CN104327172A - 一种Erk信号通路抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种Erk信号通路抑制剂，属于细胞生物学领域。本发明首次确定了可以抑制Erk1/2信号通路的结核分枝杆菌分泌蛋白Mce3E，并且发现Mce3E是通过空间调控Erk1/2蛋白而实现对Erk1/2信号通路的抑制。本发明成果可为临床多种疾病的治疗提供新的工具和思路，尤其在抗肿瘤等多种药物的开发和临床应用等方面将有着广阔的前景，也可以直接应用于科研领域或指导开发Erk1/2的抑制剂。此外，该成果还对寻找新的药物靶点和筛选新药具有重要的理论意义。

Description

一种Erk信号通路抑制剂
技术领域
本发明涉及一种Erk信号通路抑制剂，是一种能抑制Erk信号通路的结核分枝杆菌分泌蛋白，属于细胞生物学领域。 
背景技术
结核病(Tuberculosis,TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)引起的一种古老疾病，它致今仍是严重威胁全球人类健康的传染病之一。 
通过比较基因组学的研究，研究人员发现用于预防结核病的疫苗卡介苗(Bacilli Calmette Guerin,简称BCG)的基因组相比人结核分枝杆菌Mtb有16段缺失，这些相应的区域在Mtb基因组中被命名为RD1-RD16，并且研究表明这些RD区所编码的蛋白对于Mtb的致病性有至关重要的作用。在这些RD区中，RD15包含Mce3A-F六个基因。Mtb基因组中共有四个mce操纵子(mce1-4)，每个操纵子编码Mce A-F六个蛋白。之前有研究发现在大肠杆菌中过表达Mce1A蛋白使得该非致病性细菌能够入侵巨噬细胞，并且能够在巨噬细胞中存活。进一步实验发现包被有Mce1A蛋白的珠子能够进入非吞噬性的HeLa细胞。此外还有研究表明Mce1操纵子能够调控小鼠巨噬细胞炎症因子的表达，mce3操纵子缺失的Mtb感染的小鼠有更长的存活期，其肺组织研磨后涂板有更少的菌落数，肺组织切片显示肺组织病变不明显。以上这些研究结果提示：mce3操纵子对Mtb的存活、毒力以及致病性起重要作用。但到目前为止，有关Mce3E蛋白对炎症和免疫相关信号通路的研究还是一个空白。而研究Mce3E蛋白是否调控Erk1/2信号通路以及Mtb的胞内存活并从分子水平上阐明其起作用的具体分子机制，将促进人们对Mtb致病性的理解，为诊断以及治疗结核病提供新的线索和分子靶标。 
Erk1/2是由Boulton等在20世纪90年代初期先后分离鉴定出的一种蛋白激酶，分子质量分别为44kD和42kD，它们有90％的同源性。目前对Erk1/2信号通路的激活过程及生物学意义已有了较深入的认识，Erk1/2信号通路的活化是将信号从细胞膜表面受体转导至核内的关键，参与这一转导过程的有GTPase、Ras、Raf-1、丝/苏氨酸激酶和MEK1/2双特异性激酶等；Erk1/2信号通路是由一个小GTP蛋白连接活化的受体酪氨酸激酶和胞浆蛋白组成的级联反应，其活化的中心是使Ras进行鸟苷酸交换变成其活化形式Ras-GTP，并需要Ras、Raf-1蛋白参与。PD98059和U0126是Erk1/2信号通路的特异性抑制剂，它们可以通过抑制MEK1/2的活性阻止Erk1/2的磷酸化，从而起到阻断Erk1/2信号通路的作用。平时Erk1/2位于胞浆内，一旦被激活，Erk1/2迅速穿过核膜并通过磷酸化反应调节某些转录因子的活性如NF-AT、 AP-1、NF-κB等，这些转录因子进一步调节它们各自靶基因的转录，引起特定蛋白的表达或活性改变，最终调节细胞代谢和功能并影响细胞产生特定的生物学效应。研究还表明，Erk1/2信号通路的激活能促进T淋巴细胞的活化、增殖并抑制其凋亡，转录因子NF-AT、AP-1和NF-κB可能是Erk1/2信号通路影响T淋巴细胞生物学行为的关键环节。已有大量实验证实Erk1/2信号通路的活性与多种病理过程及重要疾病密切相关，包括：炎症反应、肝脏疾病、肥胖症和糖尿病等代谢性疾病以及肿瘤等。因此，Erk1/2可作为潜在的分子治疗靶点，应用Erk1/2抑制剂进行多种疾病的治疗将可能取得很好的临床效果。 
