CN104311487A - 一种布南色林新晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种布南色林新晶型及其制备方法，该晶体的X-射线衍射图谱如图1。该晶型及其制备方法能有效的降低产品的有关物质、提高纯度，增加反应收率。该晶型的产品稳定性增强，特别是在高温高湿的条件下易于贮存。另外其较好的化学性质和稳定的晶体排布赋予了其优良的溶解性，在制备药物时，可以达到满意的剂量准确度，增加了产品的安全性，减少对病人的危险性，因此适合用于制备稳定的药物制剂。

Description

一种布南色林新晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种化学名为2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶(布南色林，Blonanserin)的新晶型及其制备方法。
背景技术
布南色林在药学上为一种抗精神病药，临床上用于精神分裂症及非典型抗精神分裂症。其化学结构式如下所示：
布南色林，是2008年4月21日由日本住友制药株式会社开发上市的最新型非典型抗精神病药，属5-羟色胺和多巴胺拮抗剂(SDA)，是第二代抗精神病药物，具有与氟哌啶醇相当的多巴胺D2受体阻断作用，也对5-HT2A有较强的阻断作用，对两种受体的选择性比其他抗精神病药物更强。比市场上现有的抗精神病药的锥体外系的副作用反应较少。
在欧洲专利EP0385237中首次描述到了布南色林，报道了其合成方法，但未提及晶型方面问题。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，通过对各种重结晶条件的筛选，提供一种更适合于制备稳定药物制剂的布南色林新晶型。
本发明的另一目的是提供一种适合工业化生产的布南色林新晶型的制备方法。
本发明的另一个目的在于提供含有布南色林的药物组合物。为实现上述目的，本发明的可以通过以下措施达到：
一种布南色林新晶型，其特征在于该晶型具有下述X-射线衍射图谱：
进一步的，本发明的布南色林新晶型的X-射线衍射图谱如图1。
本发明的布南色林新晶型具有以下特征吸收峰的红外光谱：3437cm-1、2922cm-1、2825cm-1、1586cm-1、1547cm-1、1508cm-1、1449cm-1、1242cm-1、1221cm-1、998cm-1、837cm-1。
本发明还提供了一种布南色林新晶型的制备方法：将布南色林在甲醇中加热溶解后，再降温析晶得到新晶型。
本发明方法中，所述甲醇的用量为布南色林的2～20倍(ml/g)，优选5～7倍。
本发明方法中，所述加热温度为甲醇的回流温度。
本发明方法中，所述布南色林在溶剂中的溶解时间为10～50min。
本发明方法中，所述布南色林在甲醇中降温析晶时的搅拌速度为200～400r/min。
本发明所提供的布南色林新晶型具有较好的溶解性，适合制备稳定的药物制剂。
本发明所提供的布南色林新晶型稳定性良好，贮存过程中不会发生转晶现象。
本发明本发明所提供的布南色林的新晶型制备过程中采用的溶剂毒性小，制备过程安全，所得产品纯度较高。
本发明所述的布南色林新晶型的药物组合物由布南色林新晶型及填充剂、润滑剂等药学上可接受的辅料组成并制备成制剂。
本发明所述的药物组合物为口服制剂，可以为片剂或胶囊剂，优选为片剂。
附图说明
附图1为实施例1制得的布南色林新晶型的X-衍射粉末衍射图谱。
附图2为实施例1制得的布南色林新晶型的IR红外光谱图。
具体实施方式
下列详细的实施例描述了如何制备各种化合物和/或实施本发明的各种方法并且应理解为只是说明性质的，不是对上述公开内容的限制。本领域的技术人员将能迅速准确识别反应物和反应条件和技术方面的变化。
实施例1：布南色林新晶型的制备
将10g布南色林加入50ml甲醇中，加热至回流溶解20min，然后降至室温，在250r/min转速下搅拌析晶4h，过滤，60℃真空干燥，得到产物8.2g。
实施例2：布南色林新晶型的制备
将10g布南色林加入60ml甲醇中，加热至回流溶解20min，然后降至室温，在250r/min转速下搅拌析晶4h，过滤，60℃真空干燥，得到产物7.8g。红外(IR)光谱和X-粉末衍射图谱与实施例1相比在误差范围内。
实施例3：布南色林新晶型的制备
将30g布南色林加入210ml甲醇中，加热至回流溶解20min，然后降至室温，在250r/min转速下搅拌析晶4h，过滤，60℃真空干燥，得到产物7.5g。红外(IR)光谱和X-粉末衍射图谱与实施例1相比在误差范围内。
实施例4：布南色林新晶型药物组合物
品名 1000片用量 备注
布南色林 2g 二者混合过筛
二氧化硅 0.8g
羟丙基纤维素 16g 内加
乳糖 46.76g
羟丙基纤维素-SSL 1g 粘合剂
微晶纤维素 12g 外加
二氧化硅 0.8g
硬脂酸镁 0.64g
片重 80g ----
制备工艺：将布南色林与微粉硅胶预混后过80目筛(要求目测混合均匀)；将乳糖、原料及羟丙基纤维素加入制粒机，高速混合20min；边搅拌边加入粘合剂，后低剪切低搅拌制粒2min；摇摆制粒机30目制粒；烘箱60℃干燥，水分<1.5％；摇摆制粒机30目整粒，同时加入二氧化硅；先加入微晶纤维素再加颗粒，混合10min，再加入硬脂酸镁后混合5min；5.5mm冲头压片。
效果实施例布南色林新晶型的性质
一、溶解性
精密称取适量的布南色林新晶型(按实施例1制备)，缓慢加入适量的溶剂，强力振摇，至固体全部溶解，在一定温度下测试其溶解性，结果见下表1。
