2流速为70mL/分钟以下。

[6]

根据[1]～[5]中的任一项所述的方法，其中，前述第1流速和第2流速的总计值为100mL/分钟以上，并且前述第1流速和第2流速的流速差至少为20mL/分钟以上。

[7]

根据[1]～[6]中的任一项所述的方法，其中，前述第1工序中，前述低浓度蛋白质溶液的蛋白质浓度为5g/dL以下。

[8]

根据权利要求[1]～[6]中的任一项所述的方法，其中，前述第1工序中，前述低浓度蛋白质溶液的蛋白质浓度为3g/dL以下。

[9]

根据[1]～[8]中的任一项所述的方法，其中，前述第1工序中，在自前述腹水浓缩用过滤器的过滤侧出口送出的高浓度蛋白质溶液中的蛋白质的筛系数为规定值以下时，开始前述第2步骤。

[10]

根据[1]～[9]中的任一项所述的方法，其中，前述第1工序中，在自前述腹水浓缩用过滤器的过滤侧出口送出的高浓度蛋白质溶液中的蛋白质的筛系数至少为0.03以下时，开始前述第2步骤。

[11]

根据[1]～[10]中的任一项所述的方法，其中，前述第1工序中，自前述腹水浓缩用过滤器的过滤侧出口送出的滤液中的蛋白质浓度为100mg/dL以下。

[12]

根据[1]～[11]中的任一项所述的方法，其中，前述第1工序中，自前述腹水浓缩用过滤器的出口送出的高浓度蛋白质溶液的蛋白质浓度为7g/dL以上。

[13]

根据[1]～[12]中的任一项所述的方法，其中，前述回路包含腹水过滤用过滤器。

[14]

根据[1]～[13]中的任一项所述的方法，其中，前述第1工序中，以如下方式来控制：进行以第1流速向前述腹水浓缩用过滤器输送的第1步骤；以及，监测前述腹水浓缩用过滤器的入口和出口的溶液中的蛋白质浓度，在前述蛋白质的筛系数下降到至少为0.03以下的时间点进行第2步骤。

[15]

根据[1]～[13]中的任一项所述的方法，其中，前述第1工序中，以如下方式来控制：进行以第1流速向前述腹水浓缩用过滤器输送的第1步骤；以及，监测前述低浓度蛋白质溶液的重量，在自前述低浓度蛋白质溶液的总量输送了规定量以上液体的时间点进行第2步骤。

[16]

一种高浓度蛋白质溶液的制造装置，其包括：

具有第1工序的单元，该第1工序通过回路使低浓度蛋白质溶液自存储有前述低浓度蛋白质溶液的存储容器通入超滤性能为85mL～150mL/分钟/200mmHg且被赋予亲水性高分子的聚砜系中空纤维膜型的腹水浓缩用过滤器，自前述过滤器的过滤侧出口送出滤液，并且自前述过滤器的出口送出高浓度蛋白质溶液，和

具有第2工序的单元，该第2工序将自前述过滤器的出口送出的前述高浓度蛋白质溶液回收到回收容器中；

前述具有第1工序的单元包括：

具有第1步骤的单元，该第1步骤使前述低浓度蛋白质溶液以第1流速通入前述腹水浓缩用过滤器，和

具有第2步骤的单元，该第2步骤在自前述低浓度蛋白质溶液的总量输送了规定量以上液体的时间点，使前述低浓度蛋白质溶液以比第1流速快的第2流速通入前述腹水浓缩用过滤器；

在将前述过滤器的膜面积设为A、前述第1步骤中处理的前述低浓度蛋白质溶液的重量设为V1、前述低浓度蛋白质溶液的蛋白质浓度设为C、前述第1步骤的流速设为Qb1、前述第1步骤的过滤流速设为Qf1、前述过滤器的超滤性能设为F的情况下，在满足下述(1)的时刻切换成前述第2步骤；

103.7≤-37log(A/V1)+log(Qb1/V1)+57log(F)-log(1/C)-log(Qb1/Qf1)≤112.6 (1)。

发明的效果

根据本发明，可提供一种高浓度蛋白质溶液的制造方法及制造装置，在将腹水等稀的蛋白质溶液浓缩而得到浓的蛋白质溶液的方法中，不会因堵塞导致处理速度下降，无追加浓缩工序等对实施者的负担，却可获得高的蛋白质浓度的浓蛋白质溶液。

附图说明

图1为表示腹水过滤浓缩装置的第1实施方式的图。

图2为表示腹水过滤浓缩装置的第2实施方式的图。

图3为表示腹水过滤浓缩装置的第3实施方式的图。

图4为表示具备折光计的腹水过滤浓缩装置的图。

图5为表示具备控制装置(重量监测用)的腹水过滤浓缩装置的图。

图6为表示浓缩用过滤器的腹水浓缩性能的试验装置的图。

具体实施方式

以下，对于实施本发明的方式(以下称为“本实施方式”)详细地进行说明。需要说明的是，本发明不限定于以下的实施方式，在其要旨的范围内可进行各种变形从而实施。

(第1实施方式)

作为本发明的第1实施方式，表示图1示出的腹水过滤浓缩装置100的结构及使用该装置100对腹水(蛋白质溶液)进行过滤浓缩而得到浓蛋白质溶液(高浓度蛋白质溶液)的方法的一个例子。

首先，本实施方式中，将事先从患者采集的腹水作为低浓度蛋白质溶液存储到存储容器1中。通常，腹水是蛋白质浓度为5g/dL以下的低浓度蛋白质溶液。蛋白质浓度超过5g/dL时，由于结垢现象而在中空纤维内形成血液的致密层为止所需的时间较短，因此即使从一开始就以较多的流量而流过也不会发生蛋白质向滤液测的漏出，结果，不需应用本发明的方法。同样地，蛋白质浓度超过3g/dL时，虽然没有超过5g/dL时的程度，但同样的现象在较短的时间内发生，因此有时也未必需要应用本发明的方法。因此，本实施方式的低浓度蛋白质溶液的蛋白质浓度优选为5g/dL以下，更优选为3g/dL以下。

存储容器1的出口1b与第1流路31连接，且介由该第1流路31而与过滤用过滤器3的入口3a连接。存储容器1的腹水介由第1流路31供给到过滤用过滤器3中。在过滤用过滤器3中，细胞成分无法通过过滤膜，因此从过滤用过滤器3的滤液出口3c去除了细胞成分的含有蛋白质的过滤后的腹水被排出。过滤用过滤器3的出口3b与第3流路33连接，含有细胞成分的腹水的一部分通过第3流路33而排出到装置100外。滤液出口3c介由第2流路32连接于浓缩用过滤器4的腹水流入口4a，自滤液出口3c排出的过滤后腹水介由第2流路32而导入浓缩用过滤器4中。

