CN104284898A - 端锚聚合酶的吡喃并吡啶酮抑制剂 - Google Patents

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L.伊
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Abstract

提供下式化合物或其药学上可接受的盐，其中X、M、Y、R1和R2如本发明所定义，这些化合物具有作为抗癌药物的活性

Description

端锚聚合酶的吡喃并吡啶酮抑制剂
本申请要求于2012年6月20日提交的美国申请U.S.61/661,915的优先权，其内容全部引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及作为端锚聚合酶抑制剂并可用于改善或治疗癌症的吡喃并吡啶酮。
背景技术
癌症是一种以丧失对细胞生长适当控制为特征的疾病。美国癌症协会(The American Cancer Society)估计：2010年美国有超过150万的新增癌症病例，且估计该年度大约57万例死亡是由于癌症。世界卫生组织(The WorldHealth Organization)估计：在2010年，癌症为全球范围内导致死亡的首要原因，且截至2030年，由癌症所导致的死亡数目将增长至每年120万。
已表明，细胞需发展6种能力方可导致癌性病变的形成。这些待征在生长信号、对抗生长信号不敏感、组织入侵及转移、无限复制潜力、持续的血管生成及细胞凋亡逃避中是自给性的(self-sufficiency)。生长信号传递为细胞由静止状态过渡至活性增殖状态所需的。这些信号通常是由跨膜受体传输，经由涉及多种细胞内激酶的信号转导级联，最终导致细胞内发生核水平上的基因表达的变化。近年来，对信号转导抑制剂(尤其是激酶抑制剂)领域及其治疗癌症的用途的兴趣颇大。此类化合物中的若干实例已在临床环境下进行成功评估，且目前可商业获得和上市用于治疗特定形式的癌症，例如甲苯磺酸伊马替尼(imatinib tosylate)(商品名由Novartis生产，用于治疗费城(Philadelphia)染色体阳性慢性骨髓性白血病)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)(商品名由GlaxoSmithKline生产，与其它化疗剂组合用于治疗HER2阳性乳腺癌)、苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate)(商品名由Pfizer生产，并被批准用于治疗肾癌)及索拉非尼(sorafenib)(商品名Nexavar，由Bayer生产，用于治疗肾癌)。
除了与信号传导路径(其主要使用激酶催化的磷酸基团转移作为信号传导路径的关键组分)相关的生长因子外，细胞中还存在众多其它的信号传导路径，且对其进行适当调控对于维持合适水平的细胞生长及复制是至关重要的。在癌干细胞的新兴领域中，抑制Wnt、Notch及Hedgehog路径作为避免肿瘤复发及转移的潜在途径已受到许多关注。Wnt路径有助于胚胎发育和成人的组织维护，该路径中的个别组分的活性受到严格调控。在癌症及其它疾病中，细胞信号传导路径不再呈现适宜水平的控制。在Wnt路径的情况中，信号转导受两种蛋白质，即轴抑制蛋白(axin)与β-连环蛋白间的相对稳定性来控制。β-连环蛋白过多会导致Wnt信号传导增加及相关核转录因子的活化，而轴抑制蛋白(axin)过量会导致细胞内β-连环蛋白降解并减少信号传导。典型的Wnt信号传导路径失调已涉及到一系列人类癌症，诸如结肠癌、肝细胞癌、子宫内膜卵巢癌、毛母质瘤皮肤癌、前列腺癌、黑色素瘤及肾母细胞瘤。
在典型Wnt信号传导路径中，信号传导是由Wnt配位体与含卷曲(Frizzled)家族成员和低密度的脂蛋白受体相关蛋白质的受体复合物间的相互作用起始的。这导致形成散乱卷曲复合物以及轴抑制蛋白由破坏复合物(destruction complex)再定位至细胞膜。轴抑制蛋白是该破坏复合物的浓度限制组分，且正是此种与腺瘤性息肉结肠蛋白质、酪蛋白激酶lα及糖原合成酶激酶3β一起形成的复合物负责控制β-连环蛋白的细胞内浓度。在功能性破坏复合物存在下，β-连环蛋白在一组保守的丝氨酸和苏氨酸的残基上在胺基-端继续被酪蛋白激酶lα及糖原合成酶激酶3β磷酸化。磷酸化作用有助于β-连环蛋白与β-转导重复相容蛋白的结合，其接着介导β-连环蛋白的泛素化及随后的蛋白酶体降解。在缺乏足够高浓度的破坏复合物时，未磷酸化的β-连环蛋白能迁移至细胞核中，并与T细胞因子蛋白相互作用，并通过募集共活化子蛋白将其转化为强力转录活化子。
最近已报导，细胞内轴抑制蛋白水平受到聚(ADP-核糖)聚合酶酶家族成员端锚聚合酶-1和端锚聚合酶-2(也称为PARP5a和PARP5b)的影响(NatureChemical Biology 20095:100 and Nature 2009461:614)。端锚聚合酶类能使轴抑制蛋白发生聚-ADP核糖基化(PAR糖基化；PARsylate)，其为此蛋白质后续进行泛素化及蛋白酶体降解进行标记。因此，可预期，在端锚聚合酶催化活性的抑制剂存在下，轴抑制蛋白的浓度将上升，从而导致破坏复合物的浓度升高，未磷酸化的细胞内β-连环蛋白的浓度降低和Wnt信号传导的减少。可以预期端锚聚合酶-1及-2的抑制剂也会对端锚聚合酶蛋白质的其它生物功能产生影响，例如染色体末端保护(端粒)、胰岛素响应性及有丝分裂期间的纺锤体组装(Biochimie 2009 5:100)。
针对并可纠正Wnt信号传导路径异常调节的疗法已应用到以下病症，如骨质密度缺陷、冠心病、迟发型阿尔兹海默氏症(Alzheimer's disease)、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、视网膜血管生成、先天性四肢切断症(tetra-amelia)、缪勒氏管退化及男性化(Mullerian-duct regression andvirilization)、SERKAL综合症、2型糖尿病、福尔曼(Fuhrmann)综合症、骨骼发育不良、灶性真皮发育不良及神经管缺陷。尽管以上介绍着重Wnt信号传导在癌症中的相关性，但Wnt信号传导路径也是至关重要的，且在广泛的人类疾病中具有潜在应用，而不限于以上出于说明目的而提供的实例。
发明内容
现有技术中一直都需要可用于癌症及过度增生性病状的新型及新颖的治疗剂。调控Wnt活性的端锚聚合酶类是PARP家族的成员。有必要设计及开发抑制或调控其活性的新型药物组合物。一方面本发明提供如式I和式II的化合物。
一方面本发明提供式I或II化合物，其中：
X在各情况下独立地为N或CH，
Y为S、O、CH或NCH3，
M为S或CH，
R1为H，烷基，环烷基，C(CH3)2OH，CN，硝基，CO2CH3，CONH2，NH2，或卤素，并且，
R2选自以下基团：H，任选取代的C1-6烷基，C5-12螺烷基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，杂环烷基和取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基可任选地经C1-6烷基，C1-6羟基烷基，C1-3烷氧基-C1-6烷基，氧杂环丁基，四氢呋喃基，吡喃基或SO2R3所取代，其中R3为C1-6烷基，C1-6羟基烷基，氧杂环丁基，四氢呋喃基，吡喃基；或，其药学上可接受的盐。
此外，本发明还涉及包含一种或多种本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明进一步涉及一种治疗、减轻或预防哺乳动物(尤其是人类)癌症的方法，包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
本发明所用的“一个”实体是指一或多个该实体；例如一个化合物是指一或多个化合物或至少一个化合物。因此，术语“一个”、“一或多个”和“至少一个”可在本文中互换使用。
词组“如上文所定义”是指如发明内容中所提供的针对各基团的最宽泛定义或最宽泛的权利要求。在下文所提供的所有其他实施方式中，出现在各实施方式中且并未明确定义的取代基保留有发明内容中所提供的最宽定义。
如本说明书中所用的，无论是在连接词语或是在权利要求的主体中，术语“包含”应理解为具有开放式含义。也就是说，这些术语应解释为“具有至少”或“包括至少”的同义词。当用于过程的内容时，术语“包括”是指该过程至少包括所列步骤，但也可包括其他步骤。当用于化合物或组合物时，术语“包含”是指该化合物或组合物至少包含所列特征或组分，但也可包括其他特征或组分。
本发明中所用的术语“独立地”是指表明某一变量适用于任何一个实例，而无需考虑相同化合物中是否存在具有相同或不同定义的其他变量。因此，在两次出现R"，并定义为“独立地为碳或氮”的化合物中，两个R"均可为碳，两个R"均可为氮，或一个R"可为碳，而另一个为氮。
当任何变量(例如R1、R4a、Ar、X1或Het)在任何用于描绘和描述本发明所采用或请求保护的化合物的基团或化学式中出现超过一次时，其在各情况下的定义独立于其在其他各次出现时的定义。同样，只要能得到稳定的化合物，则允许使用取代基和/或变量的组合。
键末端的“*”符号或穿过键的“------”符号分别表示官能团或其他化学基团连接至该分子的剩余部份的位点，其为其中一部份。因此，例如：
插入环系统的键(而非连接在某一确切顶点)表明该键可连接至任何适宜的环原子上。
本发明中所用的术语“任选的”或“任选地”是指可能(但不一定)出现随后所描述的事件或情形，且该描述包括出现该事件或情形的情况和不出现的情况。例如，“任选地取代的”是指任选地取代的基团可包含氢或取代基。
本发明中所用的术语“约”是指近似、大约、大致或左右。当术语“约”与数值范围连用时，其通过延伸所列数值的上下边界而调整该范围。一般而言，本发明中使用的术语“约”以所述值上下20％差异内调整所述数值。
如本发明所用，列举某一变量的数值范围旨在表示本发明可以在该变量等于该范围内的任何值的情况下实施。因此，就本身离散的变量而言，该变量可等于该数值范围内任何整数值，包括该范围的端点。类似地，就本身连续的变量而言，该变量可等于该数值范围的任何实数值，包括该范围的端点。举例而言，就本身离散的变量而言，描述为具有介于0与2之间的值的变量可以为0、1或2，就本身连续的变量而言，其可以为0.0、0.1、0.01、0.001或任何实数值。
本发明的一个实施方式提供式I或II化合物
其中
X在各情况下独立地为N或CH；
Y为S、O、CH或NCH3；
M为S或CH；
R1为H，C1-6烷基，C3-7环烷基，C(CH3)2OH，CN，NO2，CO2CH3，CONH2，NH2，或卤素；并且，
R2选自以下基团：H，任选取代的C1-6烷基，C5-12螺烷基，C1-6烷氧基，C3-7环烷基，杂环烷基和取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基为任选地经C1-6烷基，C1-6羟基烷基，C1-3烷氧基-C1-6烷基，氧杂环丁基，四氢呋喃基，吡喃基或SO2R3所取代，其中R3为C1-6烷基，C1-6羟基烷基，氧杂环丁基，四氢呋喃基，吡喃基；或，
其药学上可接受的盐。
本发明的一个实施方式提供式I化合物
X为CH或N，
R1为H或CH3并且
R2选自烷基，取代的烷基或取代的杂环烷基。
本发明的一个实施方式提供式I的化合物，其中所述杂环烷基为任选地经下列基团取代的哌啶-4-基：C1-6烷基，C1-6羟基烷基，C1-3烷氧基-C1-6烷基，氧杂环丁基，四氢呋喃基，吡喃基或SO2R3，其中R3为C1-6烷基，C1-6羟基烷基，氧杂环丁基，四氢呋喃基，吡喃基。
本发明的一个实施方式提供如式I或II化合物，其中X，Y，M，R1，R2和R3如上文所定义。
本发明的一个实施方式提供如式I或II化合物，其中X为N或CH，Y为S、O、CH或NCH3，M为S或CH，R1为H，烷基，环烷基，C(CH3)2OH，CN，硝基，CO2CH3，CONH2，NH2，或卤素；并且，R2选自以下基团：H，烷基，取代的烷基，螺烷基，烷氧基，环烷基，杂环烷基和取代的杂环烷基；或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方式提供结构式如下的化合物
其中
X为N或CH，
Y为S、O、CH或NCH3，
M为S或CH，
R1为H，烷基，环烷基，C(CH3)2OH，CN，硝基，CO2CH3，CONH2，NH2，或卤素并且
R2选自以下基团：H，烷基，取代的烷基，螺烷基，烷氧基，环烷基，杂环烷基和取代的杂环烷基
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物
其中
X为CH或N，
R1为H或CH3并且
R2选自烷基，取代的烷基或取代的杂环烷基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物
其选自
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中X为CH或N，R1为H，且R2为(R)-叔丁基-O-C(＝O)-哌啶基，(S)-叔丁基-O-C(＝O)-哌啶基，1-环丙烷羰基-哌啶基，1-羟基-2-甲基丙基，1-甲基-环己基，1-甲基环丙基-C(＝O)-吡咯烷基，3-甲基氧杂环丁基，苄基-O-CH2-CH，CH3-C(＝O)-哌啶基，CH3SO2-吡咯烷基，环戊基，环丙基-C(＝O)-吡咯烷基，H，异丙基，异丙基-O-C(＝O)-哌啶基，氧杂环丁基-C(＝O)-哌啶基，苯乙基，哌啶基，吡咯烷基，仲丁基，螺环戊基，叔丁基，叔丁基-O-C(＝O)-NH-((CH2)2-O-)4-(CH2)2-C(＝O)-哌啶基，叔丁基-O-C(＝O)-哌啶基，四氢-2H-吡喃基，四氢呋喃基或四氢吡喃-C(＝O)-哌啶基。
本发明的另一个实施方式提供式Ia化合物，其中，R1为H，且R2为(R)-叔丁基-O-C(＝O)-哌啶基，(S)-叔丁基-O-C(＝O)-哌啶基，1-环丙烷羰基-哌啶基，1-羟基-2-甲基丙基，1-甲基-环己基，1-甲基环丙基-C(＝O)-哌啶基，1-甲基环丙基-C(＝O)-吡咯烷基，3-甲基氧杂环丁基，苄基-O-CH2-CH，CH3-C(＝O)-哌啶基，CH3SO2-哌啶基，CH3SO2-吡咯烷基，环戊基，环丙基-C(＝O)-吡咯烷基，H，异丙基，异丙基-O-C(＝O)-哌啶基，氧杂环丁基-C(＝O)-哌啶基，苯乙基，哌啶基，吡咯烷基，仲丁基，螺环戊基，叔丁基，叔丁基-O-C(＝O)-NH-((CH2)2-O-)4-(CH2)2-C(＝O)-哌啶基，叔丁基-O-C(＝O)-哌啶基，叔丁基-O-C(＝O)-吡咯烷基，四氢-2H-吡喃基，四氢呋喃基或四氢吡喃-C(＝O)-哌啶基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中X为CH或N，R1为CH3，且R2为(R)-2-羟基-1,1-二甲基-乙基，(S)-2-羟基-1,1-二甲基-乙基，1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基，1-羟基-2-甲基丙基，1-甲基环丙基-C(＝O)-哌啶基，2-羟基丙基，(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基，环丙基-C(＝O)-哌啶基，异丙基，叔丁基，叔丁基-O-C(＝O)-哌啶基或四氢-2H-吡喃基。
本发明的另一个实施方式提供式Ia化合物，其中，R1为CH3，且R2为(R)-2-羟基-1,1-二甲基-乙基，(S)-2-羟基-1,1-二甲基-乙基，1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基，1-羟基-2-甲基丙基，1-甲基环丙基-C(＝O)-哌啶基，2-羟基丙基，2-甲氧基乙基)-4-哌啶基，环丙基-C(＝O)-哌啶基，异丙基，叔丁基，叔丁基-O-C(＝O)-哌啶基，四氢-2H-吡喃基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中X为CH或N；R1为H或CH3，且R2选自C1-6烷基，取代的C1-6烷基或取代的杂环烷基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中一个X为N且另外一个为CH；R1为H或CH3；且R2选自烷基，取代的烷基或取代的杂环烷基。
本发明的另一个实施方式提供式II化合物，其中M或Y中的一个为S而M或Y的另一个和X为CH；R1为H或CH3，且R2选自C1-6烷基，取代的C1-6烷基或取代的杂环烷基。
本发明的另一个实施方式提供式II化合物，其中M为CH，X为N，Y为NMe；R1为H或CH3，且R2选自C1-6烷基，取代的C1-6烷基或取代的杂环烷基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中X为CH或N；R1为H或CH3，且R2选自C1-6烷基，取代的C1-6烷基或任选地经下列基团取代的哌啶-4-基：C1-6烷基，C1-6羟基烷基，C1-3烷氧基-C1-6烷基，氧杂环丁基，四氢呋喃基，吡喃基或SO2R3，其中R3为C1-6烷基，C1-6羟基烷基，氧杂环丁基，四氢呋喃基，吡喃基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中X为CH或N；R1为H或CH3，且R2为任选地经下列基团取代的哌啶-4-基：C1-6烷基，C1-6羟基烷基，C1-3烷氧基-C1-6烷基，氧杂环丁基，四氢呋喃基，吡喃基或SO2R3，其中R3为C1-6烷基，C1-6羟基烷基，氧杂环丁基，四氢呋喃基，吡喃基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中一个X为N且其它的为CH；R1为H或CH3，且R2为任选地经下列基团取代的哌啶-4-基：C1-6烷基，C1-6羟基烷基，C1-3烷氧基-C1-6烷基，氧杂环丁基，四氢呋喃基，吡喃基或SO2R3，其中R3为C1-6烷基，C1-6羟基烷基，氧杂环丁基，四氢呋喃基，吡喃基。
本发明的另一个实施方式提供式I化合物，其中X为CH或N；R1为H或CH3，且R2为烷基。在一个子实施方式中该烷基为叔丁基。在另一个子实施方式中该烷基为异丙基。在另一个实施方式中R2为被一个羟基取代的C1-6烷基。
本发明的一个实施方式提供表1中所列的选自I-1至I-68的一个或多个化合物。本发明的另一个实施方式提供表1中所列的选自I-69至I-76的一个或多个化合物。本发明的另一个实施方式提供表1中所列的选自I-1至I-76的一个或多个化合物。
本发明的另一个实施方式提供式I或式II化合物，其选自：
外消旋-2-异丙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
外消旋-2-异丙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-5,10-二氮杂-菲-9-酮，
外消旋-7-异丙基-5,6,7,9-四氢-8-氧杂-3-硫代-5-氮杂-环戊并[a]萘-4-酮，
外消旋-7-氯-2-异丙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
外消旋-2-环戊基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
外消旋-2-叔丁基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
1’,5’-二氢螺[环戊烷-1,3’-吡喃并[4,3-c]异喹啉]-6'(4'H)-酮，
外消旋-7-异丙基-5,6,7,9-四氢-1,8-二氧杂-5-氮杂-环戊并[a]萘-4-酮，
(S)-2-环戊基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
(R)-2-环戊基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮和
外消旋-2-苯乙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮。
本发明的另一个实施方式提供式I或式II化合物，其选自：
外消旋-7-异丙基-5,7,8,9-四氢-6-氧杂-3,9-二氮杂-菲-10-酮，
外消旋-7-异丙基-5,7,8,9-四氢-6-氧杂-2,9-二氮杂-菲-10-酮，
外消旋-2-异丙基-6-硝基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
外消旋-2-异丙基-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
2-仲丁基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
外消旋-2-异丙基-9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-6-甲酸甲酯，
外消旋-2-(1-甲基-环己基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
外消旋-4-(9-氧代-1,4,9.10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，
外消旋-2-哌啶-4-基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮三氟乙酸盐，
外消旋-2-异丙基-9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-6-甲酰胺，
