CN104292468A - 一种含桦木酸的两性复合物及制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属药物化学和治疗学领域，涉及含桦木酸的两性复合物，具体是聚乳酸-桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物。本发明还提供了该复合物的制备方法及在制备抗肿瘤药物上的应用。

Description

一种含桦木酸的两性复合物及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学和治疗学领域，具体涉及含桦木酸的两性复合物、制备方法及其作为抗肿瘤药物的用途。
背景技术
桦木酸（Betulinic acid 简写BA）（又名白桦酸、白桦脂酸）为针状结晶，分子式：CR30RHR48RO3，分子量456.71，分子结构式：
桦木酸属于羽扇豆烷型的五环三萜烯类化合物，桦木酸是一种基本无毒的抗肿瘤化合物，以桦木酸为先导化合物进行的半合成，获得了生物活性优异的衍生物。以下给出部分文献作为参考。
PCT/US2005/041043 2005.11.14
PCT/US2005/032363 2005.9.12
PCT/US2005/032460 2005.9.12
PCT/FI2007/050318 2007.6.1
PCT/AT2004/000045 2004.2.11
US5962527A 1999.10.5
US20020052352 2002.5.2
WO9629068A 1996.9.26
PCT/IN1999/000043 1999.9.9
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 19 (2009) 4814-4817
Bioorganic & Medicinal Chemistry 17 (2009) 6241-6250
Bioorganic & Medicinal Chemistry 18 (2010) 4385-4396
Chemistry of Natural Compounds 6(2005) 692-700
Bioorganic & Medicinal Chemistry 13 (2005) 3447-3454。 
发明内容
本发明的一个目的是提供一种的抗肿瘤活性强、水溶性显著提高的含桦木酸的两性复合物。
本发明的另一个目的是提供该种含桦木酸的两性复合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供该种含桦木酸的两性复合物及其纳米粒作为抗肿瘤药物的应用。
为了实现上述目的，本发明提供一种含桦木酸的两性复合物及制备方法和应用
一种含桦木酸的两性复合物，其特征在于，该复合物是由聚乳酸（PLA）、桦木酸（BA）和聚乙二醇单甲醚（MPEG）三部分通过共价连接而成聚乳酸-桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物（PLA- BA-MPEG），其中聚乳酸、桦木酸和聚乙二醇单甲醚的物质的量的比为1:1:1。
所述的含桦木酸的两性复合物，其特征在于，桦木酸提供一个羧基，聚乙二醇单甲醚提供一个羟基，两者发生酯化反应而连接成桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物（BA-MPEG），桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物中的桦木酸提供一个羟基，聚乳酸提供一个羧基，两者发生酯化反应而连接成聚乳酸-桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物（PLA- BA-MPEG）。
所述的聚乳酸的重均分子量为1500~3000。
所述的聚乙二醇单甲醚的重均分子量为2500~4000。
一种制备所述的含桦木酸的两性复合物的方法，其特征在于，具体步骤如下：将桦木酸溶于无水四氢呋喃中，依次加入N,N'-二环己基碳酰亚胺（DCC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）和聚乙二醇单甲醚（MPEG），搅拌下，室温反应1小时，减压浓缩除四氢呋喃，柱层析，制备出桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物；将聚乳酸溶于无水丙酮中，加入N,N'-二环己基碳酰亚胺（DCC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）和桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物，搅拌下，室温反应2小时，减压浓缩除丙酮，柱层析，制备出聚乳酸-桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物。
所述的含桦木酸的两性复合物在制备抗肿瘤药物纳米粒中的应用。
体外活性筛选实验表明所述的含桦木酸的两性复合物具有明显的抗肿瘤作用及良好的剂量依赖关系。以人卵巢癌细胞系HXB1309H为受试细胞株，测定了桦木酸、含桦木酸的两性复合物及含桦木酸的两性复合物纳米粒的半数抑制浓度（IC50），结果见表1。
表1 BA、PLA- BA-MPEG及PLA- BA-MPEG纳米粒对卵巢癌肿瘤细胞系XB1309的半数抑制浓度
样品 IC50（纳摩尔/升）
BA 2357.81
PLA- BA-MPEG 974.12（换算成BA的含量）
PLA- BA-MPEG纳米粒 170.50（换算成BA的含量）
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描阐述：一种含桦木酸的两性复合物，其特征在于，该复合物是由聚乳酸（PLA）、桦木酸和聚乙二醇单甲醚（MPEG）三部分通过共价连接而成聚乳酸-桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物（PLA- BA- MPEG），其中聚乳酸、桦木酸和聚乙二醇单甲醚的物质的量的比为1:1:1。
所述的含桦木酸的两性复合物，其特征在于，桦木酸提供一个羧基，聚乙二醇单甲醚提供一个羟基，两者发生酯化反应而连接成桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物（BA-MPEG），桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物中的桦木酸提供一个羟基，聚乳酸提供一个羧基，两者发生酯化反应而连接成聚乳酸-桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物（PLA- BA-MPEG）。
所述的聚乳酸的重均分子量为1500~3000。
所述的聚乙二醇单甲醚的重均分子量为2500~4000。
一种制备所述的含桦木酸的两性复合物的方法，其特征在于，具体步骤如下：将桦木酸溶于无水四氢呋喃中，依次加入N,N'-二环己基碳酰亚胺（DCC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）和聚乙二醇单甲醚（MPEG），搅拌下，室温反应1小时，减压浓缩除溶剂，柱层析，制备出桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物；将聚乳酸溶于无水丙酮中，依次加入N,N'-二环己基碳酰亚胺（DCC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）和桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物，搅拌下，室温反应2小时，减压浓缩除溶剂，柱层析，制备出聚乳酸-桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物。
所述的含桦木酸的两性复合物在制备抗肿瘤药物纳米粒中的应用。
本发明的含桦木酸的两性复合物和制备方法在如下实施例中更详细地叙述，但实施例不构成对本发明的限制。
实施例1 制备桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物
将4.57克（0.01摩尔）桦木酸溶于500毫升无水四氢呋喃中，依次加入2.27克（0.011摩尔）N,N'-二环己基碳酰亚胺（DCC）和0.123克（0.001摩尔）4-二甲氨基吡啶（DMAP）和25克（0.01摩尔）重均分子量为2500的聚乙二醇单甲醚（MPEG），室温反应1小时，减压浓缩除四氢呋喃，柱层析（甲醇：二氯甲烷=1：10），得乳白色桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物18.32克，收率62%。
实施例2 制备聚乳酸-桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物
将3.0克（0.001摩尔）重均分子量为3000的聚乳酸溶于200毫升无水丙酮中，依次加入0.227克N,N'-二环己基碳酰亚胺（DCC）和0.0123克（0.0001摩尔）4-二甲氨基吡啶（DMAP）和2.96克（0.001摩尔）桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物，搅拌下，室温反应2小时，减压浓缩除丙酮，柱层析（乙酸乙酯：石油醚=1：1），得白色聚乳酸-桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物4.12克，收率69%。
实施例3 制备聚乳酸-桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物的纳米粒
将0.1克PLA- BA-MPEG溶解在20毫升的二氯甲烷中，加入100毫升去离子水，超声5分钟，室温下，搅拌24小时，将所得乳液于10000rpm/min下离心10分钟，弃去清液，将剩余物加入100毫升去离子水中，超声5分钟，灭菌，冻干得聚乳酸-桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物纳米粒（平均粒度为200±34.8nm）。