浓缩用过滤器4中，对过滤后腹水的水分等进行过滤分离，且自连接于滤液排出口4c的第5流路35排出到装置100外。在此，自滤液排出口4c排出的液体优选是蛋白质浓度为100mg/dL以下的低浓度蛋白质溶液。浓缩用过滤器4的孔径比过滤用过滤器3的孔径更小。过滤后腹水中所含有的蛋白质未通过过滤膜而被保持于浓缩用过滤器4内，因此通过上述水分的排出，从而过滤后腹水的蛋白质浓度升高，而作为浓蛋白质溶液自浓缩用过滤器4的浓缩液出口4b排出。浓缩用过滤器4的浓缩液出口4b介由第4流路34而连接于回收容器2的入口2a，自浓缩液出口4b排出的浓蛋白质溶液介由第4流路34回收到回收容器2。在此，回收到的浓蛋白质溶液是蛋白质浓度至少高于存储容器1的腹水的高浓度蛋白质溶液，优选蛋白质浓度为7g/dL以上。

存储容器1及回收容器2只要可以存储液体即可，通常从处理性的观点出发，可以使用聚氯乙烯制的袋。容器的尺寸根据所存储的腹水的量等而决定。

过滤用过滤器3只要可将细胞成分与水分、以及电解质、蛋白质等溶质成分分离，则没有特别地限定。作为过滤器的结构、形状、尺寸，只要具备可连接于与存储容器1或浓缩用过滤器4连接的流路的腹水流入口、及过滤腹水出口，则没有限制。另外，关于过滤用过滤器3所使用的中空纤维，对于原材料没有特别地限定，从制膜时易于控制孔径且化学稳定性优异的理由出发，优选聚乙烯等聚烯烃系、聚砜系、再生纤维素系、聚乙烯醇系等。在这些所例示的中空纤维原材料中可以含有其他的材料，另外也可以进行化学修饰。通常，可以使用孔径为0.2μm以下且蛋白质的透过率为80％以上的中空纤维膜过滤器。

图1中，以内压过滤方式使用过滤用过滤器3而进行腹水过滤，但是只要可以过滤分离细胞成分，则也可设为外压过滤方式，另外也可密封第3流路33以死端方式进行过滤，也可打开第3流路33而设为交叉流方式。

构成第1实施方式的装置的各流路31～35也只要为可与存储容器1、回收容器2、过滤用过滤器3以及浓缩用过滤器4连接的流路，则对于材质、尺寸等并无限定。通常，作为形成流路31～35的管，可以使用由聚氯乙烯等制造的软管。

将腹水自存储容器1向过滤用过滤器3的输送也可以是任意方法。如果举例，则如图1所示可以在第1流路31上设置泵5而进行输送。作为泵5，通常可以使用滚子泵、输液泵等。另外，也可以在第2流路32以及第3流路33上追加输液泵。

在图1中，在第4流路34的中途设置有控制部14，在第5流路35的中途设置有控制部15。控制部14调整第4流路34的流量，控制部15调整第5流路35的流量。通过控制部14、15，可以调整浓缩用过滤器4的滤液的排出量和浓蛋白质溶液的量的平衡，从而调整浓缩倍率。

控制部14及15只要是可以控制向浓缩用过滤器4中供给的腹水中自浓缩用过滤器4过滤而自浓缩液出口4b排出的滤液量、与向回收容器2的液量的平衡，则可以为任意的。控制部14、15如果举例，则可以为辊夹等压迫流路而调整流路阻力从而进行控制的装置，也可以为通过施加恒定的负压或正压而控制各流路34、35的流量的装置，另外也可以为如滚子泵、输液泵等那样的控制流量的装置。只要可以控制自浓缩用过滤器4过滤而排出的液量与向回收容器的液量的平衡，则控制部14、15也可以仅为任意一者。

控制装置41通过控制泵5的驱动，而控制第1流路31中的腹水的流量(每单位时间的输送量)。控制装置41例如为电脑，且可以兼具实施者输入所期望控制的信息的输入终端。另外，作为以自控制装置41的控制信号来驱动控制部14、15的装置，也可以利用控制装置41来控制流路34、35的流量。

控制装置41例如通过监测低浓度蛋白质溶液的重量、蛋白浓度，而在其成为某恒定以上的数值的时候控制流量。

在如图1所示的装置100中，第1流路31连接于过滤用过滤器3的下方，第3流路33连接于过滤用过滤器3的上方，将此反之进行设置也获得同样的效果。另外，第2流路32只要通向过滤用过滤器3的中空纤维外侧室部分，则可以与任一位置连接。

本实施方式中使用的浓缩用过滤器4的超滤性能为85mL～150mL/分钟/200mmHg。超滤性能为该范围以下时，则浓缩中滤液的排出量下降，无法得到充分浓缩了的蛋白质溶液。另外，只要为95mL/分钟/200mmHg以上，则堵塞的可能性低，故而优选。为大于150mL/分钟/200mmHg以上时，则蛋白质漏到滤液中，无法得到充分浓度的蛋白质浓度，因此不适宜。

本实施方式中的超滤性能是通过以下所示的试验而规定。准备将蛋白质浓度调整为6g/dL的牛血浆，通过滚子泵以每分钟200mL的恒速向浓缩用过滤器进行输送。此时，浓缩器的滤液排出口为打开状态。压迫连接于浓缩用过滤器的回收液出口的回路，以对过滤器内外施加的压力差(以下也称为TMP(可透性膜压，Transmembrane pressure))成为200mmHg的方式进行调整。此时，测定自滤液排出口排出的滤液的每单位时间的容积。TMP如以下的方式算出。

TMP＝(过滤器入口侧的压力+过滤器出口侧的压力)/2-滤液侧压力

另外，在本实施方式中，从浓缩效率的观点出发，使用应用了中空纤维膜的过滤器。在此，所谓的中空纤维膜，对于其形状、尺寸没有特别地限定，只要是具有上述超滤性能的膜即可。关于材质，从制膜时易于控制孔径且化学稳定性优异的理由出发，可为聚砜系。聚砜系高分子为芳香族化合物，因此耐辐射线性特别优异，另外对热、化学处理也非常强，安全性也优异。因此，可以选择各种制膜条件，并且辐射线灭菌成为可能，从而特别优选作为用于腹水浓缩器的膜材质。需要说明的是，“～系”的含义是，不仅为均聚物，也包含与其它单体的共聚物、经化学修饰的类似物。