外消旋-6-氨基-2-异丙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮和
外消旋-2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮。
本发明的另一个实施方式提供式I或式II化合物，其选自：
外消旋-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
外消旋-(2-{2-[2-(2-{3-氧代-3-[4-(9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)–氨基甲酸叔丁酯，
外消旋-6-氯-2-异丙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
外消旋-7-异丙基-5,6,7,9-四氢-8-氧杂-1-硫代-5-氮杂-环戊并[a]萘-4-酮，
外消旋-2-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
外消旋-2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
外消旋-7-环戊基-5,7,8,9-四氢-6-氧杂-3,9-二氮杂-菲-10-酮，
外消旋-4-(9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶-1-甲酸异丙酯，
外消旋-2-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
外消旋-7-叔丁基-4a,5,7,8,9,10a-六氢-6-氧杂-3,9-二氮杂-菲-10-酮，
3-(9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和
2-吡咯烷-3-基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮盐酸盐。
本发明的另一个实施方式提供式I或式II化合物，其选自：
2-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
外消旋-6-环丙基-2-异丙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
2-(1-甲烷磺酰基吡咯烷-3-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
外消旋-7-叔丁基-5,6,7,9-四氢-8-氧杂-3-硫代-5-氮杂-环戊并[a]萘-4-酮，
外消旋-2-叔丁基-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
外消旋-7-叔丁基-1-甲基-5,6,7,9-四氢-1H-8-氧杂-1,2,5-三氮杂-环戊并[a]萘-4-酮，
外消旋-7-叔丁基-5,7,8,9-四氢-6-氧杂-2,9-二氮杂-菲-10-酮，
2-(1-环丙烷羰基-吡咯烷-3-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
2-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-3-基]-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
外消旋-2-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
外消旋-2-(四氢-吡喃-4-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮和
外消旋-2-叔丁基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-5,10-二氮杂-菲-9-酮.
本发明的另一个实施方式提供如权利要求1的化合物，其选自：
外消旋-2-叔丁基-6-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-5,10-二氮杂-菲-9-酮，
外消旋-2-[1-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-基]-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
外消旋-7-异丙基-5,7,8,9-四氢-6-氧杂-2,9-二氮杂-菲-10-酮，
外消旋-2-[1-(氧杂环丁烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
外消旋-2-叔丁基-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
4-((S)-9-氧代-1,2,4,9-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，
4-((R)-9-氧代-1,2,4,9-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，
外消旋-2-叔丁基-9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-6-甲腈，
外消旋-2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
外消旋-2-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-5,10-二氮杂-菲-9-酮，
外消旋-7-叔丁基-4-甲基-5,7,8,9-四氢-6-氧杂-2,9-二氮杂-菲-10-酮，
2-(四氢-呋喃-3-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮和
外消旋-5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮。
本发明的另一个实施方式提供式I或式II化合物，其选自：
外消旋-5-甲基-2-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
外消旋-4-(5-甲基-9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，
外消旋-2-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基)-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
外消旋-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
外消旋-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，
(S)-2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮和
(R)-2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮.
本发明的另一个实施方式提供选自表1所列的化合物。
本发明的另一实施方式提供包含式I或II化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物，其中其中X，Y，M，R1，R2和R3如上文所定义。
本发明的另一实施方式提供包含式选自表1中I-1至I-76的式I或II化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明的另一实施方式提供包含式选自表1中I-1至I-68的式I或II化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明的另一个实施方式提供式I或II化合物用于治疗癌症，其中X，Y，M，R1，R2和R3如上文所定义。
本发明的另一个实施方式提供式I或II化合物用于制备治疗癌症的药物，其中X，Y，M，R1，R2和R3如上文所定义。
本发明的另一个实施方式提供治疗癌症的方法，包括给予治疗有效量的式I或II化合物，其中X，Y，M，R1，R2和R3如上文所定义。
本发明的另一个实施方式提供本发明描述的式I化合物，其用作治疗性活性物质。
本发明的另一个实施方式提供本发明描述的式I化合物，其用作治疗和/或预防癌症的治疗性活性物质。
本发明的另一个实施方式提供包含本发明的式I化合物和治疗性惰性载体的药物组合物。
本发明的另一个实施方式提供本发明描述的式I化合物在治疗癌症中的用途。
本发明的另一个实施方式提供本发明描述的式I化合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
本发明的另一个实施方式提供治疗癌症的方法，该方法包括给予有效量的本发明描述的式I化合物。
本发明的另一个实施方式提供本发明描述的式II化合物，其用作治疗性活性物质。
本发明的另一个实施方式提供本发明描述的式II化合物，其用作治疗和/或预防癌症的治疗性活性物质。
本发明的另一个实施方式提供包含本发明的式II化合物和治疗性惰性载体的药物组合物。
本发明的另一个实施方式提供本发明描述的式II化合物在治疗癌症中的用途。
本发明的另一个实施方式提供本发明描述的式II化合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
本发明的另一个实施方式提供治疗癌症的方法，该方法包括给予有效量的本发明描述的式II化合物。
如本文所用，以下术语应具有以下定义。
术语“烷基”是指具有1至约12个碳原子的直链或支链饱和烃基，包括具有1至约7个碳原子的基团。在一些实施方式中，烷基取代基可为低级烷基取代基。术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基基团(“C1-6-烷基”)，优选具有1至4个碳原子的烷基基团。烷基基团的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基及仲戊基。
本发明中所用的术语“烯基”是指含有至少一个双键且具有2至6个碳原子(“C2-6-烯基”)的不饱和直链或支链脂族烃基，优选2至4个碳原子。此种“烯基基团”的实例为乙烯基，次乙基，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基。
“烷氧基或低级烷氧基”是指通过一个氧原子连接至分子的剩余部分的任意上述低级烷基(RO-)。典型的低级烷氧基基团包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基或丙氧基，丁氧基及其类似的基团。该烷氧基进一步包括多烷氧基侧链，例如，乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基以及其类似基团，和取代的烷氧基侧链，例如，二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，二甲氧基-磷酰基甲氧基及其类似基团。
本发明中所用的“炔基”是指含有一个三键且具有2至6个碳原子，优选2至4个碳原子的不饱和直链或支链脂族烃基。这种“炔基基团”的实例为乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。
胺基是指基团-NH2。
“芳基”是指一价的，单环或双环，芳香羧基的烃基基团，优选6-10元芳香环系统。优选的芳基基团包括，但不限于，苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。
羧基是指一价的基团–COOH。羧基低级是指–COOR，其中R为低级烷基。羧基低级烷氧基是指–COOROH，其中R为低级烷基。
羰基是指基团RC(＝O)R’，其中R’和R”独立地为众多化学基团(包括烷基)中的任意一种。
本文所用的术语“环烷基”是指仅由碳原子组成的任一稳定的单环或多环系统，其中任何环均为饱和的，而术语“环烯基”是指仅由碳原子组成的任一稳定的单环或多环系统，且其至少一个环为部份不饱和的。环烷基的实例包括，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，二环烷基(包括二环辛烷，如[2.2.2]二环辛烷或[3.3.0]二环辛烷、二环壬烷，如[4.3.0]二环壬烷，及二环癸烷，如[4.4.0]二环癸烷(萘烷))或螺环化合物。环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯基或环己烯基。
本发明中所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
“杂芳基”是指含有至多两个环的芳族杂环系统。优选的杂芳基基团包括，但不限于，噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，唑基，噻唑基，喹啉基，嘧啶基，咪唑基，取代的或未经取代的三唑基及取代的或未经取代的四唑基。
应理解，当芳基或杂芳基为双环时，其中一个环可以为芳基另外一个为杂芳基，且两个环均为取代或未经取代的。
“杂原子”是指选自N、O及S的原子。
“杂环”是指取代的或未经取代的5至8元单环或双环非芳香烃，其中1至3个碳原子被选自氮、氧及硫原子的杂原子所置换。实例包括吡咯啶-2-基，吡咯啶-3-基，哌啶基，吗啉-4-基及类似基团，其反过来又可被取代。
羟基是表明存在单价–O-H基团的词头。
“低级烯基”中的“低级”是指具有1至6个碳原子的基团。
“硝基”是指–NO2。
“氧代”是指基团＝O。
“药学上可接受的”，例如药学上可接受的载体，赋形剂等等，是指药理上可接受的且实质上对给予特定化合物的个体无毒。
“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物有效性及性质，并由适宜的无毒性的有机或无机酸或有机或无机碱所形成的常规的酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸(如氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸及硝酸)的盐及衍生自有机酸(如对甲苯磺酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸，三氟乙酸及类似的酸)的盐。碱加成盐的实例包括衍生自氢氧化铵，氢氧化钾，氢氧化钠及氢氧化季铵(如氢氧化四甲基铵)的盐。将药物化合物(即药物)化学修饰成盐是药剂师所熟知的获得化合物的改良的物理及化学稳定性、吸湿性、流动性及溶解性的技术。参见，例如Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems(1995)第456-457页。
除非另有说明，否则取代的烷基中的“取代的”是指取代可出现在一或多个位置，各取代位点上的取代基独立地选自具体选择物。术语“任选地取代”是指化学基团(具有一或多个氢原子)的一或多个氢原子可(但不一定)被另一取代基取代的事实。在本说明书中指出的可能之处，各种基团优选地经1-3个独立地选自以下取代基的取代基所取代：H，羧基，酰胺基，羟基，烷氧基，取代的烷氧基，硫化物，砜，磺酰胺，亚砜，卤素，硝基，氨基，取代的氨基，低级烷基，取代的低级烷基，低级环烷基，取代的低级环烷基，低级烯基，取代的低级烯基，低级环烯基，取代的低级环烯基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环或取代的杂环。
常用的缩写词包括：乙酰基(Ac)，含水的(aq.)，大气压(Atm)，叔丁氧羰基(Boc)，二碳酸二叔丁酯或boc酸酐(BOC2O)，苄基(Bn)，苯并三唑-1-基氧-三-(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，丁基(Bu)，苯甲酰基(Bz)，化学摘要登记号(CASRN)，苄基氧基羰基(CBZ或Z)，羰基二咪唑(CDI)，二苄叉丙酮(DBA)，1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)，1,2-二氯乙烷(DCE)，二氯甲烷(DCM)，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)，偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，二异丁基氢化铝(DIBAL或DIBAL-H)，二异丙基乙胺(DIPEA)，N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，1,1'-双-(二苯膦)乙烷(dppe)，1,1'-双-(二苯膦)二茂铁(dppf)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，乙基(Et)，乙醚(Et2O)，乙酸乙酯(EtOAc)，乙醇(EtOH)，2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)，乙醚(Et2O)，O-(7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯乙酸(HATU)，O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)，乙酸(HOAc)，1-N-羟基苯并三唑(HOBt)，高压液相色谱(HPLC)，异丙醇(IPA)，六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)，二异丙基氨基锂(LDA)，甲醇(MeOH)，熔点(mp)，MeSO2-(mesyl或Ms)，甲基(Me)，乙腈(MeCN)，间氯过氧苯甲酸(MCPBA)，质谱(ms)，甲基叔丁基醚(MTBE)，N-甲基吗啉(NMM)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，氯铬酸吡啶(PCC)，石油醚(pet醚，也即烃类)，苯基(Ph)，丙基(Pr)，异丙基(i-Pr)，磅每平方英寸(psi)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)，吡啶(pyr)，室温(rt或RT)，satd.(饱和的)，叔丁基甲基醚(TBME)，叔丁基二甲基硅基或t-BuMe2Si(TBDMS或TBS)，三乙胺(TEA或Et3N)，三氟甲磺酸或CF3SO2-(Tf)，三氟乙酸(TFA)，O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，薄层色谱(TLC)，四氢呋喃(THF)，四甲基乙二胺(TMEDA)，三甲基硅基或Me3Si(TMS)，2-(三甲基硅基)乙氧基甲基(SEM)，对甲苯磺酸一水合物(TsOH或pTsOH)，4-Me-C6H4SO2-或对甲苯磺酰基(Ts)，N-尿烷-N-羧基酸酐(UNCA)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)。当与烷基基团使用时，常规命名法中包含的前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-或-t)和新-等具有它们通常的含义。(J.Rigaudy and D.P.Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry，IUPAC 1979 Pergamon Press,Oxford.)。
化合物和制备方法
本发明范围内的代表性化合物的实例在下列表格中给出。提供这些实例和制备方法使得本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。不应将其认为用于限定本发明的范围，而仅是说明性的和代表性的。
一般而言，用于本申请案的命名法基于AUTONOMTMv.4.0，其是用于生成IUPAC系统命名法的Beilstein Institute计算器系统。所绘结构与给予该结构的名称之间存在偏差时，则依所绘结构为准。此外，若某一结构或某一结构的一部份的立体化学结构并未以(例如)粗线或虚线表示，则该结构或该结构的该部份应理解为涵盖其所有立体异构体。
本发明的化合物可以采用多种方法进行合成，以下实施例部分描述了示例性的合成反应。
用于制备这些化合物的起始材料和试剂通常可以从商业供应商(如Aldrich Chemical Co.)获得，或者可以通过本领域技术人员已知的方法，根据下列文献中的过程进行制备：Fieser and Fieser's Reagents for OrganicSynthesis；Wiley&Sons:New York，1991，Volumes 1-15；Rodd's Chemistry ofCarbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，Volumes 1-5 andSupplementals；and Organic Reactions，Wiley&Sons:New York，1991，Volumes1-40。应理解，实施例部分的合成反应流程仅是通过合成本发明化合物的一些方法的示例性说明，且本领域技术人员可参考包含在本申请中的公开内容对这些合成反应流程作出各种修改并建议使用。