本发明提供了一种能抑制Erk信号通路的结核分枝杆菌分泌蛋白Mce3E。我们还发现Mce3E蛋白是通过与Erk1/2信号通路中的Erk1/2蛋白直接互作而实现对该通路的抑制。进一步的研究结果还表明Mce3E定位在内质网，通过空间调控实现对Erk1/2信号通路的抑制。 
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种Erk1/2信号通路抑制剂，尤其是一种Erk1/2蛋白磷酸化和/或p-Erk1/2蛋白进入细胞核的抑制剂。所述抑制剂定位在内质网，通过空间调控抑制Erk1/2信号通路；所述抑制剂与Erk1/2蛋白直接互作，使Erk1/2蛋白与抑制剂共定位于内质网中而无法被磷酸化；所述抑制剂与p-Erk1/2蛋白直接互作，使p-Erk1/2蛋白与抑制剂共定位于内质网中而无法进入细胞核。 
所述抑制剂是结核分枝杆菌分泌蛋白Mce3E，其氨基酸序列如(a)或(b)或(c)： 
(a)SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列； 
(b)在(a)中的氨基酸序列经过取代、缺失或添加一个氨基酸或几个氨基酸且具有结合Erk1/2活性的由(a)衍生的多肽或其类似物； 
(c)与(a)、(b)中氨基酸序列整体相似度在85％以上的由(a)衍生的多肽或其类似物。 
本发明要解决的另一个技术问题是提供所述抑制剂的制备方法，包括以下步骤： 
(1)构建含有编码Mce3E蛋白的基因的重组质粒pGEX-6P-1-Mce3E，并将质粒转化到大肠杆菌BL21中，以IPTG诱导蛋白表达； 
(2)超声破菌，高速离心后收取上清液，将上清液流过填充好的Glutathione-Sepharose beads中，然后加入柱洗涤缓冲液充分洗涤柱子，最后加入含有谷胱甘肽的洗脱液洗脱蛋白，将收集的洗脱液加入到10kD的蛋白浓缩管中，离心浓缩； 
(3)在蛋白浓缩管中加入PBS混匀后离心、分装蛋白，-80℃保存待用。 
本发明发现结核分枝杆菌分泌性效应蛋白Mce3E可以抑制Erk1/2信号通路并抑制Erk1/2 的磷酸化。进一步研究发现Mce3E定位在内质网，并通过与Erk1/2和p-Erk1/2直接互作将其隔离到内质网，从而一方面阻止Erk1/2的磷酸化，一方面阻止已活化的p-Erk1/2入核。本发明不但找到了可以抑制Erk1/2信号通路的结核分枝杆菌分泌蛋白Mce3E，更重要的是我们发现其活性调控机制。由于临床上多种疾病的发生都与高水平的p-Erk1/2相关，因此抑制这种蛋白的磷酸化水平对于很多疾病都有控制作用。本发明成果将来可为临床多种疾病的治疗提供新的工具和思路，尤其在抗肿瘤等多种药物的开发和临床应用等方面将有着广阔的前景，也可以直接应用于科研领域或指导开发Erk1/2通路的抑制剂。此外，该成果还对寻找新的药物靶点和筛选新药具有重要的理论意义。 
附图说明
图1：(A)Mce3E能抑制Erk1/2信号通路；(B)Mce3E抑制Erk1/2磷酸化。 
图2：Mce3E与Erk1/2相互作用。 
图3：Mce3E定位在内质网。 
图4：(A)Mce3E将Erk1/2隔离到内质网，阻止MEK1激活Erk1/2；(B)同时将p-Erk1/2隔离到内质网，从而阻止p-Erk1/2入核；(C)Mce3E蛋白在体外不能阻止Erk2蛋白的磷酸化。 
具体实施方式
以下实施例用作对本发明的进一步解释，不作为限制。如无特殊说明，采用的出发质粒、细胞、抗体、探针等为商业化产品。 
实施例1结核分枝杆菌分泌蛋白Mce3E 
可以阻止宿主Erk1/2蛋白磷酸化的结核分枝杆菌分泌蛋白Mce3E，其氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。Mce3E及其结构类似物可用于Erk1/2活性抑制剂的开发。Erk2基因序列如GeneID:5594所示，MEK1基因的序列如GeneID:5604所示。 