在此，所谓聚砜系高分子(以下有时称为PSf)是指具有砜键的高分子化合物的总称，并没有特别地规定，例如可列举重复单元为下述的式(1)、式(2)、式(3)、式(4)以及式(5)表示的聚砜系聚合物。也可以是在它们的芳香环的一部分导入有取代基的改性聚合物。从工业上容易获得的观点出发，优选是重复单元为式(1)、式(2)以及式(3)表示的芳香族聚砜系聚合物，其中特别优选具有以式(1)表示的化学结构的聚砜。该双酚型聚砜树脂例如自SolvayAdvanced Polymers以“Udel(注册商标)”的商品名而市售，且根据聚合度等而存在若干种类，但没有特别地限定。

本实施方式中的聚砜系中空纤维膜通过亲水性高分子而具有亲水性。其原因在于，若仅为聚砜系高分子，则中空纤维膜表面为疏水性，蛋白质容易附着于这样的表面，而成为使蛋白质的回收性能下降的原因。作为亲水性高分子，可列举聚乙烯吡咯烷酮(以下有时称为PVP)、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙二醇等，其中就亲水化的效果、安全性的方面而言，优选PVP。关于PVP也根据分子量等而存在若干种类，例如可列举PVP的K-15、30、90(均为ISP公司制)等作为市售品。本实施方式所使用的PVP的分子量(粘均分子量)为1万～200万、优选为5万～150万。亲水性高分子的在膜中的含有率为聚合物总量的3～20％、优选为3～10％。含有率为3％以下时，作为亲水化剂的效果减弱，另外含有率超过20％时，制膜原液的粘度过度上升，因而在生产方面不优选。

经亲水化了的聚砜中空纤维膜的制造方法可应用公知的干湿式制膜技术。首先，将聚砜系高分子和聚乙烯吡咯烷酮等亲水性高分子溶解于二者共通的溶剂中，制备均匀的纺丝原液。作为这种共通溶剂，在亲水性高分子为聚乙烯吡咯烷酮的情况下，例如可列举二甲基乙酰胺(以下称为DMAC)、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、环丁砜、二噁烷等溶剂、或者包含上述溶剂2种以上的混合液的溶剂。需要说明的是，为了控制孔径，也可以在纺丝原液中添加水等添加物。

在制造中空纤维膜时，使用管孔(tube in orifice)型的喷丝头，将来自该喷丝头的节流孔的纺丝原液与来自管的中空内液同时地喷射到空中。中空内液是用于凝固纺丝原液的，可以使用水、或者以水为主体的凝固液。中空内液只要根据作为目的的中空纤维膜的超滤性能等性能而决定其组成等即可，无法一概而论，通常而言，可适宜地使用纺丝原液所用的溶剂和水的混合溶液。例如，作为中空内液，可以使用0～65重量％的DMAC水溶液等。自喷丝头与中空内液一起喷射出的纺丝原液在空走部移动，且导入至设置于喷丝头下部的以水作为主体的凝固浴中，进行浸渍从而完成凝固。其后，凝固了的中空纤维经过清洗工序等，利用卷取机卷绕湿润状态的中空纤维膜，而获得中空纤维膜束，其后进行干燥。或者，也可以经过清洗工序，接着在干燥机内进行干燥而得到中空纤维束，并不特定制造方法。

关于使用有中空纤维的过滤器的制造方法，也可以利用公知的方法。例如，也可以通过如下方式制造：向具有流体的出入口的筒状的容器中插入中空纤维膜束，在两束端注入聚氨酯等灌封剂形成封装层而密封两端，然后，切割并去除固化后的多余的灌封剂，使中空纤维端面开口，从而安装具有流体的出入口的集管。通过该方法，可以制造将中空纤维膜束填充到容器中而形成中空纤维膜内侧室和中空纤维膜外侧室，且具有通向中空纤维膜内侧室的流体出入口以及通向中空纤维膜外侧室的流体出入口的中空纤维膜型浓缩过滤器。

接着，对本实施方式的2个步骤控制进行说明。

本实施方式的2个步骤控制包括：使低浓度蛋白质溶液以第1流速通入腹水浓缩用过滤器的第1步骤；和在自低浓度蛋白质溶液的总量输送了规定量以上液体的时间点，使低浓度蛋白质溶液以比第1流速快的第2流速通入腹水浓缩用过滤器的第2步骤。

自第1流速向第2流速的切换优选在输送了低浓度蛋白质溶液的总量的至少1/4以上的时间点进行。进一步，经时测定通过腹水浓缩用过滤器的蛋白质的筛系数，更优选在输送1/4量以上液体且筛系数为0.03以下的时间点，将腹水流入速度从第1流速切换成第2流速。

蛋白质的筛系数例如可以使用ATAGO公司制的临床用折光计(SUR-JE，Cat.No.2733)而算出。向折光计的棱镜面滴下1、2滴样品，关闭采光板，之后观察目镜，蓝色的界限横切刻度的位置成为蛋白浓度。所测定的滤液的蛋白浓度除以原腹水的蛋白浓度，由此进行筛系数的计算。

第1流速优选为70mL/分钟以下，更优选为50mL/分钟以下。为了防止蛋白质的漏出而优选低速运转，但从在短时间内进行处理的观点出发，10mL/分钟以下并不现实，现实为30mL/分钟以上。另一方面，第2流速优选为70mL/分钟以下，更优选为120mL/分钟以下。第2流速比第1流速快，优选比第1流速快20mL/分钟以上，更优选快30mL/分钟以上，最优选快40mL/分钟以上。另外，在第1流速及第2流速均设为低速运转的情况下，存在可以防止蛋白质的漏出至极限的优点，然而另一方面为了制造浓缩蛋白质溶液而需要长时间，特别是在浓缩大量的腹水的情况时，与医疗现场的实际情况不相适应。具体而言，要求3L/h左右的处理速度，为了实现该水平的处理速度，优选第1流速值和第2流速值的总计值成为100mL/分钟以上。在此，更优选的是，第1流速值和第2流速值的总计值为100mL/分钟以上，且第1流速和第2流速的流速差为至少20mL/分钟以上。