反应式1
反应式1中的式I化合物，其中R1为氢，烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，其可以通过商业来源购得或者通过以下描述的方法制备。
式II化合物，其中R1为氢，烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，其可通过普林斯(Prins)反应，采用适宜的杂环起始原料与可商业获得的丁-3-烯-1-醇在酸性条件(优选三氟醋酸于二氯甲烷中)下反应(参见例如，Hanschke，E.，Chem.Ber.1955 88:1053；Barry，C.S.，Bushby，N.，Harding,J.R.，Hughes，R.A.，Parker，G.D.，Roe，R.，Willis，C.L.，Chem.Commun.2005 3727；and Cornelius，N.and Frater，G.，Helvetica Chimica Acta 1987 70:396)，然后碱性(优选碳酸钠在甲醇中)水解进行制备。
式III化合物，其中R1为氢，烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，其可通过采用适宜取代的II与氧化剂(如PPC和硅胶)(参见例如，Anzalone，L.andHirsch，J.A.，J.Org.Chem.，1985 50:2607-2613 and Haslegrave，J.A.and Jones，J.B.，J.Amer.Chem.Soc.1982 104:4666-4671)在适宜的溶剂(如二氯甲烷)中进行反应制备。
反应式2中的式IV化合物，可以采用将2,2-二甲基-丙烷-1,3-二醇与适宜的碱(如叔丁醇钠)，以及苄基卤化物(如氯化物或溴化物)在适宜的溶剂(优选二氧六环)中进行反应制备(Kalesse，Markus；Quitschalle，Monika；Claus，Eckhard；Gerlach，Kai；Pahl，Axel；Meyer，Hartmut H.，Eur.J.Org.Chem.1999 2817-2824)。
式V化合物可以采用将IV与氧化剂(例如PPC和硅胶)(参见例如，Anzalone，L.and Hirsch，J.A.，J.Org.Chem.，1985 50:2607-2613 andHaslegrave，J.A.and Jones，J.B.，J.Amer.Chem.Soc.1982 104:4666-4671)在适宜的溶剂(如二氯甲烷)中进行反应制备。
反应式3中的式VII化合物，其中R1为氢，烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，R2为低级烷基，R3为氢，卤素，低级烷基，低级环烷基，硝基，或羧甲基，且X为CH或N，其可采用将式III化合物(其中R1为氢，烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基)与式VI化合物(其中R1为氢，烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，R3为氢，卤素，低级烷基，低级环烷基，硝基，或羧甲基，且X为CH或N)与适宜的催化剂(优选碱，例如碳酸铯)和配体(例如XantPhos)在适宜的溶剂(如二氧六环)中、用油浴或微波加热条件下通过金属催化交叉偶联进行制备(参见例如，Willis，M.C.，Taylor，D.and Gillmore A.T.，Org.Lett.2004 6:4755-4757，Konno，F.，Ishikawa，T.，Kawahata，M.andYamaguchi，K.，J.Org.Chem.2006 71:9818-9823 and Tadd，A.C.，Fielding,M.R.and Willis，M.C.，Chem.Commun.2009 6744-6746)。
式VIII化合物，其中R1为氢，烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，R3为氢，卤素，低级烷基，低级环烷基，硝基，或羧甲基，且X为CH或N，其可通过将式VII化合物与氨水在适宜的溶剂(如甲醇)中加热进行制备(参见例如，Yamamoto，M.，Hashigaki，K.，Iwahashi，H.，Ninomiya，M.，YakugakuZasshi 197898:1498，Ferrer，S.，Naughton，D.P.，Parveen，I.，Threadgill，M.D.J.Chem.Soc.Perkin 1 2002 335 and Kozikowski，A.P.，Reddy，E.R.，Miller，C.P.，J.Chem.Soc.Perkin 1 1990 195)。R1杂环烷基衍生物可为保护形式，且可在合成中的某个位置脱除保护基。R3衍生物也可通过标准化学操作进一步被转化。
反应式4中的式X化合物，其中R1为氢，烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，其可采用式III化合物(其中R1为氢，烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基)与式IX化合物(其中R2为低级烷基)与适宜的催化剂(优选Pd2(dba)3)、碱(如碳酸铯)和配体(如XantPhos)在适宜的溶剂(如二氧六环)中、用油浴或微波加热条件下通过金属催化交叉偶联进行制备(参见例如，Willis，M.C.，Taylor，D.and Gillmore A.T.，Org.Lett.2004 6:4755-4757；Konno，F.，Ishikawa，T.，Kawahata，M.and Yamaguchi，K.，J.Org.Chem.2006 71:9818-9823；andTadd，A.C.，Fielding,M.R.and Willis，M.C.，Chem.Commun.2009 6744-6746)。
式XI化合物，其中R1为氢，烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，其可通过式X化合物与氨水在适宜的溶剂(如甲醇)中加热进行制备(参见例如，Yamamoto，M.，Hashigaki，K.，Iwahashi，H.，Ninomiya，M.，Yakugaku Zasshi1978 98:1498，Ferrer，S.，Naughton，D.P.，Parveen，I.，Threadgill，M.D.J.Chem.Soc.Perkin 1 2002 335 and Kozikowski，A.P.，Reddy，E.R.，Miller，C.P.，J.Chem.Soc.Perkin 1 1990 195)
反应式5中的式XIII化合物，其中R1为氢，烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基且Y为氧或硫，其可采用将式III化合物(其中R1为氢，烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基)与式XII化合物(其中R2为低级烷基)与适宜的催化剂(优选Pd2(dba)3)、碱(如碳酸铯)和配体(如XantPhos)在适宜的溶剂(如二氧六环)中、用油浴或微波加热条件下通过金属催化交叉偶联进行制备(参见例如，Willis，M.C.，Taylor，D.and Gillmore A.T.，Org.Lett.2004 6:4755-4757，Konno，F.，Ishikawa，T.，Kawahata，M.and Yamaguchi，K.，J.Org.Chem.2006 71:9818-9823 and Tadd，A.C.，Fielding,M.R.and Willis，M.C.，Chem.Commun.2009 6744-6746)。
式XIV化合物，其中R1为氢，烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基且Y为氧或硫，其可通过将式XIII化合物与氨水在适宜的溶剂(如甲醇)中加热进行制备(参见例如，Yamamoto，M.，Hashigaki，K.，Iwahashi，H.，Ninomiya，M.，Yakugaku Zasshi 1978 98:1498，Ferrer，S.，Naughton，D.P.，Parveen，I.，Threadgill，M.D.J.Chem.Soc.Perkin 1 2002 335 and Kozikowski，A.P.，Reddy，E.R.，Miller，C.P.，J.Chem.Soc.Perkin 1 1990 195)。
反应式6中的式XV化合物，其中R1为氢，烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，其可采用将式III化合物(其中R1为氢，烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基)用二异丙基氨锂和三甲基氯硅烷在适宜的溶剂(如四氢呋喃)中冷却处理进行制备(参见例如，Zimmerman，H.E.and Nesterov，E.E.，J.Am.Chem.Soc.2003 125:5422；Denmark，S.E.，Dappen，M.S.，Sear，N.L.，Jacobs，R.T.J.Am.Chem.Soc.1990 112:3466)。
式XVII化合物，其中R1为氢，烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，可通过将化合物式XV和XVI进行制备，通过5-甲基-烟酸和氯甲酸乙酯在适宜的溶剂(如二氯甲烷)进行制备(参见例如，Wada，M.，Nishihara，Y.，Akiba，K.Tetrahedron Lett.1985 26:3267，Akiba，K.，Nishihara，Y.，Wada，M.，Tetrahedron Lett.1983 24:5269；and Comins，D.L.and Brown，J.D.，Tetrahedron Lett.1984 25:3297)。
式XVIII化合，其中R1为氢，烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，其可通过化合物将式XVII与氨水在适宜的溶剂(如甲醇)中加热进行制备(参见例如，Yamamoto，M.，Hashigaki，K.，Iwahashi，H.，Ninomiya，M.，YakugakuZasshi 1978 98:1498，Ferrer，S.，Naughton，D.P.，Parveen，I.，Threadgill，M.D.J.Chem.Soc.Perkin 1 2002 335 and Kozikowski，A.P.，Reddy，E.R.，Miller，C.P.，J.Chem.Soc.Perkin 1 1990 195)。
反应式7中的式XIX化合物，可通过将5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯与亚硝酸叔丁酯和溴化铜(II)在适宜的溶剂(例如乙腈)中加热进行制备(参见例如，Gillespie，P.，Goodnow，R.A.，Zhang,Q.，US2006/0223852 A1，2006)。
式XX化合物，其中R1为氢，烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，其可采用将式III化合物(其中R1为氢，烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基)与式XIX化合物与适宜的催化剂(优选Pd2(dba)3)、碱(如碳酸铯)和配体(如XantPhos)在适宜的溶剂(如二氧六环)中、用油浴或微波加热条件下通过金属催化交叉偶联进行制备(参见例如，Willis，M.C.，Taylor，D.and Gillmore A.T.，Org.Lett.2004 6:4755-4757，Konno，F.，Ishikawa，T.，Kawahata，M.andYamaguchi，K.，J.Org.Chem.2006 71:9818-9823 and Tadd，A.C.，Fielding,M.R.and Willis，M.C.，Chem.Commun.2009 6744-6746)。
式XXI化合物，其中R1为氢，烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，可通过将式XX化合物与氨水在适宜的溶剂(如甲醇)中加热进行制备。
反应式8中式XXIII化合物，其中R3为氢，卤素，低级烷基，低级环烷基，硝基，或羧甲基且n＝0或1，其可通过将式XXII化合物用酸(优选三氟乙酸)在适宜的溶剂(如二氯甲烷)中进行处理制备。式XXIII化合物的盐可用离子交换通过标准化学操作进行制备。
式XXIV化合物，其中R3为氢，卤素，低级烷基，低级环烷基，硝基，或羧甲基，R4为低级烷基羰基，低级环烷基碳酸酯，杂环烷基羰基或低级烷基磺酰基且n＝0或1，可采用低级氯甲酸烷基酯、低级烷基酸及适宜的缩合试剂(如EDC或HBTU)，与低级烷基磺酰氯、杂环烷基酰氯或杂环烷基酸及适宜的缩合试剂(如ECD或HBTU)在适宜的溶剂中与适宜的碱通过标准化学操作进行处理制备。
反应式9中的式XXVI化合物，其中R3为氢，卤素，低级烷基，低级环烷基，硝基，或羧甲基，其可以采用将式XXV化合物通过标准金属催化氢化反应，使用催化剂(优选Pd(OH)2)在适宜的溶剂中，并含有微量的酸，在氢气压力下进行制备(参见例如，Suenaga，K.，Hoshino，H.，Yoshii，T，Mori，K.，Sone，H.，Bessho，Y.，Sakakura，A.，Hayakawa，I.，Ymamda，K.，Kigoshi，H.，Tetrahedron 2006 62:7687)。
反应式10中的式XXVIII化合物，其中R1为氢，烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，其可采用将式XXVII化合物在适宜的溶剂(如乙醇和水)中用氯化铵和铁进行加热处理而制备(参见例如，Yah，S.，Appleby，T.，Gunic，E.，ShiM,J.H.，Tasu，T.，KiM,H.，Rong,F.，Chen，H.，Hamatake，R.，Wu，J.Z.，Hong,Z，Yao，N.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2007 17:28)。
反应式11中的式XXX化合物，其中R1为氢，烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，其可通过处理式XXIX化合物进行制备，方法如(Liu，R.，Arrington，M.H.，Hopper，A.，TehiM,A.，WO 2006/071988 A1)。
式XXXI化合物，其中R1为氢，烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，其可采用将式XXX化合物用三氟醋酸酐在适宜的溶剂(如N-甲基吡咯烷酮)中在适宜的碱(如三乙胺)存在下进行处理制备(参见例如，Yen，C-F，Huang,C-P，Hu，C-K，Chou，M-C，King,C-H.R.，US 2008/0242861)。
式XXXII化合物，其中R1为氢，烷基，杂环烷基或取代的杂环烷基，其可采用将式XXIX化合物用甲基溴化镁在适宜的溶剂(如四氢呋喃)中处理进行制备(参见例如，Galaud，F.and Lubell，W.D.，Peptide Science 2005 80:665and Machacek，M.R.，Haidle，A.，Zabierek，A.A.，Konrad，K.M.，Altman，M.D.，WO 2010/011375 A2)。
提供以下制备方法和实施例以使得本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。不应将其认为用于限定本发明的范围，而仅是说明性的和代表性的。
若需要，可利用常规技术对这些合成反应式的起始材料及中间体进行分离及纯化，这些技术包括，但不限于，过滤、蒸馏、结晶、色谱及类似技术。可利用常规手段鉴别这些物质，包括物理常数及光谱数据。
除非相反规定，否则本发明所述反应通常是在惰性气氛、在大气压、在约-78℃至约150℃的反应温度范围(通常为约0℃至约125℃)，及更通常和公知地在室内(或环境)温度(例如约20℃)进行。
制备型反相高压液相色谱(RP HPLC)的运行采用以下系统之一:(A)Waters Delta prep 4000泵/控制器，设定为215nm的486型检测器，及LKBUltrorac馏份收集器；或(B)Sciex LC/MS系统，配有150EX单四极质谱，Shimadzu LC系统，LEAP自动注射器及Gilson馏份收集器。将样品溶于乙腈/20mM乙酸铵水溶液或乙腈/水/TFA的混合物中，施用于Pursuit C-1820x100mm管柱上，并采用10％-90％B的线性梯度以20mL/min进行洗脱，其中(A)为：20mM乙酸铵水溶液(pH 7.0)而(B)为：乙腈，或(A)：含有0.05％TFA的水，而(B)为：含有0.05％TFA的乙腈。
快速柱色谱利用标准硅胶色谱法，使用具有Analogix BSR泵送系统的预先装载的硅胶管柱(Analogix或Single Step)，在AnaLogix IntelliFlash自动化系统或Teledyne-Isco CombiFlash Companion系统上进行。在微波中加热的反应采用Biotage Initiator 60微波或CEM Explore微波进行。
中间体A
2-异丙基-四氢-吡喃-4-醇
将丁-3-烯-1-醇(1.0g,13.9mmol)与异丁醛(2.00g,27.7mmol)在二氯甲烷(62mL)中的溶液冷却至0℃。在氮气气氛下缓慢加入三氟乙酸(25mL)。将反应混合物升至室温并搅拌18h。所得混合物小心地用饱和碳酸氢钠溶液洗涤直至水层保持碱性。将有机层真空浓缩，残余物用甲醇(100mL)溶解。将反应混合物用碳酸钾(5g,13.9mmol)处理并搅拌30min.所得混合物过滤并真空浓缩。将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩得到油状物粗品(1.37g,68％)，其不经进一步纯化直接使用。1H NMR(CDCl3):4.02(ddd,J＝11.7,4.9,1.5Hz,1H),3.76(tt,J＝11.0,4.7Hz,1H),3.37(td,J＝12.1,1.9Hz,1H),2.98(ddd,J＝11.2,6.1,1.9Hz,1H),1.96(ddt,J＝12.1,4.4,2.1Hz,1H),1.88(ddq,J＝12.3,4.4,2.1Hz,1H),1.71(sxt,J＝6.8Hz,1H),1.38-1.56(m,1H),1.19(q,J＝11.5Hz,1H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(d,J＝6.8Hz,3H)
用类似的方式，依照上述过程合成以下化合物：
中间体B
2-苯乙基-四氢-吡喃-4-醇
以丁-3-烯-1-醇和3-苯丙醛为原料，粗产物经柱色谱纯化得到褐色油状物2-苯乙基-四氢-吡喃-4-醇(16.4g,69％)。1H NMR(CDCl3):7.15-7.33(m,5H),4.06(ddd,J＝11.8,4.8,1.5Hz,1H),3.67-3.83(m,1H),3.39(td,J＝12.2,2.1Hz,1H),3.26(dddd,J＝12.8,6.4,4.2,1.9Hz,1H),2.58-2.87(m,2H),1.81-2.02(m,3H),1.62-1.81(m,1H),1.10-1.35(m,2H)
中间体C
2-仲丁基-四氢-吡喃-4-醇
以丁-3-烯-1-醇和2-甲基-丁醛为原料，粗产物经柱色谱纯化得到褐色固体2-仲丁基-四氢-吡喃-4-醇(17.1g,94％)。1H NMR(CDCl3):3.96-4.07(m,1H),3.70-3.84(m,1H),3.37(tt,J＝12.1,1.9Hz,1H),3.05-3.17(m,1H),1.81-1.99(m,1H),1.43-1.64(m,3H),1.09-1.33(m,2H),0.84-0.95(m,5H)
中间体D
2-环戊基-四氢-吡喃-4-醇
将丁-3-烯-1-醇(5.95g,82.5mmol)与环戊烷甲醛(16.2g,165mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液冷却至0℃。在氮气气氛下缓慢加入三氟乙酸(80mL)。将反应混合物升至室温并搅拌18h。将所得混合物真空浓缩并与甲苯共沸以保证彻底除去任何残余的三氟乙酸。将残余物溶解于甲醇(200mL)并用碳酸钠(70.0g,660mmol)处理。将反应混合物搅拌1.5h。将所得混合物过滤并真空浓缩。将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩得到油状物粗品(14.7g,定量的)，其不经进一步纯化直接使用。1H NMR(CDCl3):4.02(ddd,J＝11.7,4.9,1.9Hz,1H),3.69-3.83(m,1H),3.38(td,J＝12.1,2.3Hz,1H),3.03(ddd,J＝11.0,7.6,1.7Hz,1H),2.01(ddt,J＝12.2,4.5,2.0Hz,1H),1.77-1.93(m,3H),1.32-1.72(m,8H),1.12-1.28(m,1H)