Claims (6)

1.一种含桦木酸的两性复合物，其特征在于，该复合物是由聚乳酸（PLA）、桦木酸（BA）和聚乙二醇单甲醚（MPEG）三部分通过共价连接而成聚乳酸-桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物（PLA- BA- MPEG），其中聚乳酸、桦木酸和聚乙二醇单甲醚的物质的量的比为1:1:1。
2.如权利要求1所述的含桦木酸的两性复合物，其特征在于，桦木酸提供一个羧基，聚乙二醇单甲醚提供一个羟基，两者发生酯化反应而连接成桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物（BA- MPEG），桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物中的桦木酸提供一个羟基，聚乳酸提供一个羧基，两者发生酯化反应而连接成聚乳酸-桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物（PLA- BA- MPEG）。
3.如权利要求1所述的含桦木酸的两性复合物，其特征在于，所述的聚乳酸的重均分子量为1500~3000。
4.如权利要求1所述的含桦木酸的两性复合物，其特征在于，所述的聚乙二醇单甲醚的重均分子量为2500~4000。
5.一种制备权利要求1、2、3、4任一项所述的含桦木酸的两性复合物的方法，其特征在于，具体步骤如下：将桦木酸溶于无水四氢呋喃中，依次加入N,N'-二环己基碳酰亚胺（DCC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）和聚乙二醇单甲醚（MPEG），搅拌下，室温反应1小时，减压浓缩除四氢呋喃，柱层析，制备出BA- MPEG；将所制备的BA- MPEG和聚乳酸溶于无水丙酮中，加入N,N'-二环己基碳酰亚胺（DCC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP），搅拌下，室温反应2小时，减压浓缩除丙酮，柱层析，制备出聚乳酸-桦木酸-聚乙二醇单甲醚共价复合物。
6.如权利要求1、2、3、4任一项所述的含桦木酸的两性复合物在制备抗肿瘤药物纳米粒中的应用。
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