如上所述，通过控制腹水流入速度，可以减少由于过滤浓缩处理而引起的蛋白质的损失，并且在短时间内完成处理。具体而言，在使用相同条件的牛血浆而施行上述2个步骤控制方法时，与以往的施行方法相比，可以以同等的处理时间将自腹水浓缩过滤器的过滤侧出口送出的蛋白质浓度抑制为一半左右。另外，由于初始的处理速度为低速，故可以抑制引起发热的物质的产生，可以减小向患者静脉注射过滤浓缩后的腹水之后的发热风险。

通过本实施方式的方法而得到的浓蛋白质溶液的蛋白质浓度为7g/dL以上。在不足该浓度时，即使向患者给予，患者的血中蛋白质浓度上升效果也较低，存在患者容易再次存储腹水等弊端。另外，从上述效果而言，优选蛋白质浓度设为10g/dL以上。

本实施方式的方法可不经追加浓缩工序，在短时间内将蛋白质浓度浓缩直至5倍左右。将浓缩后的蛋白质浓度除以初始的蛋白质浓度而得到的值设为蛋白质浓缩倍率，将蛋白质浓缩倍率除以浓缩后的蛋白质溶液的液量达到初始的蛋白质溶液的液量的五分之一以下所需的时间(分钟)而得到的值设为每单位时间的蛋白质浓缩倍率，则每单位时间的蛋白质浓缩倍率优选为0.10倍/分钟以上，更优选为0.15倍/分钟以上。

在本实施方式的方法中，向第2步骤的切换优选在以下的时刻进行。即，优选在将过滤器的膜面积设为A、第1步骤中所处理的低浓度蛋白溶液的重量设为V1、低浓度蛋白溶液的蛋白浓度设为C、第1步骤的流速设为Qb1、第1步骤的过滤流速设为Qf1、过滤器的超滤性能设为F的情况下，在满足下述(1)的参数的时刻而进行；

103.7≤-37log(A/V1)+log(Qb1/V1)+57log(F)-log(1/C)-log(Qb1/Qf1)≤112.6 (1)。

通过使用本参数，可使通液速度的控制变得简便。

(第2实施方式)

图2所示的腹水过滤浓缩装置200是利用各结构部位中的液体的落差压而输送腹水的。为了进行利用落差压的输送，在腹水过滤浓缩装置200中，以过滤用过滤器3的入口3a中的液体的落差压低于存储容器1的出口1b中的液体的落差压的方式而设置，并且以回收容器2的入口2a中的液体的落差压低于浓缩用过滤器4的浓缩液出口4b中的液体的落差压的方式而设置。另外，以浓缩用过滤器4的腹水流入口4a中的液体的落差压低于过滤用过滤器3的滤液出口3c中的液体的落差压的方式而设置。

作为如上述的设置的具体例，如图2所示，过滤用过滤器3与存储容器1以如入口3a的上下位置低于出口1b的上下位置的位置关系进行设置。回收容器2与浓缩用过滤器4以如入口2a的上下位置低于浓缩液出口4b的上下位置的位置关系进行设置。另外，浓缩用过滤器4与过滤用过滤器3以如腹水流入口4a的上下位置低于滤液出口3c的上下位置的位置关系进行设置。通过如上的设置，而在各流路31～35中进行利用了落差压的输送，因此也可以省略泵5、控制装置41(参照图1)。需要说明的是，图2中表示的各部位的上下位置关系是直接对应于实际的腹水过滤浓缩装置200的各部位的上下位置关系。另外，在腹水过滤浓缩装置200中，对与前述的腹水过滤浓缩装置100相同或等同的结构部分附上相同符号而省略重复的说明。

(第3实施方式)

在图3所示的腹水过滤浓缩装置300中，以浓缩用过滤器4的腹水流入口4a中的液体的落差压与过滤用过滤器3的滤液出口3c中的液体的落差压变得相等的方式进行设置。具体而言，浓缩用过滤器4与过滤用过滤器3以如腹水流入口4a的上下位置与滤液出口3c的上下位置高度相同的位置关系进行设置。通过如上的设置，可以获得如下效果：可仅以回收容器2的上下位置的调整而简单地控制流速。除此以外的部位的位置关系与前述的腹水过滤浓缩装置200相同。需要说明的是，图3中表示的各部位的上下位置关系是直接对应于实际的腹水过滤浓缩装置300的各部位的上下位置关系。另外，在腹水过滤浓缩装置300中，对与前述的腹水过滤浓缩装置200相同或等同的结构部分附上相同符号而省略重复的说明。

根据以上说明的腹水过滤浓缩装置100、200、300及高浓度蛋白质溶液的制造方法，浓缩用过滤器4具有规定范围的超滤性能，因此可抑制浓缩速度的下降，另外通过以至少2个步骤控制向浓缩用过滤器的液体通入速度，由此可使蛋白质不损失而浓缩至高倍率。另外，在短时间内完成处理，因此在向患者给予利用本实施方式的制造方法而得到的高浓度蛋白质溶液的情况下，约束时间变短，对患者而言也变得优选。

在本实施方式的方法中，也优选上述第1工序中以如下方式进行控制：进行以第1流速向腹水浓缩用过滤器输送的第1步骤；以及，监测腹水浓缩用过滤器的入口和出口的溶液中的蛋白质浓度，在蛋白质的筛系数下降到至少为0.03以下的时间点进行第2步骤。

图4为表示具备作为监测溶液中的蛋白质浓度的装置的折光计的腹水过滤浓缩装置的图。如图4所示，在浓缩用过滤器4的入口4a的前边设置折光计50a，在浓缩用过滤器4的出口侧设置折光计50b，且只要以如下的方式自动地控制即可：监测浓缩用过滤器4的入口4a和出口4c的溶液中的蛋白质浓度，在蛋白质的筛系数下降到至少为0.03以下的时间点进行第2步骤。

另外，在本实施方式的方法中，也优选上述第1工序中以如下方式自动地控制：进行以第1流速向腹水浓缩用过滤器输送的第1步骤；以及，监测低浓度蛋白质溶液的重量，在自低浓度蛋白质溶液的总量输送了规定量以上液体的时间点进行第2步骤。在此，规定量是指优选为低浓度蛋白质溶液的总量的至少1/4以上。