用类似的方式，依照上述过程合成以下化合物：
中间体E
2-叔丁基-四氢-吡喃-4-醇
以丁-3-烯-1-醇和2,2-二甲基-丙醛为原料，将粗产物采用柱色谱纯化(SiO2,0％至50％乙酸乙酯在庚烷中)得到缓慢固化的固体2-叔丁基-四氢-吡喃-4-醇(6.65g,76％)。1H NMR(CDCl3):4.04(ddd,J＝11.7,4.9,1.9Hz,1H),3.77(tt,J＝10.9,4.6Hz,1H),3.35(td,J＝12.1,1.9Hz,1H),2.87(dd,J＝11.3,1.9Hz,1H),1.96(ddt,J＝12.1,4.3,2.0Hz,1H),1.87(ddq,J＝12.5,4.4,2.0Hz,1H),1.37-1.54(m,1H),1.20(q,J＝11.2Hz,1H),0.91(s,10H)。
中间体F
2-(1-甲基-环己基)-四氢-吡喃-4-醇
以丁-3-烯-1-醇和1-甲基-环己基甲醛为原料，将粗产物采用柱色谱纯化得到淡黄色油状物2-(1-甲基-环己基)-四氢-吡喃-4-醇(4.34g,80％)。1HNMR(CDCl3):4.03(ddd,J＝11.7,4.9,1.9Hz,1H),3.76(tt,J＝10.9,4.6Hz,1H),3.33(td,J＝12.1,2.3Hz,1H),2.95(dd,J＝11.3,1.5Hz,1H),1.78-2.00(m,3H),1.23-1.51(m,11H),0.88(s,3H)
中间体G
外消旋-6-氧杂-螺[4.5]癸烷-9-醇
以丁-3-烯-1-醇和环戊酮为原料:得到粗制的褐色油状物6-氧杂-螺[4.5]癸烷-9-醇(3.46g,19％)。1H NMR(CDCl3):3.71-3.97(m,2H),3.54(td,J＝12.0,2.5Hz,1H),2.10-2.22(m,2H),1.93-2.00(m,2H),1.78-1.93(m,4H),1.66-1.78(m,2H),1.49-1.66(m,2H)
中间体H
2-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-四氢-吡喃-4-醇
以丁-3-烯-1-醇和3-苄基氧基-2,2-二甲基-丙醛为原料:将粗产物采用柱色谱纯化(SiO2,0％至40％乙酸乙酯在庚烷中)得到粘性黄色油状物2-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-四氢-吡喃-4-醇(3.76g,68％)。1H NMR(CDCl3):7.28-7.45(m,5H),4.50(s,2H),4.00(ddd,J＝11.6,4.8,1.7Hz,1H),3.68-3.86(m,1H),3.34(d,J＝8.7Hz,2H),3.35(td,J＝12.2,2.1Hz,1H),3.19(d,J＝8.7Hz,2H),3.23(dd,J＝11.3,1.5Hz,1H),1.81-1.95(m,2H),1.37-1.54(m,1H),1.14-1.32(m,2H),0.93(s,3H),0.91(s,3H)
中间体I
4-(4-羟基-四氢-吡喃-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将丁-3-烯-1-醇(1.60g,22.2mmol)与4-甲酰哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.46g,44.4mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液冷却至0℃。在氮气气氛下缓慢加入三氟乙酸(200mL)。将反应混合物升至室温并搅拌18h。将所得混合物真空浓缩。所得粗品溶解于二氯甲烷(200mL)并用二碳酸二叔丁酯(10g,45.8mmol)和三乙胺(46.4mL,333mmol)处理。所得混合物室温搅拌过夜并随后真空浓缩。将所得粗品溶解于甲醇(500mL)并用碳酸钾(312g,22.2mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌3h。将所得混合物用水稀释(250mL)并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。将粗残余物通过柱色谱纯化(SiO2,10％至80％乙酸乙酯在己烷中)得到无色油状物4-(4-羟基-四氢-吡喃-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.00g,79％)。1H NMR(CDCl3):4.07-4.21(m,2H),4.02(ddd,J＝11.7,4.9,1.5Hz,1H),3.77(tt,J＝11.0,4.7Hz,1H),3.36(td,J＝12.2,2.1Hz,1H),3.03(ddd,J＝11.1,6.6,1.5Hz,1H),2.66(tdd,J＝13.2,4.5,3.0Hz,2H),1.77-2.03(m,3H),1.48-1.68(m,3H),1.45(s,9H),1.09-1.31(m,3H)
采用类似的方式，依照上述过程合成以下化合物：
中间体J
3-(4-羟基-四氢-吡喃-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
以3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯为原料:得到油状物3-(4-羟基-四氢-吡喃-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.38g,63％)。
1H NMR(CDCl3):3.95-4.07(m,1H),3.70-3.84(m,1H),2.93-3.62(m,7H),2.13-2.30(m,2H),1.51-1.95(m,5H),1.45(s,9H)
中间体K
外消旋-2-异丙基-四氢-吡喃-4-酮
将2-异丙基-四氢-吡喃-4-醇(14.9g,103mmol)、硅胶(60mL)与PCC(28.9g,134mmol)的溶液室温下搅拌过夜。所得的黑色混合物通过硅胶垫过滤并真空浓缩得到黄色油状物2-异丙基-四氢-吡喃-4-酮(12.24g,83％)。该物质不经进一步纯化直接用于下一步反应。1H NMR(CDCl3):4.31(ddd,J＝11.4,7.5,1.1Hz,1H),3.63(td,J＝11.9,3.0Hz,1H),3.30(ddd,J＝11.1,6.0,2.8Hz,1H),2.59(ddd,J＝13.6,12.5,7.6Hz,1H),2.32-2.46(m,2H),2.25-2.36(m,1H),1.81(dq,J＝13.3,6.7Hz,1H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H)
采用类似的方式，依照上述过程合成以下化合物：
中间体L
外消旋-2-苯乙基-四氢-吡喃-4-酮
以2-苯乙基-四氢-吡喃-4-醇为原料：得到淡绿色油状物2-苯乙基-四氢-吡喃-4-醇(9.15g,57％)。1H NMR(CDCl3):7.16-7.34(m,5H),4.33(ddd,J＝11.5,7.4,1.1Hz,1H),3.66(td,J＝11.9,3.0Hz,1H),3.52-3.60(m,1H),2.52-2.91(m,3H),2.23-2.51(m,3H),1.99(dtd,J＝14.0,8.6,5.5Hz,1H),1.80(dddd,J＝13.9,9.5,7.2,4.2Hz,1H)
中间体M
2-仲丁基-四氢-吡喃-4-酮
以2-仲丁基-四氢-吡喃-4-醇为原料:得到黄色油状物2-仲丁基-四氢-吡喃-4-酮(5.31g,88％)。1H NMR(CDCl3):4.29(dd,J＝11.3,7.6Hz,1H),3.62(tt,J＝11.9,2.6Hz,1H),3.33-3.50(m,1H),2.49-2.69(m,1H),2.22-2.46(m,3H),1.41-1.76(m,3H),1.09-1.24(m,1H),0.87-0.98(m,7H)
中间体N
外消旋-2-(1-甲基-环己基)-四氢-吡喃-4-酮
以2-(1-甲基-环己基)-四氢-吡喃-4-醇为原料:得到褐色油状物2-(1-甲基-环己基)-四氢-吡喃-4-酮(2.50g,72％)。1H NMR(CDCl3):4.31(ddd,J＝11.4,7.6,0.9Hz,1H),3.59(ddd,J＝12.5,11.3,2.6Hz,1H),3.28(dd,J＝8.7,5.3Hz,1H),2.58(ddd,J＝14.6,12.6,7.6Hz,1H),2.27-2.39(m,3H),1.26-1.64(m,12H),0.92(s,3H)
中间体O
外消旋-2-叔丁基-四氢-吡喃-4-酮
以2-叔丁基-四氢-吡喃-4-醇为原料:得到淡褐色油状物2-叔丁基-四氢-吡喃-4-酮(5.21g,73％)。1H NMR(CDCl3):4.32(ddd,J＝11.4,7.6,0.9Hz,1H),3.60(ddd,J＝12.5,11.5,2.8Hz,1H),3.19(dd,J＝11.0,3.0Hz,1H),2.49-2.66(m,1H),2.23-2.46(m,3H),0.94(s,9H)
中间体P
6-氧杂-螺[4.5]癸烷-9-酮
以6-氧杂-螺[4.5]癸烷-9-醇为原料，将粗产物采用柱色谱纯化(SiO2,0％至40％乙酸乙酯在庚烷中)得到无色油状物6-氧杂-螺[4.5]癸烷-9-酮(1.75g,51％)。1H NMR(DMSO-d6):3.83(t,J＝6.2Hz,2H),2.40(s,2H),2.33(t,J＝6.4Hz,2H),1.71-1.83(m,2H),1.47-1.71(m,4H),1.33-1.47(m,2H)
中间体Q
外消旋-2-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-四氢-吡喃-4-酮
以3-苄基氧基-2,2-二甲基-丙基-1-醇为原料:得到浅黄色油状物3-苄基氧基-2,2-二甲基-丙醛(17.25g,73％)。1H NMR(CDCl3):9.58(s,1H),7.28-7.40(m,5H),4.52(s,2H),3.46(s,2H),1.10(s,6H)。
2,2-二甲基-丙烷-1,3-二醇(25.85g,248mmol)在二氧六环(400mL)中的溶液冷却至0℃。分批添加叔丁醇钾(30g,267mmol)至该冷却溶液中。所得混合物在室温下搅拌1h。使用加料漏斗滴加(溴甲基)苯(29.5mL,248mmol)。混合物加热至90℃并搅拌4h。所得混合物真空浓缩。所得残余物分配于水(200mL)与乙酸乙酯(200mL)之间并用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。有机相合并，用盐水洗涤(100mL)，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。粗产物采用柱色谱纯化(SiO2,5％至60％乙酸乙酯在庚烷中)得到黄色油状物3-苄基氧基-2,2-二甲基-丙基-1-醇(24.84g,51％)。1H NMR(CDCl3):7.28-7.42(m,5H),4.52(s,2H),3.47(s,2H),3.34(s,2H),0.94(s,6H)。C12H18O2[(M+H)+]的MS计算值为195.3，实测值为195。
以2-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-四氢-吡喃-4-醇为原料，粗产物采用柱色谱纯化(SiO2,0％至40％乙酸乙酯在庚烷中)得到无色油状物2-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-四氢-吡喃-4-酮(3.54g,94％)。1H NMR(CDCl3):7.27-7.40(m,5H),4.49(d,J＝2.6Hz,2H),4.27(dd,J＝11.3,7.6Hz,1H),3.50-3.66(m,2H),3.35(d,J＝8.7Hz,1H),3.22(d,J＝8.7Hz,1H),2.56(ddd,J＝14.5,12.5,7.7Hz,1H),2.34-2.42(m,2H),2.25-2.34(m,1H),0.98(s,3H),0.92(s,3H)。
中间体R
外消旋-4-(4-氧代-四氢-吡喃-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
以4-(4-羟基-四氢-吡喃-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料:得到浅黄色固体4-(4-氧代-四氢-吡喃-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.80g,70％)。1HNMR(CDCl3):4.30(dd,J＝11.5,6.6Hz,1H),4.16(br.d,J＝11.0Hz,2H),3.56-3.68(m,1H),3.35(ddd,J＝11.0,6.3,2.6Hz,1H),2.49-2.77(m,3H),2.22-2.48(m,3H),1.88(d,J＝12.8Hz,1H),1.55-1.69(m,2H),1.46(s,9H),1.11-1.33(m,2H)。
中间体S
3-(4-氧代-四氢-吡喃-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
以3-(4-羟基-四氢-吡喃-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯为原料:得到粘性油状物3-(4-氧代-四氢-吡喃-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.90g,76％)。1HNMR(CDCl3):4.18-4.38(m,1H),3.56-3.75(m,2H),3.37-3.56(m,2H),3.28(d,J＝7.2Hz,1H),2.94-3.11(m,1H),2.53-2.71(m,1H),2.41-2.53(m,1H),2.23-2.41(m,3H),1.71-1.97(m,1H),1.54-1.69(m,1H),1.47(s,9H)。
中间体T
外消旋-4-(9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶鎓；氯化物
在10mL的梨形烧瓶中，将4-(6-氧代-3,4,5,6-四氢-1H-吡喃并[4,3-c]异喹啉-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(210mg,546μmol,Eq:1.00)与三氟乙酸(3.7g,2.5mL,32.4mmol,Eq:59.4)和二氯甲烷(2.5mL)合并得到淡褐色溶液。将混合物搅拌20min然后蒸干。残余物在CH3CN中再蒸干两次，在含有5滴0.5NHCl的CH3CN中再蒸发两次以及在CH3CN中再蒸干一次得到290mg粘性淡褐色固体4-(9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶鎓氯化物。C17H20N2O2[(M+H)+]的MS计算值为285.4，实测值为285.3。
中间体U
5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5.0g,29.6mmol)分批添加至亚硝酸叔丁酯(4.57g,44.3mmol)与溴化铜(II)(7.92g,35.5mmol)在乙腈(20mL)中的混合物中。将混合物加热至60℃持续2h。将所得混合物倾入6MHCl(200mL)中并用二氯甲烷萃取(3x250mL)。将合并的有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。粗产物采用柱色谱纯化(SiO2,0％至50％乙酸乙酯在己烷中)得到灰白色固体5-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(4.7g,68％)。1HNMR(CDCl3):7.93(s,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),3.92(s,3H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例1
外消旋-2-异丙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-2)
依照实施例7的步骤，以2-溴-苯甲酸甲酯和2-异丙基-四氢-吡喃-4-酮为原料合成2-异丙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮:得到灰白色固体2-异丙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(25mg,4％)。1HNMR(MeOH-d4):8.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.69-7.78(m,1H),7.41-7.57(m,2H),5.02(d,J＝14.4Hz,1H),4.75(ddd,J＝14.4,5.3,2.5Hz,1H),3.39-3.50(m,1H),2.55-2.63(m,2H),1.84(dqd,J＝13.6,6.7,3.2Hz,1H),1.09(dd,J＝6.8,3.0Hz,3H),1.03(dd,J＝6.8,3.0Hz,4H)。C15H17NO2[(M+H)+]的MS计算值为244.3，实测值为244。
10-氟-3-异丙基-1345-四氢吡喃并[43-c]异喹啉-6-酮(I-69)和10-氯-3-异丙基-1345-四氢吡喃并[43-c]异喹啉-6-酮(I-70)也类似地进行制备，除了分别采用2-溴-3-氟-苯甲酸甲酯和2-溴-3-氯-苯甲酸甲酯代替2-溴-苯甲酸甲酯。获得的I-69和I-70的母离子分别为m/e＝262.15和m/e＝278.0。
实施例2
1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-3)
依照实施例7的步骤，以四氢-吡喃-4-酮和2-溴-苯甲酸甲酯为原料合成1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮:获得灰白色粉末1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(34mg,2％)。1H NMR(DMSO-d6):11.25(br.s.,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),4.70(s,2H),3.88(t,J＝5.5Hz,2H),2.57(t,J＝5.7Hz,2H)。C12H11NO2[(M+H)+]的MS计算值为202.2，实测值为202.1。
实施例3
外消旋-2-异丙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-5,10-二氮杂-菲-9-酮(I-4)
依照实施例7的步骤，以2-异丙基-四氢-吡喃-4-酮和2-溴-烟酸甲酯为原料合成2-异丙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-5,10-二氮杂-菲-9-酮:获得灰白色固体灰白色固体2-异丙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-5,10-二氮杂-菲-9-酮(126mg,24％)。1H NMR(DMSO-d6):11.48(br.s.,1H),8.86(dd,J＝4.5,1.9Hz,1H),8.46(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.45(dd,J＝7.9,4.5Hz,1H),5.03(d,J＝14.7Hz,1H),4.60(dt,J＝14.9,2.2Hz,1H),3.41(q,J＝6.7Hz,1H),1.78(dq,J＝13.4,6.6Hz,1H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H),0.97(d,J＝6.4Hz,3H)。C14H16N2O2[(M+H)+]的MS计算值为244.3，实测值为245。
实施例4
外消旋-7-异丙基-5,6,7,9-四氢-8-氧杂-3-硫代-5-氮杂-环戊并[a]萘-4-酮(I-5)
依照实施例7的步骤，以2-异丙基-四氢-吡喃-4-酮和3-溴-噻吩-2-甲酸甲酯为原料合成7-异丙基-5,6,7,9-四氢-8-氧杂-3-硫代-5-氮杂-环戊并[a]萘-4-酮:获得灰白色固体7-异丙基-5,6,7,9-四氢-8-氧杂-3-硫代-5-氮杂-环戊并[a]萘-4-酮(247mg,24％)。1H NMR(DMSO-d6):11.42(s,1H),8.03(d,J＝5.3Hz,1H),7.25(d,J＝4.9Hz,1H),4.83(d,J＝14.4Hz,1H),4.59(d,J＝14.7Hz,1H),3.37(ddd,J＝9.1,6.4,4.9Hz,1H),1.76(dq,J＝13.4,6.7Hz,1H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H)。C13H15NO2S[(M+H)+]的MS计算值为250.3，实测值为250。
实施例5