实施例2Mce3E能够抑制Erk1/2通路的活化，并且可以阻止Erk1/2蛋白的磷酸化 
(A)采用双荧光报告基因技术检测Mce3E对Erk1/2通路活化的影响 
1)构建含有编码Mce3E基因的重组质粒p3XFlag-CMV14-Mce3E； 
2)构建含有编码MEK1-ED基因(SEQ ID NO.2)的重组质粒pCS2HA-MEK1-ED，采用重叠延伸PCR法将MEK1蛋白中的218位丝氨酸以及222位丝氨酸分别突变为谷氨酸和天冬氨酸后获得MEK1-ED基因片段； 
3)采用磷酸钙转染法将重组质粒p3XFlag-CMV14-Mce3E和检测Erk1/2通路活化情况的质粒pGal4-Elk、pGal4-luc、pRL-TK(购买自Promega公司)以及表达Erk1/2通路组成型激活剂HA-MEK1-ED的质粒pCS2HA-MEK1-ED转染进293T细胞； 
4)转染6h后换新鲜培养基，24h后用promega公司的试剂盒以及荧光测量仪检测Mce3E对Erk1/2通路活化的影响。 
(B)检测Mce3E对Erk1/2蛋白磷酸化的影响 
将上述检测荧光后的细胞裂解液用BCA法定量后用于Western Blot实验，用p-Erk1/2抗体和Erk1/2抗体分别检测Erk1/2的磷酸化水平和总Erk1/2蛋白量。 
(C)实验结果分析 
双荧光报告基因实验结果表明Mce3E可以显著抑制由MEK1-ED激活的Erk1/2通路(见图1中A)；而对应的western实验证明Mce3E可以下调p-Erk1/2水平(见图1中B)；因此Mce3E是通过抑制Erk1/2的磷酸化而阻碍Erk1/2通路的活化。 
实施例3Mce3E蛋白能够与Erk蛋白直接互作 
(A)Mce3E蛋白的制备 
1)构建含有编码Mce3E基因的重组质粒pGEX-6P-1-Mce3E，并将质粒转化到大肠杆菌BL21中； 
2)将携带质粒的大肠杆菌BL21在30℃条件下加入IPTG诱导蛋白表达，诱导时间为4h； 
3)超声破菌，高速离心后收取上清液； 
4)将上清液缓缓流过填充好Glutathione-Sepharose beads(GE公司，GST柱材料)中，然后加入柱洗涤缓冲液充分洗涤柱子，最后加入2-3ml洗脱液洗脱蛋白； 
5)将收集的洗脱液加入到10kD的蛋白浓缩管(millipore)中，3500rpm离心浓缩20min； 
6)在蛋白浓缩管中加入2ml磷酸盐缓冲液(PBS)混匀后同步骤5)重复离心； 
7)分装蛋白，-80℃保存待用。 
(B)Erk蛋白的制备 
1)构建含有编码Erk2基因(GeneID:5594)的重组质粒pMAL-c2x-Erk2，并将该质粒转化到大肠杆菌BL21中； 
2)将携带质粒的大肠杆菌BL21在16℃条件下加入IPTG诱导蛋白表达，诱导时间为12h； 
3)超声破菌，高速离心后收取上清液； 
4)将上清液缓缓流过填充好Amylose resin(New England BioLabs公司)中，然后加入柱洗涤缓冲液充分洗涤柱子，最后加入2-3ml洗脱液洗脱蛋白； 
5)将收集的洗脱液加入到10kD的蛋白浓缩管(millipore)中，3500rpm离心浓缩20min； 
6)在蛋白浓缩管中加入2ml磷酸盐缓冲液(PBS)混匀后同步骤5)重复离心； 
7)分装蛋白，-80℃保存待用。 
(C)体外pull-down实验 
1)将携带MBP-Erk2蛋白的Amylose resin(New England BioLabs公司)与GST-Mce3E于4摄氏度共同孵育2h。 
2)Western Blot检测GST-Mce3E与MBP-Erk2的结合情况。 
(D)实验结果分析 
从图2中可以看出，MBP标签蛋白本身不能结合GST-Mce3E，而MBP-Erk2融合蛋白可以有效地结合GST-Mce3E，这就说明Mce3E能够与Erk直接互作。 