图5为表示具有控制装置(重量监测用)的腹水过滤浓缩装置的图。如图5所示，例如对存储容器1设置用于重量监测的控制装置60，且只要以如下方式自动地进行控制即可：监测存储容器1中的所采集的腹水作为低浓度蛋白质溶液的重量，在自低浓度蛋白质溶液的总量输送规定量以上液体的时间点进行第2步骤。控制装置60可以为如下控制的装置：例如存储容器1中的低浓度蛋白质溶液的重量减少一定量时，提高存储容器1的高度位置，由此提高泵的流速；也可以为如下装置：其为与电脑连动的秤，在存储容器1中的低浓度蛋白质溶液的重量减少一定量的情况下提高泵的流速。

实施例

以下，依照实施例对本发明进一步详细地说明，但本发明并不限定于它们。

以下，表示腹水浓缩性能的试验的方法。将调整为3g/dL(比较例9为7g/dL)的总蛋白质浓度的牛血浆设为模拟腹水(原腹水)，准备3L。由于使用无细胞成分的牛血浆作为模拟腹水，故可将本模拟腹水视为通过了过滤器的腹水，因此可以断定在本试验中即使省略过滤器对结果也不会有影响，从而利用省略了过滤用过滤器3的方法进行实施。即，通过如图6所示的试验装置400，进行实施例/比较例的各浓缩用过滤器54的性能试验。试验装置400设为如下结构：在图1所示的装置100中，使第1流路31与第2流路32不经由过滤用过滤器3而直接连接于浓缩用过滤器54。存储容器1及回收容器2使用聚氯乙烯制的袋，各流路使用聚氯乙烯制的管，泵5使用滚子泵，且使用辊夹作为控制部15。

模拟腹水向浓缩用过滤器54的流入速度的控制通过调整泵5而进行。实施例1～12中，至处理了存储容器1中所存储的低浓度蛋白质溶液的至少1/4量为止的期间，将腹水流入速度控制为30～70mL/分钟，处理了前述处理量之后，调整腹水流入速度为70～120mL/分钟的流量，将模拟腹水向浓缩用过滤器54导入。具体而言，在图6所示的试验装置400中，至处理了作为3L的模拟腹水的1/4量的0.75L为止的期间，即约10～30分钟为以成为每分钟30-70mL/分钟的方式调整泵5，将模拟腹水向浓缩用过滤器54导入。通过重量法来测定存储容器1中所存储的液量，若液量变成2.25L以下，则以成为每分钟50-120mL/分钟的方式调整泵5。

关于浓缩目标，例如在模拟腹水蛋白质浓度为3g/dL的情况下，为了得到作为浓蛋白质溶液的15g/dL左右的蛋白质浓度，目标设为进行浓缩直至浓蛋白质溶液的蛋白质浓度成为被处理液的蛋白质浓度的5倍左右为止。为了将蛋白质浓度浓缩至5倍左右为止，以浓蛋白质溶液的液量变成被处理液的液量的五分之一以下的方式进行调节。具体而言，边通过辊夹15的流路35加压度而调整自浓缩用过滤器54的滤液排出口4c排出的废液的流量、与向设置于浓缩用过滤器54的上方的回收容器2的流入量，边进行模拟腹水的浓缩。在将3L的模拟腹水全部导入到浓缩用过滤器54的步骤中，停止滚子泵，利用重量法测定回收容器2中所回收的液量，若液量达到被处理液的五分之一以下，则在此时结束处理。另一方面，若液量未达到被处理液的五分之一以下，则重新组装回路、滚子泵，需要进行回收容器2内的回收液的追加浓缩。追加浓缩量为计算浓蛋白质溶液的液量达到被处理液的五分之一以下所需的剩余废液量，基于此而实施追加浓缩。各过滤器的评价以如下作为指标：是否需要追加浓缩，至目标的浓缩处理所消耗的时间(60分钟以内)、所回收的浓蛋白质溶液的蛋白质浓度(15.0g/dL以上)及所排出的滤液(废液)的蛋白质浓度(0.1g/dL以下)。

以下，对实施例1～12及比较例1～11更详细地进行说明。

[实施例1]

制作包含聚砜树脂(Solvay公司制、P-1700)18重量份、聚乙烯吡咯烷酮(以下也称为PVP)(NIPPON SHOKUBAI CO.,LTD.制、K-85N)5重量份、N,N-二甲基乙酰胺(以下也称为DMAC)77重量份的均匀的制膜原液。自双喷丝头将40重量％的N,N-二甲基乙酰胺水溶液与中空内液同时地挤出，通过用于隔绝外界而安装的罩中，并浸渍于设置于30cm下方的包含50℃水的凝固浴中，以50m/分钟的速度卷绕。利用20重量％的甘油水溶液对所得到的中空纤维膜进行处理，然后，在75℃下进行干燥。调整中空纤维膜束以使膜面积成为1.5m²，装填到筒状容器中，利用聚氨酯树脂对两端进行灌封加工而制作聚砜中空纤维膜过滤器。本过滤器的超滤性能为107mL/分钟/200mmHg。将本过滤器作为前述的浓缩用过滤器54，至处理了模拟腹水的1/4量为止的期间，以每分钟30mL、其后以每分钟70mL的流入速度施行腹水浓缩操作，结果可不必追加浓缩而达到5倍以上的浓缩倍率，浓缩时间为57分钟，滤液中的蛋白质浓度成为0.036g/dL。

[实施例2]

使膜面积成为1.1m²，除此以外，利用与实施例1同样的方法制作聚砜浓缩用过滤器。本过滤器的超滤性能为88mL/分钟/200mmHg。将本过滤器作为前述的浓缩用过滤器，至处理了模拟腹水的1/4量为止的期间，以每分钟30mL、其后以每分钟70mL的流入速度施行腹水浓缩操作，结果可不必追加浓缩而达到5倍以上的浓缩倍率，浓缩时间为57分钟，滤液中的蛋白浓度成为0.035g/dL。

[实施例3]

使膜面积成为2.1m²，除此以外，利用与实施例1同样的方法制作聚砜浓缩用过滤器。本过滤器的超滤性能为134mL/分钟/200mmHg。将本过滤器作为前述的浓缩用过滤器，至处理了模拟腹水的1/4量为止的期间，以每分钟30mL、其后以每分钟70mL的流入速度施行腹水浓缩操作，结果可不必追加浓缩而达到5倍以上的浓缩倍率，浓缩时间为57分钟，滤液中的蛋白浓度成为0.037g/dL。

[实施例4]