外消旋-7-氯-2-异丙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-6)
依照实施例7的步骤，以2-异丙基-四氢-吡喃-4-酮和2-溴-5-氯-苯甲酸甲酯为原料合成7-氯-2-异丙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮:获得白色固体7-氯-2-异丙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(151mg,53％)。1H NMR(DMSO-d6):11.41(s,1H),8.11(d,J＝2.6Hz,1H),7.73(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),4.89(d,J＝14.4Hz,1H),4.57(d,J＝14.4Hz,1H),3.37(q,J＝6.7Hz,1H),1.68-1.83(m,1H),0.97(d,J＝6.8Hz,4H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H)。C15H16ClNO2[(M+H)+]的MS计算值为278.7，实测值为278。
实施例6
外消旋-2-环戊基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-7)
依照实施例7的步骤，以2-异丙基-四氢-吡喃-4-酮和2-溴-苯甲酸甲酯为原料合成2-环戊基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮:获得白色固体2-环戊基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(180mg,38％)。1HNMR(DMSO-d6):11.20(br.s.,1H),8.18(d,J＝7.9Hz,1H),7.59-7.78(m,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),4.88(d,J＝14.4Hz,1H),4.60(d,J＝14.4Hz,1H),3.37-3.52(m,1H),2.32-2.61(m,2H),1.99(sxt,J＝7.9Hz,1H),1.73-1.82(m,1H),1.38-1.71(m,6H),1.15-1.35(m,1H)。C17H19NO2[(M+H)+]的MS计算值为270.4，实测值为270。
实施例7
外消旋-2-叔丁基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-8)
将2-叔丁基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(0.3g,1.92mmol)xantphos(22.2mg,38.4μmol)和2-溴苯甲酸甲酯(330mg,1.54mmol)、碳酸铯(813mg,2.5mmol)，及Pd2(dba)3(17.6mg,19.2μmol)在甲苯(2.0mL)中的混合物置于氩气气氛并于90℃搅拌15h。将反应混合物预吸附在硅胶上然后通过快速柱色谱进行纯化(SiO2,0％至50％EtOAc在己烷中)得到油状物粗品(137mg)。将该油状物粗品溶解于氨的甲醇溶液中(7M,2mL)。将反应混合物在140℃微波反应器中加热1h。将沉淀过滤然后真空干燥得到白色固体2-叔丁基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(34mg,7％)。1H NMR(DMSO-d6):11.19(br.s,1H),8.18(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.61-7.77(m,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),4.94(d,J＝14.0Hz,1H),4.59(dt,J＝14.2,2.2Hz,1H),3.30-3.37(m,1H),2.36-2.55(m,2H),0.94(s,9H)。C16H19NO2[(M+H)+]的MS计算值为258.4，实测值为258.1。
采用类似的方式，依照上述过程合成以下化合物(实施例8-)：
实施例8
1’,5’-二氢螺[环戊烷-1,3’-吡喃并[4,3-c]异喹啉]-6'(4'H)-酮(I-9)
依照实施例7的步骤，以6-氧杂-螺[4.5]癸烷-9-酮和2-溴苯甲酸甲酯为原料合成1’,5’-二氢螺[环戊烷-1,3’-吡喃并[4,3-c]异喹啉]-6'(4'H)-酮:得到灰白色针状的1’,5’-二氢螺[环戊烷-1,3’-吡喃并[4,3-c]异喹啉]-6'(4'H)-酮(100mg,20％)。1H NMR(DMSO-d6):11.21(br.s.,1H),8.18(d,J＝7.9Hz,1H),7.59-7.79(m,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),4.69(s,2H),2.57(s,2H),1.78-1.91(m,2H),1.57-1.76(m,4H),1.41-1.55(m,2H)。C16H17NO2[(M+H)+]的MS计算值为256.3，实测值为256。
实施例9
外消旋-7-异丙基-5,6,7,9-四氢-1,8-二氧杂-5-氮杂-环戊并[a]萘-4-酮(I-10)
依照实施例7的步骤，以2-异丙基-四氢-吡喃-4-酮和2-溴-呋喃-3-甲酸甲酯为原料合成7-异丙基-5,6,7,9-四氢-1,8-二氧杂-5-氮杂-环戊并[a]萘-4-酮，粗产物采用柱色谱纯化(SiO2,0％至100％乙酸乙酯在己烷中)得到浅黄色固体7-异丙基-5,6,7,9-四氢-1,8-二氧杂-5-氮杂-环戊并[a]萘-4-酮(15mg,3％)。1H NMR(DMSO-d6):11.38(s,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),6.91(d,J＝2.3Hz,1H),4.83(d,J＝14.1Hz,1H),4.60(dt,J＝14.3,2.2Hz,1H),3.40(ddd,J＝10.2,6.4,4.0Hz,2H),2.42-2.48(m,1H),1.78(dq,J＝13.5,6.7Hz,1H),0.97(d,J＝6.6Hz,3H),0.93(d,J＝7.1Hz,3H)。C13H15NO3[(M+H)+]的MS计算值为233.3，实测值为234。
实施例10
(S)-2-环戊基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-11)
外消旋的2-环戊基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮通过SFC分离OD柱进行色谱分离得到两个光学纯的异构体。第一个峰合并并蒸干得到(S)-2-环戊基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮。1H NMR(DMSO-d6):11.20(s,1H),8.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.68(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),4.89(d,J＝14.4Hz,1H),4.60(d,J＝14.4Hz,1H),3.39-3.51(m,1H),2.00(q,J＝8.3Hz,1H),1.72-1.86(m,1H),1.36-1.72(m,6H),1.17-1.36(m,1H)。
实施例11
(R)-2-环戊基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-12)
通过上述SFC分离，第二个峰合并并蒸干得到(R)-2-环戊基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮。1H NMR(DMSO-d6):11.20(s,1H),8.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.68(td,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),4.89(d,J＝14.0Hz,1H),4.60(d,J＝14.4Hz,1H),3.37-3.53(m,1H),2.00(q,J＝7.6Hz,1H),1.71-1.90(m,1H),1.36-1.71(m,6H),1.19-1.36(m,1H)。
实施例12
外消旋-2-苯乙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-13)
依照实施例7的步骤，以2-苯乙基-四氢-吡喃-4-醇和2-溴苯甲酸甲酯为原料合成2-苯乙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮:得到白色固体2-苯乙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(99mg,16％)。1H NMR(DMSO-d6):11.24(br.s.,1H),8.18(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.69(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.36-7.54(m,2H),7.04-7.36(m,5H),4.92(d,J＝14.4Hz,1H),4.62(dt,J＝14.4,2.1Hz,1H),3.52-3.75(m,1H),2.60-2.92(m,2H),1.80-1.98(m,2H)。C20H19NO2[(M+H)+]的MS计算值为306.4，实测值为306。
实施例13
外消旋-7-异丙基-5,7,8,9-四氢-6-氧杂-3,9-二氮杂-菲-10-酮(I-14)
依照实施例7的步骤，以2-异丙基-四氢-吡喃-4-酮和3-溴-异烟酸甲酯为原料合成7-异丙基-5,7,8,9-四氢-6-氧杂-3,9-二氮杂-菲-10-酮:得到浅黄色固体7-异丙基-5,7,8,9-四氢-6-氧杂-3,9-二氮杂-菲-10-酮(28mg,5％)。1HNMR(DMSO-d6):11.40(br.s.,1H),8.88(s,1H),8.61(d,J＝5.3Hz,1H),7.98(d,J＝5.3Hz,1H),5.06(d,J＝14.7Hz,1H),4.67(dt,J＝14.6,2.3Hz,1H),3.39(q,J＝6.5Hz,1H),1.77(dq,J＝13.6,6.8Hz,1H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H)。C14H16N2O2[(M+H)+]的MS计算值为245.3，实测值为245。
实施例14
外消旋-7-异丙基-5,7,8,9-四氢-6-氧杂-2,9-二氮杂-菲-10-酮(I-15)
依照实施例7的步骤，以2-异丙基-四氢-吡喃-4-酮和4-溴-烟酸甲酯为原料合成7-异丙基-5,7,8,9-四氢-6-氧杂-2,9-二氮杂-菲-10-酮:得到灰色固体7-异丙基-5,7,8,9-四氢-6-氧杂-2,9-二氮杂-菲-10-酮(3mg,1％)。1HNMR(DMSO-d6):11.40(br.s.,1H),8.88(s,1H),8.61(d,J＝5.3Hz,1H),7.98(d,J＝5.3Hz,1H),5.06(d,J＝14.7Hz,1H),4.67(dt,J＝14.6,2.3Hz,1H),3.39(q,J＝6.5Hz,1H),1.77(dq,J＝13.6,6.8Hz,1H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H)。C14H16N2O2[(M+H)+]的MS计算值为245.3，实测值为245。
实施例15
外消旋-2-异丙基-6-硝基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-16)
依照实施例7的步骤，以2-异丙基-四氢-吡喃-4-酮和2-溴-4-硝基-苯甲酸甲酯为原料合成2-异丙基-6-硝基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮:得到黄色固体2-异丙基-6-硝基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(28mg,2％)。1H NMR(DMSO-d6):11.73(br.s.,1H),8.89(d,J＝2.3Hz,1H),8.43(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.63(d,J＝9.1Hz,1H),4.96(d,J＝14.4Hz,1H),4.62(d,J＝14.4Hz,1H),3.36-3.47(m,1H),1.78(dq,J＝13.2,6.7Hz,1H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H)。C15H16N2O4[(M+H)+]的MS计算值为289.3，实测值为289。
实施例16
外消旋-2-异丙基-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-17)
依照实施例7的步骤，以2-异丙基-四氢-吡喃-4-酮和2-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯为原料合成2-异丙基-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮:得到无色晶状固体2-异丙基-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(72mg,13％)。1H NMR(DMSO-d6):11.17(br.s.,1H),8.11(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.45(d,J＝6.8Hz,1H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),5.12(d,J＝14.0Hz,1H),4.89(dt,J＝14.0,2.3Hz,1H),3.28-3.34(m,1H),2.58(s,3H),1.72(sxt,J＝6.7Hz,1H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H)。C16H19NO2[(M+H)+]的MS计算值为258.3，实测值为258。
实施例17
2-仲丁基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-18)
依照实施例7的步骤，以2-仲丁基-四氢-吡喃-4-酮和2-溴苯甲酸甲酯为原料合成2-仲丁基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮:得到无色针状2-仲丁基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(50mg,5％)。1H NMR(DMSO-d6):11.21(br.s.,1H),8.18(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.68(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),4.90(d,J＝14.4Hz,1H),4.59(d,J＝14.4Hz,1H),3.41-3.56(m,1H),1.41-1.69(m,2H),1.19(tt,J＝14.5,7.6Hz,1H),0.83-0.98(m,6H)。C16H19NO2[(M+H)+]的MS计算值为258.3，实测值为258。
实施例18
外消旋-2-异丙基-9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-6-甲酸甲酯(I-19)
依照实施例7的步骤，以2-异丙基-四氢-吡喃-4-酮和2-溴-对苯二甲酸二甲酯为原料合成2-异丙基-9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-6-甲酸甲酯：得到无色针状2-异丙基-9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-6-甲酸甲酯(25mg,4％)。1H NMR(DMSO-d6):11.45(br.s.,1H),8.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.94(d,J＝8.7Hz,1H),4.96(d,J＝14.4Hz,1H),4.66(d,J＝14.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.34-3.45(m,1H),1.78(dq,J＝13.5,6.7Hz,1H),0.95(d,J＝7.9Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H)。C17H19NO4[(M+H)+]的MS计算值为302.4，实测值为302。
实施例19
外消旋-2-(1-甲基-环己基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-20)
依照实施例7的步骤，以2-(1-甲基-环己基)-四氢-吡喃-4-酮和2-溴-苯甲酸甲酯为原料合成2-(1-甲基-环己基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮:得到白色粉末2-(1-甲基-环己基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(21mg,3％)。1H NMR(DMSO-d6):11.20(s,1H),8.18(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.68(td,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),4.94(d,J＝14.4Hz,1H),4.58(d,J＝14.4Hz,1H),3.44(dd,J＝11.0,3.0Hz,1H),2.57(d,J＝18.1Hz,1H),2.37(d,J＝16.2Hz,1H),1.30-1.60(m,8H),1.05-1.30(m,2H),0.91(s,3H)。C19H23NO2[(M+H)+]的MS计算值为298.4，实测值为298。
实施例20
外消旋-4-(9-氧代-1,4,9.10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-21)
依照实施例7的步骤，以4-(4-氧代-四氢-吡喃-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-溴-苯甲酸甲酯为原料合成4-(9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯:得到淡黄色固体4-(9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(357mg,11％)。1H NMR(DMSO-d6):11.24(br.s.,1H),8.18(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.68(td,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),4.90(d,J＝14.4Hz,1H),4.59(d,J＝14.7Hz,1H),3.98(d,J＝12.8Hz,2H),3.39-3.52(m,1H),2.69(br.s.,2H),1.90(d,J＝15.1Hz,1H),1.64(d,J＝7.2Hz,1H),1.57(d,J＝13.6Hz,1H),1.39(s,9H),1.06-1.26(m,2H)。C18H20N2O4[(M-tBu+H)+]的MS计算值为329.4，实测值为329.1。
实施例21
外消旋-2-哌啶-4-基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，三氟乙酸盐(I-22)
将4-(9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.130mmol)在三氟乙酸(1mL)的溶液在140℃搅拌1hr。将所得混合物真空浓缩得到灰白色固体2-哌啶-4-基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮三氟乙酸盐(40mg,77％)，其不经进一步纯化直接用于后续的反应。1HNMR(DMSO-d6)δ:11.29(s,1H),8.57(d,J＝10.6Hz,1H),8.25(d,J＝9.4Hz,1H),8.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),4.92(d,J＝14.4Hz,1H),4.62(d,J＝14.4Hz,1H),3.47-3.59(m,1H),3.32(d,J＝11.7Hz,2H),2.87(q,J＝11.2Hz,2H),2.03(d,J＝14.0Hz,1H),1.62-1.89(m,2H),1.29-1.62(m,2H)。C17H20N2O2[(M+H)+]的MS计算值为285.4，实测值为285。