表1布南色林晶体的溶解度
由试验结果可得：本发明涉及的布南色林新晶型在氢氧化钠试液、水中几乎不溶；在冰醋酸中易溶；在甲醇、乙醇中略溶；在乙腈中微溶；在0.1mol/L盐酸溶液中溶解，具有较好的溶解性，适合制备稳定的药物制剂。
二、稳定性分析
1.差热扫描量热法(DSC)试验
仪器：NETZSC H DSC 204型差热分析仪；
升温速率：10℃/min；
DSC峰值温度：125.6℃。
证明布南色林新晶型在125.6℃出现最高峰值，且峰值单一，证明布南色林新晶型有着稳定的热交换量程，晶型本身较为稳定。
2.高温试验
将布南色林新晶型样品放置于培养皿中，置于40℃和60℃恒温干燥箱中，分别于X天、X天时取样检测，并与原始样品的结果对照，结果见表2和表3。
表2布南色林新晶型的高温试验(40℃)
天数 干燥失重(％) 最大单一杂质(％) 总杂质(％) 含量(％)
0 0.05 0.05 0.10 99.44
5 0.04 0.05 0.09 99.32
10 0.06 0.05 0.09 99.41
结论：高温40度试验结果表明，各考察项目均无明显变化。
表3布南色林新晶型高温试验(60℃)
天数 干燥失重(％) 最大单一杂质(％) 总杂质(％) 含量(％)
0 0.05 0.05 0.10 99.44
5 0.04 0.05 0.10 99.31
10 0.05 0.05 0.09 99.14
结论：本品在高温(60℃)条件下略有失重，其余考察项目同0天相比均无明显变化。
上述结果可得，本发明所涉及的布南色林新晶型在高温试验(40℃和60℃)中，其性状、含量和有关杂质均无较大变化，说明其稳定性较好。
60℃恒温干燥箱放置10天的布南色林晶型样品，用X-射线粉末衍射(XRD)和红外(IR)检测，结果同图1、2和表2，与原始(0天)样品一致，说明本发明布南色林新晶型对热稳定。
3.光照试验
将样品均有分摊至敞口培养皿中，厚度约1mm，调节距离，在光照强度为4500±500Lx的光照箱中放置10天，于第5天和第10天取样检测，与0天数据和图谱比较。结果见表4。
表4布南色林新晶型光照试验结果表
天数 干燥失重(％) 最大杂质(％) 总杂质(％) 含量(％)
0 0.05 0.05 0.10 99.44
5 0.07 0.06 0.09 99.42
10 0.08 0.06 0.10 99.41
结论：光照试验结果表明，各项考察项目均无明显变化。
上述结果可得，本发明所涉及的布南色林新晶型在长期光照试验中，表现出良好的稳定性，其性状、含量和有关杂质均无较大变化，因此用其所制备的药物制剂适合长期稳定存放。
4.高湿试验
将布南色林晶型样品均有分摊至敞口培养皿中，厚度1mm，置于室温(25℃)，相对湿度为75％和92.5％的恒温恒湿培养箱中，分别于5、10天取样测检，并与0天的结果进行对照，结果见表5和表6：
表5布南色林高湿(75％)试验结果表
天数 干燥失重(％) 最大单一杂质(％) 总杂质(％) 含量(％)
0 0.05 0.05 0.10 99.44
5 0.07 0.05 0.09 99.40
10 0.09 0.05 0.09 99.36
表6布南色林高湿(92.5％)试验结果表
天数 干燥失重(％) 最大单一杂质(％) 总杂质(％) 含量(％)
0 0.05 0.05 0.10 99.44
5 0.08 0.06 0.09 99.36
10 0.12 0.05 0.08 99.36
结论：高湿75％和92.5％试验结果表明，各项考察项目无明显变化。
上述结果可知，本发明所涉及的布南色林新晶型在高湿试验中，表现出良好的稳定性，在湿度环境下无明显吸潮现象，证明该晶型在一定的湿度环境下可以长期放置，晶体性质稳定。

Claims (10)

1.一种布南色林新晶型，其特征在于该晶型具有下述X-射线衍射图谱：
2.根据权利要求1所述的布南色林新晶型，其特征在于该晶型的X-射线衍射图谱如图1。
3.根据权利要求1所述的布南色林新晶型，其特征在于该晶型具有以下特征吸收峰的红外光谱：3437cm-1、2922cm-1、2825cm-1、1586cm-1、1547cm-1、1508cm-1、1449cm-1、1242cm-1、1221cm-1、998cm-1、837cm-1。
4.一种权利要求1所述的布南色林新晶型的制备方法，其特征在于将布南色林在甲醇中加热溶解后，再降温搅拌析晶得到新晶型。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述溶剂用量为布南色林的2～20倍(ml/g)。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述溶剂用量为布南色林的5～7倍(ml/g)。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述加热温度为甲醇的回流温度。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于布南色林在溶剂中溶解时间为10～50min。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于布南色林在甲醇中降温析晶时的搅拌速度为200～400r/min。
10.一种药物组合物，其特征在于包括权利要求1或2所述的布南色林晶型，以及药学上可接受的的载体。
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