利用与实施例1同样的方法制作聚砜浓缩用过滤器。本过滤器的超滤性能为107mL/分钟/200mmHg。将本过滤器作为前述的浓缩用过滤器，至处理了模拟腹水的1/4量为止的期间，以每分钟50mL、、其后以每分钟100mL的流入速度施行腹水浓缩操作，结果可不必追加浓缩而达到5倍以上的浓缩倍率，浓缩时间为37.5分钟，滤液中的蛋白浓度成为0.061g/dL。

[实施例5]

利用与实施例2同样的方法制作聚砜浓缩用过滤器。本过滤器的超滤性能为88mL/分钟/200mmHg。将本过滤器作为前述的浓缩用过滤器，至处理了模拟腹水的1/4量为止的期间，以每分钟50mL、其后以每分钟100mL的流入速度施行腹水浓缩操作，结果可不必追加浓缩而达到5倍以上的浓缩倍率，浓缩时间为37.5分钟，滤液中的蛋白浓度成为0.060g/dL。

[实施例6]

利用与实施例3同样的方法制作聚砜浓缩用过滤器。本过滤器的超滤性能为134mL/分钟/200mmHg。将本过滤器作为前述的浓缩用过滤器，至处理了模拟腹水的1/4量为止的期间，以每分钟50mL、其后以每分钟100mL的流入速度施行腹水浓缩操作，结果可不必追加浓缩而达到5倍以上的浓缩倍率，浓缩时间为37.5分钟，滤液中的蛋白浓度成为0.065g/dL。

[实施例7]

利用与实施例1同样的方法制作聚砜浓缩用过滤器。本过滤器的超滤性能为107mL/分钟/200mmHg。将本过滤器作为前述的浓缩用过滤器，至处理了模拟腹水的1/4量为止的期间，以每分钟70mL、其后以每分钟120mL的流入速度施行腹水浓缩操作，结果可不必追加浓缩而达到5倍以上的浓缩倍率，浓缩时间为29.5分钟，滤液中的蛋白浓度成为0.085g/dL。

[实施例8]

利用与实施例2同样的方法制作聚砜浓缩用过滤器。本过滤器的超滤性能为88mL/分钟/200mmHg。将本过滤器作为前述的浓缩用过滤器，至处理了模拟腹水的1/4量为止的期间，以每分钟70mL、其后以每分钟120mL的流入速度施行腹水浓缩操作，结果可不必追加浓缩而达到5倍以上的浓缩倍率，浓缩时间为29.5分钟，滤液中的蛋白浓度成为0.082g/dL。

[实施例9]

利用与实施例3同样的方法制作聚砜浓缩用过滤器。本过滤器的超滤性能为134mL/分钟/200mmHg。将本过滤器作为前述的浓缩用过滤器，至处理了模拟腹水的1/4量为止的期间，以每分钟70mL、其后以每分钟120mL的流入速度施行腹水浓缩操作，结果可不必追加浓缩而达到5倍以上的浓缩倍率，浓缩时间为29.5分钟，滤液中的蛋白浓度成为0.088g/dL。

[实施例10]

利用与实施例1同样的方法制作聚砜浓缩用过滤器。本过滤器的超滤性能为150mL/分钟/200mmHg。将本过滤器作为前述的浓缩用过滤器，至处理了模拟腹水的1/4量为止的期间，以每分钟70mL、其后以每分钟120mL的流入速度施行腹水浓缩操作，结果可不必追加浓缩而达到5倍以上的浓缩倍率，浓缩时间为29.5分钟，滤液中的蛋白浓度成为0.083g/dL。

[实施例11]

利用与实施例1同样的方法制作聚砜浓缩用过滤器。本过滤器的超滤性能为85mL/分钟/200mmHg。将本过滤器作为前述的浓缩用过滤器，至处理了模拟腹水的1/4量为止的期间，以每分钟50mL、其后以每分钟100mL的流入速度施行腹水浓缩操作，结果可不必追加浓缩而达到5倍以上的浓缩倍率，浓缩时间为37.5分钟，滤液中的蛋白浓度成为0.065g/dL。

[实施例12]

利用与实施例1同样的方法制作聚砜浓缩用过滤器。本过滤器的超滤性能为110mL/分钟/200mmHg。将本过滤器作为前述的浓缩用过滤器，至处理了模拟腹水的1/4量为止的期间，以每分钟70mL、其后以每分钟120mL的流入速度施行腹水浓缩操作，结果可不必追加浓缩而达到5倍以上的浓缩倍率，浓缩时间为29.5分钟，滤液中的蛋白浓度成为0.083g/dL。

[比较例1]

利用与实施例1同样的方法制作浓缩用过滤器。将本过滤器作为前述的浓缩用过滤器，始终以恒定的流入速度(每分钟100mL)施行腹水浓缩操作，结果可不必追加浓缩而达到5倍以上的浓缩倍率，浓缩时间为30分钟，但滤液中的蛋白浓度为0.207g/dL。

[比较例2]

利用与实施例1同样的方法制作浓缩用过滤器。将本过滤器作为前述的浓缩用过滤器，始终以恒定的流入速度(每分钟200mL)施行腹水浓缩操作，结果可不必追加浓缩而达到5倍以上的浓缩倍率，浓缩时间为15分钟，但滤液中的蛋白浓度为0.498g/dL。

[比较例3]

利用与实施例1同样的方法制作浓缩用过滤器。将本过滤器作为前述的浓缩用过滤器，至处理了模拟腹水的1/4量为止的期间，以每分钟30mL、其后以每分钟50mL的流入速度施行腹水浓缩操作，结果可不必追加浓缩而达到5倍以上的浓缩倍率，但浓缩时间为超过限制时间60分钟的70分钟，滤液中的蛋白浓度为0.030g/dL。

[比较例4]

使用超滤性能为77mL/分钟/200mmHg的旭化成可乐丽医疗公司制的腹水浓缩器、AHF-UNH(聚丙烯腈中空纤维、1.1m²)。将该腹水浓缩器转用为前述的浓缩用过滤器而实施腹水浓缩性能试验。至处理了模拟腹水的1/4量为止的期间，以每分钟50mL、其后以每分钟100mL的流入速度施行腹水浓缩操作。对全部的模拟腹水进行处理，测定回收液量，结果未达到目标倍率，而必须重新组装回路、滚子泵，需要进行回收容器内的回收液的追加浓缩。

[比较例5]