实施例22
外消旋-2-异丙基-9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-6-甲酰胺(I-23)
依照实施例7的步骤，以2-异丙基-四氢-吡喃-4-酮和2-溴-对苯二甲酸二甲酯为原料合成2-异丙基-9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-6-甲酰胺:得到白色固体2-异丙基-9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-6-甲酰胺(12mg,1％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.34(s,1H),8.22(d,J＝8.3Hz,2H),8.18(s,1H),7.88(d,J＝1.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.59(s,1H),4.96(d,J＝14.4Hz,1H),4.64(d,J＝14.4Hz,1H),3.39(q,J＝6.8Hz,1H),1.78(dq,J＝13.3,6.5Hz,1H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例23
外消旋-6-氨基-2-异丙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-24)
2-异丙基-6-硝基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(24mg,83.2μmol)在乙醇(0.62mL)和水(0.21mL)中的混合物加热至60℃。氯化铵(4.45mg,0.084mmol)和铁(18.6mg,0.33mmol)加至该加热的混悬液中。将该反应混合物加热并再搅拌16h。将所得混悬液通过硅藻土(celite)垫过滤，然后用大量热的甲醇/乙酸乙酯(1:1)溶液洗涤该硅藻土垫。滤液真空浓缩，用水湿磨，将所得褐色固体过滤。将该固体粗品溶解于甲醇/二氯甲烷的溶液中并通过Gelman Acrodisc注射器式过滤器(LC13,PVDF,0.45um)进行过滤。滤液真空浓缩得到淡褐色固体6-氨基-2-异丙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(4mg,19％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:10.93(s,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),4.89(d,J＝14.4Hz,1H),4.61(d,J＝14.4Hz,1H),2.46(d,J＝5.7Hz,2H),1.82(dq,J＝13.4,6.6Hz,1H),1.04(d,J＝6.8Hz,3H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H)。C15H18N2O2[(M+H)+]的MS计算值为259.3，实测值为259。
实施例24
外消旋-2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-25)
将乙酰氯(14.2mg,0.181mmol)滴加至2-哌啶-4-基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮三氟乙酸盐(60mg,0.151mmol)在NMR(1mL)中的混合物中。将该混合物在室温搅拌18h。将所得混合物倾入至1M NaOH(5mL)中并用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。将有机相合并并真空浓缩得到白色固体2-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(50mg,91％)。1HNMR(DMSO-d6)δ:11.24(s,1H),8.18(d,J＝6.8Hz,1H),7.68(t,J＝6.8Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),4.90(d,J＝14.4Hz,1H),4.60(d,J＝14.4Hz,1H),4.42(br.d,J＝12.5Hz,1H),3.84(br.d,J＝12.8Hz,1H),3.38-3.56(m,1H),2.88-3.12(m,1H),1.83-2.02(m,1H),1.98(s,3H),1.73(br.s.,1H),1.61(br.t,J＝11.9Hz,1H),1.18(br.s.,4H)。C19H22N2O3[(M+H)+]的MS计算值为327.4，实测值为327。
实施例25
外消旋-2-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-26)
将甲磺酰氯(20.7mg,14.1μL,181μmol,Eq:1.20)加至2-哌啶-4-基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮三氟乙酸盐(60mg,151μmol,Eq:1.00)在NMP(1.00mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌18h。将所得混合物倾入至5mL乙酸乙酯中然后用1M NaOH洗涤(2x50mL)。该有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩得到白色固体2-(1-甲烷磺酰基哌啶-4-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(50mg,91％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.25(s,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.56-7.78(m,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(t,J＝6.8Hz,1H),4.91(d,J＝14.4Hz,1H),4.61(d,J＝14.4Hz,1H),3.60(d,J＝11.7Hz,2H),3.50(q,J＝6.9Hz,1H),2.59-2.77(m,3H),2.02(d,J＝13.2Hz,1H),1.65-1.77(m,1H),1.54-1.64(m,1H),1.18-1.46(m,2H)。C18H22N2O4S[(M+H)+]的MS计算值为363.5，实测值为363。
实施例26
外消旋-(2-{2-[2-(2-{3-氧代-3-[4-(9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将HBTU(74.3mg,0.196mmol)，二异丙基乙胺(Hunig's base)(0.132ml,0.753mmol)，2-哌啶-4-基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮三氟乙酸盐(60mg,0.151mmol)，3-(2-{2-[2-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙酸(71.5mg,0.196mmol,)在NMP(1.8mL)中的混合物在室温搅拌18h。将所得混合物用乙酸乙酯稀释，倾入0.1M氢氧化钠，然后用乙酸乙酯萃取(2x50mL)。将有机层合并，用H2O洗涤(2x50mL)，用MgSO4干燥，真空浓缩得到灰白色固体(2-{2-[2-(2-{3-氧代-3-[4-(9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶-1-基]-丙氧基}-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(50mg,52％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.24(s,1H),8.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.60-7.78(m,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),6.74(t,J＝4.7Hz,1H),4.90(d,J＝14.4Hz,1H),4.59(d,J＝14.7Hz,1H),4.43(br.d,J＝12.8Hz,1H),3.93(br.d,J＝14.0Hz,1H),3.61(t,J＝6.8Hz,2H),3.33-3.38(m,2H),3.03(q,J＝6.0Hz,2H),2.85-2.99(m,1H),2.56(td,J＝6.8,2.3Hz,2H),1.92(br.t,J＝12.8Hz,1H),1.65-1.82(m,1H),1.50-1.65(m,1H),1.35(s,9H),1.00-1.15(m,1H)。C33H49N3O9[(M-H)-]的MS计算值为630.8，实测值为630。
实施例27
外消旋-6-氯-2-异丙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-27)
依照实施例7的步骤，以2-异丙基-四氢-吡喃-4-酮和2-溴-4-氯-苯甲酸甲酯为原料合成6-氯-2-异丙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮:得到白色固体6-氯-2-异丙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(375mg,32％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.35(br.s.,1H),8.16(d,J＝9.1Hz,1H),7.32-7.54(m,2H),4.89(d,J＝14.4Hz,1H),4.55(dt,J＝14.4,2.2Hz,1H),3.32-3.41(m,1H),1.76(dq,J＝13.6,6.8Hz,1H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H)。C15H16ClNO2[(M+H)+]的MS计算值为278.7，实测值为278。
实施例28
外消旋-7-异丙基-5,6,7,9-四氢-8-氧杂-1-硫代-5-氮杂-环戊并[a]萘-4-酮(I-28)
依照实施例7的步骤，以2-异丙基-四氢-吡喃-4-酮和2-溴-噻吩-3-甲酸甲酯为原料合成7-异丙基-5,6,7,9-四氢-8-氧杂-1-硫代-5-氮杂-环戊并[a]萘-4-酮:得到灰白色固体7-异丙基-5,6,7,9-四氢-8-氧杂-1-硫代-5-氮杂-环戊并[a]萘-4-酮(25mg,5％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.40(br.s.,1H),7.53(d,J＝5.7Hz,1H),7.47(d,J＝5.7Hz,1H),4.63(d,J＝14.0Hz,1H),4.53(dt,J＝13.6,2.1Hz,1H),3.42(ddd,J＝9.1,6.4,4.9Hz,1H),1.77(dq,J＝13.5,6.8Hz,1H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H)。C13H15NO2S[(M+H)+]的MS计算值为250.3，实测值为250。
实施例29
外消旋-2-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮
(I-29)
依照实施例7的步骤，以2-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-四氢-吡喃-4-酮和2-溴苯甲酸甲酯为原料合成2-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮:得到灰白色固体2-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(620mg,30％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.19(s,1H),8.18(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.68(td,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.23-7.36(m,5H),4.92(d,J＝14.4Hz,1H),4.55(d,J＝15.5Hz,1H),4.48(d,J＝3.0Hz,2H),3.60(dd,J＝11.1,3.2Hz,1H),3.35(d,J＝8.7Hz,1H),3.27(d,J＝8.7Hz,1H),2.62(dd,J＝17.0,11.0Hz,1H),2.39(d,J＝16.6Hz,1H),0.96(s,3H),0.92(s,3H)。C23H25NO3[(M+H)+]的MS计算值为364.5，实测值为364。
实施例30
外消旋-2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮
(I-30)
将2-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(100mg,0.275mmol)，氢氧化钯炭(Pearlman’s catalyst)(50mg)，和HCl(1滴)在1:1乙醇/二氧六环(10mL)中的混合物置于氢气气氛(3bars)中并在室温反应8h。将该混合物通过硅藻土(celite)垫过滤然后将滤液真空浓缩。粗产物采用柱色谱纯化(SiO2,0％至100％乙酸乙酯在庚烷中)得到灰白色固体2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(18mg,24％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.20(s,1H),8.18(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.68(td,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),4.91(d,J＝14.0Hz,1H),4.57(t,J＝5.3Hz,1H),4.58(d,J＝14.0Hz,1H),3.54(dd,J＝11.0,3.0Hz,1H),3.20-3.27(m,1H),2.53-2.66(m,1H),2.33-2.43(m,1H),0.91(s,3H),0.83(s,3H)。
实施例31
外消旋-7-环戊基-5,7,8,9-四氢-6-氧杂-3,9-二氮杂-菲-10-酮(I-31)
将3-溴异烟酸甲酯(0.4g,1.85mmol,Eq:1.00)，2-环戊基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(374mg,2.22mmol,Eq:1.2)，Pd2(dba)3(0)(33.9mg,37.0μmol,Eq:0.02)，xantphos(42.9mg,74.1μmol,Eq:0.04)和Cs2CO3(800mg,2.46mmol,Eq:1.33)置于微波小瓶中。在N2保护下，加入甲苯(10mL)。将所得混合物在130℃微波中(Discover CEM)搅拌50分钟。加入新制的Pd2(dpa)3(33.9mg,37.0μmol,Eq:0.02)和xantphos(42.9mg,74.1μmol,Eq:0.04)，然后将该混合物在130℃微波中(discover CEM)搅拌60分钟。采用移液器将溶剂移至色谱柱并通过快速柱色谱进行纯化(40g SiO2,己烷/EtOAc 0-40％EtOAc)得到淡黄色固体7-环戊基-7,8-二氢-5H-6,9-二氧杂-3-氮杂-菲-10-酮(103mg,20％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:8.81(d,J＝5.3Hz,1H),8.73(s,1H),8.08-8.16(m,1H),4.99(d,J＝14.1Hz,1H),4.75(dt,J＝14.2,2.8Hz,1H),3.53-3.61(m,1H),2.56-2.73(m,2H),2.06-2.18(m,1H),1.89-2.00(m,1H),1.76-1.87(m,1H),1.57-1.75(m,5H),1.46-1.56(m,1H),1.26-1.38(m,1H)。C16H17NO3[(M+H)+]的MS计算值为272.3，实测值为272。
将7-环戊基-7,8-二氢-5H-6,9-二氧杂-3-氮杂-菲-10-酮(0.1g,369μmol,Eq:1.00)在氨的MeOH溶液ca.7M(2.36g,3ml,139mmol,Eq:376)在140℃微波(Biotage)中搅拌1h。滤出沉淀，采用少量MeOH洗涤并干燥得到灰白色固体7-环戊基-5,7,8,9-四氢-6-氧杂-3,9-二氮杂-菲-10-酮(60mg,60％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.90(s,1H),8.64(d,J＝5.3Hz,1H),8.00(d,J＝5.3Hz,1H),5.06(d,J＝14.3Hz,1H),4.71(d,J＝14.6Hz,1H),3.44-3.53(m,1H),2.02(sxt,J＝8.0Hz,1H),1.76-1.87(m,1H),1.39-1.75(m,6H),1.25-1.37(m,1H)。C16H18N2O2[(M+H)+]的MS计算值为271.3，实测值为271。
实施例32
外消旋-4-(9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶-1-甲酸异丙酯(I-32)
在一个2mL小瓶中，将3-(哌啶-4-基)-3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]异喹啉-6(5H)-酮(20mg,70.3μmol,Eq:1.00)与DMF(0.7mL)合并得到淡褐色溶液。加入DIPEA(27.3mg,36.9μL,211μmol,Eq:3.00)。加入氯甲酸异丙酯(1M在甲苯中)(106μL,106μmol,Eq:1.50)。将混合物在室温搅拌1hr。混合物加水沉淀，过滤，用EtOAc和MeOH洗涤滤饼，合并并蒸干。产物通过真空干燥得到9mg(35％)淡褐色固体4-(9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶-1-甲酸异丙酯。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.25(br.s.,1H),8.20(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.64(td,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),4.85(m,2H),4.59(d,J＝14.7Hz,1H),3.98(d,J＝12.8Hz,2H),3.39-3.52(m,1H),2.69(m,2H),1.90(d,J＝15.1Hz,1H),1.68(m,2H),1.57(m,2H),1.34(d,J＝6Hz,6H),1.06-1.26(m,2H)。C21H26N2O4[(M+H)+]的MS计算值为371.5，实测值为371.1。
实施例33
外消旋-2-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-33)
在2mL小瓶中，将3-(哌啶-4-基)-3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]异喹啉-6(5H)-酮(20mg,70.3μmol,Eq:1.00)与DMF(700μL)合并得到淡褐色溶液。加入DIPEA(27.3mg,36.9μL,211μmol,Eq:3.00)。加入环丙甲酰氯(11.0mg,9.57μL,106μmol,Eq:1.50)。将该混合物在室温搅拌1hr。该混合物加水沉淀，用0.1N HCl、水洗涤，然后真空干燥得到13mg(52％)淡褐色固体2-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮。1HNMR(DMSO-d6)δ:11.25(br.s.,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.61-7.75(m,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),4.80-5.01(m,J＝3.8Hz,1H),4.64(d,J＝14.4Hz,1H),3.72-3.96(m,1H),3.36-3.72(m,3H),2.97-3.26(m,1H),2.55(d,J＝6.0Hz,1H),2.26-2.42(m,1H),1.95-2.26(m,2H),1.82-1.95(m,2H),1.53-1.82(m,2H),0.62-0.80(m,4H)。C21H24N2O3[(M+H)+]的MS计算值为353.4，实测值为353.1。