实施例4Mce3E蛋白定位在内质网，并且通过空间调控Erk1/2蛋白实现对Erk1/2信号通路的抑制 
(A)Mce3E蛋白定位 
1)构建含有Mce3E基因的重组质粒pEGFP-C1-Mce3E； 
2)通过Lipofectamine2000(Invitrogen,Carlsbad,CA)转染法将重组质粒转染到铺在盖玻片上的HeLa细胞中； 
3)转染6h后，更换新鲜含有10％FBS的DMEM培养基继续培养； 
4)24h后弃掉培养基，PBS洗涤细胞两遍，然后依次用4％多聚甲醛固定细胞10min、PBS洗涤细胞三遍、0.5％TritonX-100穿透细胞10min、PBS洗涤细胞三遍、1％BSA封闭细胞30min； 
5)封闭完以后的细胞用Calnexin(内质网探针)或Golgi-58K(高尔基探针)室温孵育1h； 
6)PBS洗涤细胞三遍后用Alexa594红色荧光二抗室温孵育1h，之后PBS洗涤细胞三遍并用含有DAPI(即4',6-二脒基-2-苯基吲哚)的封片剂封片并用于激光共聚焦显微镜镜检； 
7)实验结果分析：如图3所示，在HeLa细胞中Mce3E能够很好的与内质网探针Calnexin共定位，而不与高尔基体探针Golgi-58K共定位，这表明Mce3E定位在内质网。 
(B)Mce3E蛋白与Erk1/2、p-Erk1/2蛋白共定位 
1)构建含有Erk2基因的重组质粒p3XFlag-CMV14-Erk2和含有MEK1(GeneID:5604)基因的重组质粒pcDNA3-MEK1； 
2)通过Lipofectamine2000(Invitrogen,Carlsbad,CA)转染法将重组质粒p3XFlag-CMV14-Erk2和pEGFP-C1-Mce3E或pcDNA3-MEK1共转染到铺在盖玻片的HeLa细胞中； 
3)转染6h后，更换新鲜去血清的DMEM培养基继续培养； 
4)24h后用于Erk1/2染色的细胞不用EGF(上皮生长因子)刺激，直接固定、透化和封闭(如A中所述)；用于p-Erk1/2染色的细胞用EGF刺激15min后再固定、透化和封闭； 
5)封闭完以后的细胞用Erk1/2抗体(Cell Signaling Technology)或p-Erk1/2(Cell Signaling Technology)抗体室温孵育1h； 
6)PBS洗涤细胞三遍后用Alexa594红色荧光二抗室温孵育1h，之后PBS洗涤细胞三遍并用含有DAPI的封片剂封片并用于激光共聚焦显微镜镜检； 
7)对于MEK1的染色分别用小鼠抗Myc一抗(Santa Cruz Biotecnology)和FITC绿色荧光二抗； 
8)实验结果分析：如图4，在非活化的HeLa细胞中，Erk蛋白与MEK1蛋白均匀地共定位在细胞质中，而共转染pEGFP-C1-Mce3E质粒后，Erk蛋白由细胞质定位改为同GFP-Mce3E蛋白共定位在内质网(图4中A)，从而阻止了Erk蛋白与MEK1蛋白的结合；同时EGF刺激后p-Erk1/2主要定位在细胞核中，而GFP-Mce3E可以与p-Erk1/2共定位在内质网从而阻止p-Erk1/2的入核(图4中B)。 
(C)体外去磷酸化实验 
1)His-MEK1-ED蛋白纯化 
①构建含有MEK1-ED基因(SEQ ID NO.2)的重组质粒pET28a-MEK1-ED，并将该质粒转化到大肠杆菌BL21中； 
②将携带质粒的大肠杆菌BL21在30℃条件下加入IPTG诱导蛋白表达，诱导时间为6h； 
③超声破菌，高速离心后收取上清液； 
④将上清液缓缓流过填充好Ni2+-NTA柱子中，然后加入柱洗涤缓冲液充分洗涤柱子，最后加入2-3ml洗脱液洗脱蛋白； 
⑤将收集的洗脱液加入到10kD的蛋白浓缩管(millipore)中，3500rpm离心浓缩20 min； 
⑥在蛋白浓缩管中加入2ml磷酸盐缓冲液(PBS)混匀后同步骤⑤重复离心； 
⑦分装蛋白，-80℃保存待用。 