制作包含PSf(Solvay公司制、P-1700)18重量份、PVP(NIPPONSHOKUBAI CO.,LTD.制、K-85N)4.5重量份、二甲基乙酰胺77.5重量份的均匀的纺丝原液。自双喷丝头将DMAC57％水溶液与中空内液同时地挤出，在为了隔绝外界而安装的罩中通过，并浸渍于设置于90cm下方的包含水的75℃的凝固浴中，以40m/分钟的速度卷绕。利用40重量％的甘油水溶液对所得到的中空纤维膜进行处理，然后，在80℃下进行干燥。

调整中空纤维膜束以使膜面积成为2.0m²，装填到筒状容器中，利用聚氨酯树脂对两端进行灌封加工而制作聚砜中空纤维膜过滤器。本过滤器的超滤性能为170mL/分钟/200mmHg。

将本过滤器作为前述的浓缩用过滤器，至处理了模拟腹水的1/4量为止的期间，以每分钟50mL、其后以每分钟100mL的流入速度施行腹水浓缩操作。对全部的模拟腹水进行处理，测定回收液量，结果浓缩时间为37.5分钟，但回收液的蛋白质浓度为3.0g/dL，未达到目标倍率的蛋白质浓度15.0g/dL。另外，滤液的蛋白质浓度也为2.951g/dL。

[比较例6]

利用与实施例1同样的方法制作浓缩用过滤器。本过滤器的超滤性能为107mL/分钟/200mmHg。将本过滤器作为前述的浓缩用过滤器，在至模拟腹水的筛系数达到0.07为止的期间，以每分钟30mL、其后以每分钟70mL的流入速度施行腹水浓缩操作，结果可不必追加浓缩而达到5倍以上的浓缩倍率，浓缩时间为54分钟，但滤液蛋白浓度为0.210g/dL。

[比较例7]

利用与实施例1同样的方法制作聚砜浓缩用过滤器。本过滤器的超滤性能为160mL/分钟/200mmHg。将本过滤器作为前述的浓缩用过滤器，至处理了模拟腹水的1/4量为止的期间，以每分钟70mL、其后以每分钟120mL的流入速度施行腹水浓缩操作，结果可不必追加浓缩而达到5倍以上的浓缩倍率，浓缩时间为29.5分钟，但滤液中的蛋白浓度为1.753g/dL。

[比较例8]

利用与实施例1同样的方法制作聚砜浓缩用过滤器。本过滤器的超滤性能为80mL/分钟/200mmHg。将本过滤器作为前述的浓缩用过滤器，至处理了模拟腹水的1/4量为止的期间，以每分钟70mL、其后以每分钟120mL的流入速度施行腹水浓缩操作，然后对全部的模拟腹水进行处理，测定回收液量，结果未达到目标倍率，而必须重新组装回路、滚子泵，需要进行回收容器内的回收液的追加浓缩。

[比较例9]

利用与实施例2同样的方法制作聚砜浓缩用过滤器。本过滤器的超滤性能为110mL/分钟/200mmHg。将本过滤器作为前述的浓缩用过滤器，将调整为7g/dL的总蛋白质浓度的牛血浆设为模拟腹水，准备3L。在处理了模拟腹水1/10量的时间点，筛系数达到0.03，因此在此之前以每分钟70mL、其后以每分钟120mL的流入速度施行腹水浓缩操作，然后对全部的模拟腹水进行处理，测定回收液量，结果未达到目标倍率而必须重新组装回路、滚子泵，需要进行回收容器内的回收液的追加浓缩。

[比较例10]

利用与实施例2同样的方法制作聚砜浓缩用过滤器。本过滤器的超滤性能为110mL/分钟/200mmHg。将本过滤器作为前述的浓缩用过滤器，至处理了模拟腹水的1/4量为止的期间，以每分钟90mL、其后以每分钟120mL的流入速度施行腹水浓缩操作，结果可不必追加浓缩而达到5倍以上的浓缩倍率，浓缩时间为27.1分钟，但滤液中的蛋白浓度为0.108g/dL。

[比较例11]

利用与实施例2同样的方法制作浓缩用过滤器。本过滤器的超滤性能为110mL/分钟/200mmHg。将本过滤器作为前述的浓缩用过滤器，在至模拟腹水的筛系数达到0.04为止的期间，以每分钟70mL、其后以每分钟120mL的流入速度施行腹水浓缩操作，结果可不必追加浓缩而达到5倍以上的浓缩倍率，浓缩时间为30.4分钟，但滤液蛋白浓度为0.113g/dL。

将实施例1～12及比较例1～11的测定条件及测定结果表示在表1及表2中。

[表1]

[表2]

实施例1～12中，不但可以将自腹水浓缩过滤器的过滤侧出口送出的蛋白质浓度控制在100mg/dL以下，并且可以将处理时间抑制在57分钟以内。另一方面，在腹水流入速度为100mL/分钟、200mL/分钟且全部处理时间控制在恒定值的比较例1及2、以及较快设定第1步骤的流入速度的比较例10中，浓缩用过滤器的滤液侧的浓度为100mg/dL以上。

在将第1步骤的流量控制在每分钟30mL、将第2步骤的流量控制在每分钟50mL的比较例3中，虽然滤液蛋白质浓度与实施例1～3同等程度，但是处理时间成为70分钟，超过限制时间的60分钟。另外，在使用了超滤性能低的过滤器的比较例4、8中，1次的浓缩无法达成5倍以上的浓缩，必须追加浓缩。再者，在使用了超滤性能非常高的过滤器的比较例5、7中，蛋白质未被充分地浓缩，仅仅得到低的蛋白质浓度的蛋白质溶液。

另外，将切换到第2步骤的时刻设定成筛系数为0.07的时间点的比较例6、设定成筛系数为0.04的时间点的比较例11中，滤液侧的蛋白浓度成为100mg/dL以上。在将腹水的蛋白浓度设得较高的比较例9中，1次的浓缩无法达成5倍以上的浓缩，必须追加浓缩。

产业上的可利用性

根据本发明，可提供一种高浓度蛋白质溶液的制造方法及制造装置，在将腹水等稀的蛋白质溶液浓缩而得到浓的蛋白质溶液的方法中，不会引起因堵塞导致的处理速度下降，无追加浓缩工序等对实施者的负担，从而可获得高的蛋白质浓度的浓蛋白质溶液。