实施例34
外消旋-7-叔丁基-4a,5,7,8,9,10a-六氢-6-氧杂-3,9-二氮杂-菲-10-酮(I-34)
在0℃，将丁-3-烯-1-醇(1.98g,2ml,27.5mmol,Eq:1.00)和三甲基乙醛(4.74g,5.98ml,55.0mmol,Eq:2)在二氯甲烷(150mL)中搅拌。使用加料漏斗经15分钟添加TFA(44.4g,30ml,389mmol,Eq:14.2)。添加完毕后，移除冰浴，并将澄清的淡褐色溶液在室温搅拌过夜。在减压条件下除去大部分溶剂。将残余物溶于甲苯并再次浓缩。将残余的油状物溶于甲醇(100mL)并倾入Na2CO3(25g,236mmol,Eq:8.57)，搅拌过夜。混合物通过硅藻土过滤且滤液浓缩至干。将残余物分配于水和DCM之间。水层用DCM洗涤，有机层用盐水萃取，合并，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到淡黄色油状物2-叔丁基四氢-2H-吡喃-4-醇(3.1g,71％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:4.74(br.s.,1H),3.89(ddd,J＝11.5,4.8,1.3Hz,1H),3.54(br.s.,1H),3.25(s,1H),3.18(d,J＝3.3Hz,1H),2.83(dd,J＝11.3,1.5Hz,1H),1.74-1.82(m,1H),1.65-1.74(m,1H),1.17-1.30(m,1H),0.95-1.06(m,1H),0.85(s,9H)。
将2-叔丁基四氢-2H-吡喃-4-醇(3.09g,19.5mmol,Eq:1.00)，硅胶(15g,19.5mmol,Eq:1.00)和PCC(6.31g,29.3mmol,Eq:1.5)在二氯甲烷(100mL)中在室温搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤且将滤液浓缩。得到一种两相的油性混合物；其中轻的、上层液体用移液器移出得到褐色液体2-叔丁基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(2.9g,95％产率)。1H NMR(CDCl3):4.29-4.39(m,1H),3.57-3.68(m,1H),3.21(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H),2.53-2.66(m,1H),2.28-2.45(m,3H),0.96(s,9H)。
将3-溴异烟酸甲酯(0.4g,1.85mmol,Eq:1.00)，2-叔丁基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(347mg,2.22mmol,Eq:1.2)，Pd2(dba)3(0)(33.9mg,37.0μmol,Eq:0.02)，xantphos(42.9mg,74.1μmol,Eq:0.04)和Cs2CO3(800mg,2.46mmol,Eq:1.33)置于微波小瓶中。在N2保护下，加入甲苯(10.0mL)。将所得混合物在135℃微波(Biotage Initiator)中搅拌80分钟。采用移液器将溶剂移至色谱柱并通过快速柱色谱进行纯化(40g SiO2,己烷/EtOAc 0-40％EtOAc)。将合并的级分浓缩并将残留的黄色固体在己烷中湿磨得到淡黄色固体7-叔丁基-4a,7,8,10a-四氢-5H-6,9-二氧杂-3-氮杂-菲-10-酮(125mg,26％产率)。1HNMR(CDCl3)δ:8.80(d,J＝5.0Hz,1H),8.74(s,1H),8.16(d,J＝5.3Hz,1H),5.01(dd,J＝14.1,1.5Hz,1H),4.72(dt,J＝14.1,2.9Hz,1H),3.43(dd,J＝11.0,3.3Hz,1H),2.67-2.80(m,1H),2.49(dt,J＝17.4,2.7Hz,1H),1.04(s,9H)。C15H17NO3[(M+H)+]的MS计算值为260.3，实测值为260。
将7-叔丁基-4a,7,8,10a-四氢-5H-6,9-二氧杂-3-氮杂-菲-10-酮(0.12g,463μmol,Eq:1.00)混悬于氨的MeOH溶液ca.7M(2.36g,3ml,139mmol,Eq:300)中，在140℃微波(Biotage Initiator)中搅拌1h。将沉淀滤出，用少量的MeOH洗涤并干燥得到淡黄色晶状固体7-叔丁基-4a,5,7,8,9,10a-六氢-6-氧杂-3,9-二氮杂-菲-10-酮(117mg,97％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.90(s,1H),8.64(d,J＝5.3Hz,1H),8.00(d,J＝5.0Hz,1H),5.12(d,J＝14.3Hz,1H),4.70(d,J＝14.3Hz,1H),3.38(dd,J＝10.8,3.3Hz,1H),2.53-2.62(m,1H),2.40-2.49(m,1H),0.97(s,9H)。C15H18N2O2[(M+H)+]的MS计算值为259.3，实测值为259。
实施例35
3-(9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(I-35)
依照实施例7的步骤，以3-(4-氧代-四氢-吡喃-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和2-溴苯甲酸甲酯为原料合成3-(9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯:得到灰白色固体3-(9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(721mg,40％)。1HNMR(DMSO-d6)δ:11.24(s,1H),8.18(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),4.90(dd,J＝14.4,4.5Hz,1H),4.63(d,J＝14.7Hz,1H),3.44-3.68(m,2H),3.27-3.44(m,2H),2.98-3.26(m,2H),2.30-2.43(m,1H),1.82-2.12(m,1H),1.54-1.77(m,1H),1.39(s,9H)。
实施例36
2-吡咯烷-3-基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮，盐酸盐(I-36)
以3-(9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯为原料:获得黄色固体2-吡咯烷-3-基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮盐酸盐(123mg,99％):C16H18N2O2[(M+H)+]的MS计算值为271.3，实测值为271。
实施例37
2-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-37)
依照实施例24的步骤，以2-吡咯烷-3-基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮盐酸盐和乙酰氯为原料合成2-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮:得到灰白色固体2-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(35mg,38％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.25(d,J＝3.4Hz,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.64-7.84(m,1H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),4.90(d,J＝14.4Hz,1H),4.64(dd,J＝14.4,1.9Hz,1H),3.52-3.76(m,3H),3.36-3.52(m,1H),2.97-3.24(m,1H),2.21-2.41(m,1H),1.81-2.05(m,1H),1.93(d,J＝7.6Hz,5H),1.46-1.81(m,1H)。C18H20N2O3[(M+H)+]的MS计算值为313.4，实测值为313。
实施例38
外消旋-6-环丙基-2-异丙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-38)
将混悬于二氧六环和水中的6-氯-2-异丙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(100mg,0.36mmol)，环丙基硼酸(55.7mg,0.648mmol)，醋酸钯(II)(4.04mg,0.018mmol)，三环己基膦(10.1mg,0.036mmol)，和磷酸三钾(153mg,0.720mmol)的混合物置于氩气环境中并在100℃加热过夜。将所得混合物冷却至室温然后用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物在硅胶上预吸附然后通过快速柱色谱进行纯化(SiO2,0％至10％EtOAc在二氯甲烷中)，得到白色固体6-环丙基-2-异丙基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(69mg,68％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.06(br.s.,1H),8.04(d,J＝9.1Hz,1H),7.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.06(s,1H),4.90(d,J＝14.4Hz,1H),4.57(d,J＝14.4Hz,1H),3.35-3.40(1H,m),2.43(d,J＝6.4Hz,2H),1.96-2.10(m,1H),1.75(dq,J＝13.5,6.7Hz,1H),0.99-1.07(m,2H),0.98(d,J＝7.2Hz,2H),0.92(d,J＝6.8Hz,1H),0.75-0.84(m,2H)。C18H21NO2[(M+H)+]的MS计算值为284.4，实测值为284.1。
实施例39
2-(1-甲烷磺酰基吡咯烷-3-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-39)
依照实施例25的步骤，以2-吡咯烷-3-基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮盐酸盐和甲磺酰氯为原料合成2-(1-甲烷磺酰基吡咯烷-3-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮:得到白色固体2-(1-甲烷磺酰基吡咯烷-3-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(50mg,43％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.26(d,J＝4.5Hz,1H),8.19(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.69(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),4.91(dd,J＝14.2,4.0Hz,1H),4.64(d,J＝14.4Hz,1H),3.53-3.74(m,1H),3.46(dd,J＝10.2,7.9Hz,1H),3.01-3.28(m,2H),2.90(d,J＝3.0Hz,3H),1.67-2.22(m,2H)。C17H20N2O4S[(M+H)+]的MS计算值为349.4，实测值为349.0。
实施例40
外消旋-7-叔丁基-5,6,7,9-四氢-8-氧杂-3-硫代-5-氮杂-环戊并[a]萘-4-酮(I-40)
将3-溴噻吩-2-甲酸甲酯(0.2g,905μmol,Eq:1.00)，2-叔丁基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(170mg,1.09mmol,Eq:1.2)，Pd2(dba)3(0)(16.6mg,18.1μmol,Eq:0.02)，xantphos(20.9mg,36.2μmol,Eq:0.04)和Cs2CO3(400mg,1.23mmol,Eq:1.36)置于微波小瓶中。在N2保护下，加入甲苯(5mL)。将所得混合物在100℃微波(Biotage Initiator)中搅拌50分钟。加入新制的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(16.6mg,18.1μmol,Eq:0.02)和xantphos(20.9mg,36.2μmol,Eq:0.04)，然后将该混合物在135℃微波(Biotage Initiator)中搅拌70分钟。采用移液器将溶剂移至色谱柱并通过快速柱色谱进行纯化(24g SiO2,己烷/EtOAc 0-17％EtOAc)。将产物级分合并并蒸干。残余物在己烷中湿磨。固体被过滤出并干燥得到灰白色晶状固体7-叔丁基-6,9-二氢-7H-5,8-二氧杂-3-硫代-环戊并[a]萘-4-酮(0.07g,265μmol,29.3％产率)。C14H16O3S[(M+H)+]的MS计算值为265.4，实测值为265。
将7-叔丁基-6,9-二氢-7H-5,8-二氧杂-3-硫代-环戊并[a]萘-4-酮(0.067g,253μmol,Eq:1.00)在氨的MeOH溶液约7M(1.18g,1.5mL,69.3mmol,Eq:273)在140℃微波(Biotage Initiator)中搅拌1h。滤出沉淀，用少量MeOH洗涤并干燥得到白色晶状固体7-叔丁基-5,6,7,9-四氢-8-氧杂-3-硫代-5-氮杂-环戊并[a]萘-4-酮(0.043g,162μmol,63.8％产率)。1H NMR(Acetone-d6)δ:7.98(d,J＝5.3Hz,1H),7.27(d,J＝5.3Hz,1H),4.94(dd,J＝14.1,1.3Hz,1H),4.72(dt,J＝14.1,2.5Hz,1H),3.44(dd,J＝10.7,3.6Hz,1H),2.57-2.77(m,2H),1.02(s,9H)。C14H17NO2S[(M+H)+]的MS计算值为264.4，实测值为264。
实施例41
外消旋-2-叔丁基-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-41)
将2-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(0.2g,873μmol,Eq:1.00)，2-叔丁基-二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(164mg,1.05mmol,Eq:1.2)，Pd2(dba)3(16.0mg,17.5μmol,Eq:0.02)，xantphos(20.2mg,34.9μmol,Eq:0.04)和Cs2CO3(400mg,1.23mmol,Eq:1.41)置于微波小瓶。在N2保护下，加入甲苯(5mL)。将所得混合物在100℃微波(Biotage Initiator)中搅拌50分钟。加入新制的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(16.0mg,17.5μmol,Eq:0.02)和xantphos(20.2mg,34.9μmol,Eq:0.04)，然后将混合物在135℃微波(Biotage)中搅拌70分钟。采用移液器将溶剂移至色谱柱并通过快速柱色谱进行纯化(24g SiO2，己烷/EtOAc 0-15％EtOAc)。将级分合并并蒸干。黄色残余物在己烷中湿磨。将固体滤出并干燥得到淡黄色晶状固体3-叔丁基-10-甲基-3,4-二氢吡喃并[4,3-c]异色烯-6(1H)-酮(15mg,6％产率)。1H NMR(CDCl3):8.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.51(d,J＝7.3Hz,1H),7.34-7.42(m,1H),5.14(dd,J＝14.1,1.3Hz,1H),4.88(dt,J＝13.9,3.0Hz,1H),3.37(dd,J＝11.2,3.4Hz,1H),2.67-2.80(m,1H),2.59(s,3H),2.49(dt,J＝17.3,2.9Hz,1H),1.02(s,9H)。C17H20O3[(M+H)+]的MS计算值为273.4，实测值为273。
将3-叔丁基-10-甲基-3,4-二氢吡喃并[4,3-c]异色烯-6(1H)-酮(0.013g,47.7μmol,Eq:1.00)在氨的MeOH溶液约7M(472mg,0.6mL,27.7mmol,Eq:581)在140℃微波(Biotage Initiator)中搅拌1h。除去溶剂。将残余固体在少量MeOH中湿磨，过滤并干燥得到灰白色固体2-叔丁基-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(9mg,32.8μmol,68.8％产率)。1H NMR(Acetone)δ:8.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.49(d,J＝7.0Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),5.20(dd,J＝13.8,1.0Hz,1H),4.99(dt,J＝13.8,2.6Hz,1H),3.40(dd,J＝11.2,3.6Hz,1H),2.70-2.79(m,1H),2.67(s,3H),2.53-2.63(m,1H),1.02(s,9H)。C17H21NO2[(M+H)+]的MS计算值为272.4，实测值为272。
实施例42
外消旋-7-叔丁基-1-甲基-5,6,7,9-四氢-1H-8-氧杂-1,2,5-三氮杂-环戊并[a]萘-4-酮(I-42)
依照实施例7的步骤，以2-叔丁基-四氢-吡喃-4-酮和5-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯为原料合成7-叔丁基-1-甲基-5,6,7,9-四氢-1H-8-氧杂-1,2,5-三氮杂-环戊并[a]萘-4-酮:得到白色固体7-叔丁基-1-甲基-5,6,7,9-四氢-1H-8-氧杂-1,2,5-三氮杂-环戊并[a]萘-4-酮(25mg,2％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:10.88(s,1H),7.89(s,1H),5.18(d,J＝14.0Hz,1H),4.81(d,J＝14.0Hz,1H),3.98(s,3H),0.93(s,9H)。C14H19N3O2[(M+H)+]的MS计算值为262.3，实测值为262。
实施例43
外消旋-7-叔丁基-5,7,8,9-四氢-6-氧杂-2,9-二氮杂-菲-10-酮(I-43)
依照实施例7的步骤，以2-叔丁基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮，4-溴-烟酸甲酯和磷酸钾为原料合成7-叔丁基-5,7,8,9-四氢-6-氧杂-2,9-二氮杂-菲-10-酮:得到灰色固体7-叔丁基-5,7,8,9-四氢-6-氧杂-2,9-二氮杂-菲-10-酮(12mg,0.4％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.56(br.s.,1H),9.27(s,1H),8.68(d,J＝5.7Hz,1H),7.33(d,J＝5.3Hz,1H),4.92(d,J＝14.4Hz,1H),4.55(dt,J＝14.4,2.2Hz,1H),0.93(s,9H)。C15H18N2O2[(M+H)+]的MS计算值为259.3，实测值为259。
实施例44
2-(1-环丙烷羰基-吡咯烷-3-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-44)
依照实施例24的步骤，以2-吡咯烷-3-基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮盐酸盐和环丙甲酰氯为原料合成2-(1-环丙烷羰基-吡咯烷-3-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮:得到灰白色固体2-(1-环丙烷羰基-吡咯烷-3-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(76mg,69％)。1HNMR(DMSO-d6)δ:11.25(br.s.,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.61-7.75(m,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),4.80-5.01(m,J＝3.8Hz,1H),4.64(d,J＝14.4Hz,1H),3.72-3.96(m,1H),3.36-3.72(m,3H),2.97-3.26(m,1H),2.55(d,J＝6.0Hz,1H),2.26-2.42(m,1H),1.95-2.26(m,1H),1.82-1.95(m,1H),1.53-1.82(m,2H),0.62-0.80(m,4H)。C20H22N2O3[(M+H)+]的MS计算值为339.4，实测值为339。