2)GST-Erk2蛋白纯化：构建含有Erk2基因(GeneID:5594)的重组质粒pGEX-6P-1-Erk2，蛋白纯化方法同GST-Mce3E蛋白的纯化。 
3)将50ng His-MEK1-ED、200ng GST-Erk2以及1μg GST-Mce3E加入30μl反应缓冲液中，在30℃孵育30min，孵育缓冲液含10mM HEPES,10mM MgCl2,1mM MnCl2,pH7.4；之后用Western Blot检测p-Erk。 
4)实验结果分析：尽管Mce3E蛋白在体外能够结合Erk2蛋白(见图2)，但纯化的Mce3E蛋白本身在体外不能阻止Erk2蛋白的磷酸化(如图4中C)，这就说明Mce3E蛋白阻止Erk蛋白磷酸化依赖于其定位在内质网上，进而通过空间调控阻止Erk蛋白与其上游激酶MEK1蛋白的互作，最终阻止Erk蛋白的磷酸化。 
Mce3E抑制Erk的磷酸化依赖于Mce3E与Erk的互作，而它们之间的互作是通过Mce3E蛋白中的一个Motif实现的，而这个Motif既可以用来结合Erk2，也可以用来结合Erk1，因此本结论也适用于Erk1。 
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。 

Claims (10)

1.一种Erk1/2蛋白磷酸化抑制剂，其特征在于，与Erk1/2蛋白直接互作，使Erk1/2蛋白与抑制剂共定位于内质网中无法被磷酸化。
2.一种p-Erk1/2蛋白进入细胞核的抑制剂，其特征在于，与p-Erk1/2蛋白直接互作，使p-Erk1/2蛋白与抑制剂共定位于内质网中无法进入细胞核。
3.一种Erk1/2信号通路抑制剂，其特征在于，通过与Erk1/2蛋白直接互作，使Erk1/2蛋白与抑制剂共定位于内质网中无法被磷酸化；和/或与p-Erk1/2蛋白直接互作，使p-Erk1/2蛋白与抑制剂共定位于内质网中无法进入细胞核，从而抑制Erk1/2信号通路。
4.根据权利要求1-3任一所述的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂是结核分枝杆菌分泌蛋白Mce3E，其氨基酸序列如SEQ ID NO：1所示。
5.权利要求1-3任一所述的抑制剂在抑制Erk1/2信号转导通路中的应用。
6.权利要求1-3任一所述的抑制剂在制备治疗与Erk1/2信号通路相关的疾病的药物中的应用。
7.一种制备要求4所述的抑制剂的方法，其特征在于，
(1)构建含有编码Mce3E蛋白的基因的重组质粒pGEX-6P-1-Mce3E，并将质粒转化到大肠杆菌BL21中，以IPTG诱导蛋白表达；
(2)超声破菌，高速离心后收取上清液，将上清液流过填充好的Glutathione-Sepharose beads中，然后加入柱洗涤缓冲液充分洗涤柱子，最后加入含有谷胱甘肽的洗脱液洗脱蛋白，将收集的洗脱液加入到10kD的蛋白浓缩管中，离心浓缩；
(3)在蛋白浓缩管中加入PBS混匀后离心、分装蛋白，-80℃保存待用。
8.一种抑制Erk1/2蛋白磷酸化的方法，其特征在于，是通过氨基酸序列如SEQ ID NO：1的蛋白Mce3E与Erk1/2蛋白进行结合，并共定位在内质网，以阻止Erk1/2与其上游激酶MEK1的互作，从而阻止Erk1/2的磷酸化。
9.一种阻止p-Erk1/2蛋白进入细胞核的方法，其特征在于，是通过氨基酸序列如SEQ ID NO：1的蛋白Mce3E与p-Erk1/2蛋白进行结合，并共定位在内质网从而阻止p-Erk1/2蛋白进入细胞核。
10.一种抑制Erk1/2信号转导通路的方法，其特征在于，通过Mce3E与Erk1/2蛋白进行结合，并共定位在内质网，以阻止Erk1/2与其上游激酶MEK1的互作，从而阻止Erk1/2的磷酸化和Erk1/2信号通路的激活；和/或通过Mce3E与p-Erk1/2蛋白进行结合，并共定位在内质网从而阻止p-Erk1/2蛋白进入细胞核，抑制Erk1/2信号通路的激活。
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