附图标记说明

1：存储容器、

1b：出口(存储容器与第1流路的连接部)、

2：回收容器、

2a：入口(回收容器与第4流路的连接部)、

3：过滤用过滤器、

3a：过滤用过滤器的入口、

3b：过滤用过滤器的出口、

3c：滤液出口(腹水过滤用过滤器的过滤侧出口)、

4、54：浓缩用过滤器、

4a：腹水流入口(腹水浓缩用过滤器的入口)、

4b：浓缩液出口(腹水浓缩用过滤器的出口)、

4c：滤液排出口(腹水浓缩用过滤器的过滤侧出口)、

5：泵(控制机构)、

14、15：控制部(控制机构)、

31：第1流路、

32：第2流路、

33：第3流路、

34：第4流路、

35：第5流路、

41：控制装置(控制机构)、

50a、50b：折光计、

60：控制装置(重量监测用)、

100、200、300：腹水过滤浓缩装置、

400：腹水浓缩性能试验装置。

Claims

1.一种高浓度蛋白质溶液的制造方法，其包括：

第1工序：通过回路使低浓度蛋白质溶液自存储有所述低浓度蛋白质溶液的存储容器通入超滤性能为85mL～150mL/分钟/200mmHg且被赋予了亲水性高分子的聚砜系中空纤维膜型的腹水浓缩用过滤器，自所述过滤器的过滤侧出口送出滤液，并且自所述过滤器的出口送出高浓度蛋白质溶液，和

第2工序：将自所述过滤器的出口送出的所述高浓度蛋白质溶液回收到回收容器中；

所述第1工序包括：

第1步骤，其使所述低浓度蛋白质溶液以第1流速通入所述腹水浓缩用过滤器，和

第2步骤，其在自所述低浓度蛋白质溶液的总量输送了规定量以上液体的时间点，使所述低浓度蛋白质溶液以比第1流速快的第2流速通入所述腹水浓缩用过滤器。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，在将所述过滤器的膜面积设为A、所述第1步骤中处理的所述低浓度蛋白质溶液的重量设为V1、所述低浓度蛋白质溶液的蛋白质浓度设为C、所述第1步骤的流速设为Qb1、所述第1步骤的过滤流速设为Qf1、所述过滤器的超滤性能设为F的情况下，在满足下述(1)的时刻切换成所述第2步骤；

103.7≤-37log(A/V1)+log(Qb1/V1)+57log(F)-log(1/C)-log(Qb1/Qf1)≤112.6 (1)。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，自所述第1流速向第2流速的切换是在输送了所述低浓度蛋白质溶液的总量的至少1/4以上的时间点进行。

4.根据权利要求1～3中的任一项所述的方法，其中，所述第1流速为70mL/分钟以下，并且第2流速为120mL/分钟以下。

5.根据权利要求1～4中的任一项所述的方法，其中，所述第1流速为50mL/分钟以下，并且第2流速为70mL/分钟以下。

6.根据权利要求1～5中的任一项所述的方法，其中，所述第1流速和第2流速的总计值为100mL/分钟以上，并且所述第1流速和第2流速的流速差至少为20mL/分钟以上。

7.根据权利要求1～6中的任一项所述的方法，其中，所述第1工序中，所述低浓度蛋白质溶液的蛋白质浓度为5g/dL以下。

8.根据权利要求1～6中的任一项所述的方法，其中，所述第1工序中，所述低浓度蛋白质溶液的蛋白质浓度为3g/dL以下。

9.根据权利要求1～8中的任一项所述的方法，其中，所述第1工序中，在自所述腹水浓缩用过滤器的过滤侧出口送出的高浓度蛋白质溶液中的蛋白质的筛系数为规定值以下时，开始所述第2步骤。

10.根据权利要求1～9中的任一项所述的方法，其中，所述第1工序中，在自所述腹水浓缩用过滤器的过滤侧出口送出的高浓度蛋白质溶液中的蛋白质的筛系数至少为0.03以下时，开始所述第2步骤。

11.根据权利要求1～10中的任一项所述的方法，其中，所述第1工序中，自所述腹水浓缩用过滤器的过滤侧出口送出的滤液中的蛋白质浓度为100mg/dL以下。

12.根据权利要求1～11中的任一项所述的方法，其中，所述第1工序中，自所述腹水浓缩用过滤器的出口送出的高浓度蛋白质溶液的蛋白质浓度为7g/dL以上。

13.根据权利要求1～12中的任一项所述的方法，其中，所述回路包含腹水过滤用过滤器。

14.根据权利要求1～13中的任一项所述的方法，其中，所述第1工序中，以如下方式来控制：进行以第1流速向所述腹水浓缩用过滤器输送的第1步骤；以及，监测所述腹水浓缩用过滤器的入口和出口的溶液中的蛋白质浓度，在所述蛋白质的筛系数下降到至少为0.03以下的时间点进行第2步骤。

15.根据权利要求1～13中的任一项所述的方法，其中，所述第1工序中，以如下方式来控制：进行以第1流速向所述腹水浓缩用过滤器输送的第1步骤；以及，监测所述低浓度蛋白质溶液的重量，在自所述低浓度蛋白质溶液的总量输送了规定量以上液体的时间点进行第2步骤。

16.一种高浓度蛋白质溶液的制造装置，其包括：

具有第1工序的单元，该第1工序通过回路使低浓度蛋白质溶液自存储有所述低浓度蛋白质溶液的存储容器通入超滤性能为85mL～150mL/分钟/200mmHg且被赋予亲水性高分子的聚砜系中空纤维膜型的腹水浓缩用过滤器，自所述过滤器的过滤侧出口送出滤液，并且自所述过滤器的出口送出高浓度蛋白质溶液，和

具有第2工序的单元，该第2工序将自所述过滤器的出口送出的所述高浓度蛋白质溶液回收到回收容器中；

所述具有第1工序的单元包括：

具有第1步骤的单元，该第1步骤使所述低浓度蛋白质溶液以第1流速通入所述腹水浓缩用过滤器，和

具有第2步骤的单元，该第2步骤在自所述低浓度蛋白质溶液的总量输送了规定量以上液体的时间点，使所述低浓度蛋白质溶液以比第1流速快的第2流速通入所述腹水浓缩用过滤器；

在将所述过滤器的膜面积设为A、所述第1步骤中处理的所述低浓度蛋白质溶液的重量设为V1、所述低浓度蛋白质溶液的蛋白质浓度设为C、所述第1步骤的流速设为Qb1、所述第1步骤的过滤流速设为Qf1、所述过滤器的超滤性能设为F的情况下，在满足下述(1)的时刻切换成所述第2步骤；

103.7≤-37log(A/V1)+log(Qb1/V1)+57log(F)-log(1/C)-log(Qb1/Qf1)≤112.6(1)。