实施例45
2-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-3-基]-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-45)
依照实施例26的步骤，以2-吡咯烷-3-基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮盐酸盐和1-甲基-环丙烷甲酸为原料合成2-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-3-基]-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮:得到灰白色固体2-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-吡咯烷-3-基]-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(21mg,17％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.25(br.s,1H),8.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.69(t,J＝7.0Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),4.92(d,J＝14.4Hz,1H),4.64(d,J＝13.6Hz,1H),3.70-3.97(m,1H),3.59(td,J＝9.0,4.3Hz,1H),3.38-3.69(m,1H),2.28-2.42(m,1H),2.00-2.20(m,1H),1.84-2.00(m,1H),1.56-1.84(m,1H),1.23(s,3H),0.80-0.94(m,1H),0.67-0.80(m,1H),0.34-0.59(m,2H)。C21H24N2O3[(M+H)+]的MS计算值为353.4，实测值为353。
实施例46
外消旋-2-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-46)
在5mL的圆底烧瓶中，将4-(6-氧代-3,4,5,6-四氢-1H-吡喃并[4,3-c]异喹啉-3-基)哌啶鎓(31.4mg,110μmol,Eq:1.00)，DIPEA(42.7mg,57.7μL,330μmol,Eq:3.00)和1-甲基环丙烷-1-甲酸(16.5mg,165μmol,Eq:1.50)与DMF(1mL)混合得到灰白色混悬液。加入BOP(73.0mg,165μmol,Eq:1.50)。将该混合物在室温搅拌1hr。另外再加入DIPEA(42.7mg,57.7μL,330μmol,Eq:3.00)。浑浊的混悬液立刻变得澄清并搅拌3hr。将反应混合物用50mLEtoAc稀释并用2x5mL0.5NHCl、2x5mL饱和NaHCO3、2x5mL饱和NaCl依次洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并蒸干得到83.5mg白色固体。粗产物(吸附于硅胶上)通过快速柱色谱纯化(硅胶，15x12g,0％至100％，5％MeOH/EtOAc在己烷中)。将级分合并并蒸干得到34.3mg(85％)白色固体2-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮。1H NMR(MeOH-d4)δ:11.25(br.s.,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.61-7.75(m,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),4.80-5.01(m,J＝3.8Hz,1H),4.64(d,J＝14.4Hz,1H),3.72-3.96(m,1H),3.36-3.72(m,3H),2.97-3.26(m,1H),2.55(d,J＝6.0Hz,1H),2.26-2.42(m,1H),1.95-2.26(m,2H),1.82-1.95(m,2H),1.53-1.82(m,2H),1.42(s,3H),0.90(m,2H),0.65(m,2H)。C22H26N2O3[(M+H)+]的MS计算值为367.5，实测值为367.0。
实施例47
外消旋-2-(四氢-吡喃-4-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-47)
在0℃，将丁-3-烯-1-醇(992mg,1mL,13.8mmol,Eq:1.00)和四氢-2H-吡喃-4-甲醛(3.6g,3.28mL,30.6mmol,Eq:2.22)在二氯甲烷(70mL)中搅拌。使用加料漏斗经15分钟添加TFA(22.2g,15mL,195mmol,Eq:14.2)。添加完毕后，移除冰浴，将混合物在室温搅拌3天。减压条件下除去大部分溶剂。将残余物溶解于甲苯并再次浓缩。残余的油状物溶解于甲醇(50mL)中然后倾入Na2CO3(15g,142mmol,Eq:10.3)并搅拌约3h。将混合物通过硅藻土过滤且将滤液浓缩至干。将残余物分配于水和DCM之间。水层用DCM洗涤，将有机层合并，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到淡褐色晶状固体八氢-2H,2'H-2,4'-二吡喃-4-醇(2.06g,80％产率)。
在室温，将八氢-2H,2'H-2,4’-二吡喃-4-醇(2.06g,11.1mmol,Eq:1.00)，硅胶(20g,11.1mmol,Eq:1.00)和PCC(3.58g,16.6mmol,Eq:1.5)在DCM(70mL)中搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤。滤饼用DCM洗涤且将滤液浓缩至干。将剩余的深褐色固体溶解于乙醚中并通过硅藻土再次过滤。将滤液浓缩得到淡褐色晶状固体六氢-2H,2’H-2,4’-二吡喃-4(3H)-酮的外消旋混合物(1.78g,9.18 mmol,83.0％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:4.30(dd,J＝11.0,7.8Hz,1H),4.01(d,J＝11.0Hz,2H),3.63(t,J＝11.0Hz,1H),3.27-3.47(m,3H),2.60(td,J＝13.3,7.5Hz,1H),2.23-2.48(m,3H),1.66-1.88(m,2H),1.33-1.56(m,3H)。
将2-溴苯甲酸甲酯(0.3g,1.4mmol,Eq:1.00)，六氢-2H,2’H-2,4’-二吡喃-4(3H)-酮(308mg,1.67mmol,Eq:1.2)，Pd2(dba)3(25.5mg,27.9μmol,Eq:0.02)，xantphos(32.3mg,55.8μmol,Eq:0.04)和Cs2CO3(591mg,1.81mmol,Eq:1.3)置于微波小瓶中。在N2保护下，加入甲苯(6mL)。将所得混合物在135℃微波(Biotage Initiator)中搅拌70分钟。采用移液器将溶剂移至色谱柱并通过快速柱色谱进行纯化(40g SiO2，己烷/EtOAc 0-40％EtOAc)。将产物级分合并，浓缩至干并在乙醚/己烷-1/1中湿磨。将固体滤出并干燥得到白色固体3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡喃并[4,3-c]异色烯-6(1H)-酮的外消旋混合物(120mg,70％pure，21％产率)。
将3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡喃并[4,3-c]异色烯-6(1H)-酮(0.117g,286μmol,Eq:1.00)在氨的MeOH溶液约7M(3.15g,4mL,28.0mmol,Eq:97.9)在140℃微波(Biotage Initiator)中搅拌1h。将沉淀滤出，用少量MeOH洗涤并干燥，得到白色晶状固体2-(四氢-吡喃-4-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮的外消旋混合物(0.08g,278μmol,97％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:8.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.71-7.78(m,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),5.04(d,J＝14.1Hz,1H),4.79(d,J＝14.3Hz,1H),4.09(dd,J＝11.3,3.5Hz,2H),3.41-3.58(m,3H),2.70-2.81(m,1H),2.57(d,J＝16.1Hz,1H),2.00(d,J＝13.6Hz,1H),1.85(ddd,J＝11.5,7.5,3.8Hz,1H),1.62-1.72(m,1H),1.53(quind,J＝12.2,4.5Hz,2H)。C17H19NO3[(M+H)+]的MS计算值为286.4，实测值为286。
实施例48
外消旋-2-叔丁基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-5,10-二氮杂-菲-9-酮(I-48)
将2-溴烟酸甲酯(0.47g,2.18mmol,Eq:1.00)，2-叔丁基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(408mg,2.61mmol,Eq:1.2)，Pd2(dba)3(39.8mg,43.5μmol,Eq:0.02)，xantphos(50.4mg,87.0μmol,Eq:0.04)和Cs2CO3(922mg,2.83mmol,Eq:1.3)置于一个微波小瓶中。在N2保护下，加入1,2-二甲氧基乙烷(10mL)。所得混合物在135℃微波(Biotage Initiator)中搅拌80分钟。采用移液器将溶剂移至色谱柱并通过快速柱色谱进行纯化(40g SiO2，己烷/EtOAc 0-25％EtOAc)得到黄色油状物2-叔丁基-1,4-二氢-2H-3,10-二氧杂-5-氮杂-菲-9-酮(100mg,30％pure,5％产率)。
将2-叔丁基-1,4-二氢-2H-3,10-二氧杂-5-氮杂-菲-9-酮(0.1g,30％，116μmol,Eq:1.00)在氨的MeOH溶液约7M(1.57g,2mL,14.0mmol,Eq:121)在130℃微波(Biotage Initiator)中搅拌50分钟。将沉淀滤出，用少量MeOH洗涤并干燥，得到灰白色晶状固体2-叔丁基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-5,10-二氮杂-菲-9-酮(0.015g,57.5μmol,49.7％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:8.92(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H),8.68(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.42(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H),5.25-5.35(m,1H),4.78(dt,J＝15.0,2.4Hz,1H),3.44(dd,J＝11.0,3.0Hz,1H),2.73-2.85(m,1H),2.43-2.52(m,1H),1.07(s,9H)。C15H18N2O2[(M+H)+]的MS计算值为259.3，实测值为259。
实施例49
外消旋-2-叔丁基-6-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-5,10-二氮杂-菲-9-酮(I-49)
将采用以上方法制备的2-氯-6-甲基烟酸甲酯(0.3g,1.62mmol,Eq:1.00)、2-叔丁基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(303mg,1.94mmol,Eq:1.2)，与Pd2(dba)3(29.6mg,32.3μmol,Eq:0.02)，xantphos(37.4mg,64.7μmol,Eq:0.04)及Cs2CO3(685mg,2.1mmol,Eq:1.3)置于微波小瓶中。在N2保护下，加入甲苯(7mL)。将所得混合物在135℃微波(Biotage Initiator)中搅拌70分钟。采用移液器将溶剂移至色谱柱并通过快速柱色谱进行纯化(40gSiO2，己烷/EtOAc 0-40％EtOAc)得到淡黄色油状物2-叔丁基-6-甲基-1,4,4a,10a-四氢-2H-3,10-二氧杂-5-氮杂-菲-9-酮(50mg,80％纯度，9％产率)。
将2-叔丁基-6-甲基-1,4,4a,10a-四氢-2H-3,10-二氧杂-5-氮杂-菲-9-酮(0.045g,132μmol,Eq:1.00)在氨的MeOH溶液约7M(18.8μL,132μmol,Eq:1.00)在130℃微波(Biotage Initiator)中搅拌50分钟。将沉淀滤出，用少量MeOH洗涤并干燥得到灰白色晶状固体2-叔丁基-6-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-5,10-二氮杂-菲-9-酮(0.018g,65.4μmol,49.7％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:8.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),5.29(d,J＝15.1Hz,1H),4.76(d,J＝15.1Hz,1H),3.41(dd,J＝10.9,3.1Hz,1H),2.71(s,4H),2.45(d,J＝16.6Hz,1H),1.06(s,9H)。C16H20N2O2[(M+H)+]的MS计算值为273.4，实测值为273.2。
实施例50
外消旋-2-[1-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-基]-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-50)
在5mL的圆底烧瓶中，将4-(6-氧代-3,4,5,6-四氢-1H-吡喃并[4,3-c]异喹啉-3-基)哌啶鎓(31.4mg,110μmol,Eq:1.00)，四氢-2H-吡喃-4-甲酰氯(24.5mg,165μmol,Eq:1.50)及DIPEA(42.7mg,57.7μL,330μmol,Eq:3.00)与DMF(1mL)混合得到灰白色混悬液，将其在室温搅拌过夜。将该混合物用50mL EtoAc稀释，用0.5 N HCl、饱和NaHCO3，H2O洗涤，并蒸干得到白色固体。将该粗品(吸附于硅胶上)通过快速柱色谱纯化(硅胶，12g,0％至100％5％MeOH/EtOAc在己烷中)。将级分合并并蒸干得到18.1mg(42％)白色固体2-[1-(四氢-吡喃-4-羰基)-哌啶-4-基]-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.18(br.s.,1H),8.19(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.62(td,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),4.85(m,2H),4.59(d,J＝14.7Hz,1H),3.98(d,J＝12.8Hz,2H),3.80(m,5H),2.69(m,2H),1.90(m,1H),1.76(m,6H),1.57(m,2H),1.48-1.32(m,2H)。C23H28N2O4[(M+H)+]的MS计算值为397.5，实测值为397.1。
实施例51
外消旋-7-异丙基-5,7,8,9-四氢-6-氧杂-2,9-二氮杂-菲-10-酮(I-51)
依照实施例7的步骤，以4-(4-氧代-四氢-吡喃-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-溴-烟酸甲酯为原料合成7-异丙基-5,7,8,9-四氢-6-氧杂-2,9-二氮杂-菲-10-酮，粗品经制备TLC(乙酸乙酯)纯化得到白色固体7-异丙基-5,7,8,9-四氢-6-氧杂-2,9-二氮杂-菲-10-酮(61mg,5％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.53(s,1H),8.86(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),8.46(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.45(dd,J＝7.9,4.5Hz,1H),5.01(d,J＝15.1Hz,1H),4.60(d,J＝14.7Hz,1H),3.99(d,J＝14.7Hz,2H),3.40-3.56(m,1H),2.61-2.79(m,2H),1.89(d,J＝12.1Hz,1H),1.47-1.74(m,2H),1.32-1.43(m,9H),1.06-1.29(m,2H)。C17H19N3O4[(M-tBu+H)+]的MS计算值为330.4，实测值为330。
实施例52
外消旋-2-[1-(氧杂环丁烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-52)
在5mL的圆底烧瓶中，将4-(6-氧代-3,4,5,6-四氢-1H-吡喃并[4,3-c]异喹啉-3-基)哌啶鎓(31.4mg,110μmol,Eq:1.00)，DIPEA(42.7mg,57.7μL,330μmol,Eq:3.00)和氧杂环丁烷-3-甲酸(16.5mg,165μmol,Eq:1.50)与DMF(1mL)混合得到灰白色混悬液。加入1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(31.6mg,165μmol,Eq:1.50)。混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物加至50mL EtOAc中，用10mL 0.2 N HCl、水和饱和NaHCO3洗涤。将水层用2x20mL EtOAc反萃取。将合并的EtOAc层用MgSO4干燥，过滤并蒸干得到白色固体。该粗品(吸附于硅胶上)通过快速柱色谱纯化(硅胶，15x12g,0％至100％5％MeOH/EtOAc在己烷中)。将级分合并并蒸干得到18.6mg(46％)白色固体2-[1-(氧杂环丁烷-3-羰基)-哌啶-4-基]-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.20(br.s.,1H),8.19(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.64(td,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),5.20(m,2H),4.85(m,1H),4.45(m,3H),3.80(m,4H),3.46(m,1H),1.90(m,1H),1.76(m,4H),1.57(m,1H),1.48-1.32(m,2H)。C21H24N2O4[(M+H)+]的MS计算值为369.4，实测值为369.0。
实施例53
外消旋-2-叔丁基-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-53)
以2-叔丁基-四氢-吡喃-4-酮和2-溴-对苯二甲酸二甲酯为原料:得到白色固体2-叔丁基-9-氧代-1,49,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-6-甲酸甲酯(157mg,9％)。1H NMR(DMSO-d6):11.43(br.s.,1H),8.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.94(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),4.99(d,J＝14.0Hz,1H),4.65(d,J＝14.0Hz,1H),3.35(dd,J＝10.6,3.8Hz,1H),0.94(s,9H)。C18H21NO4[(M+H)+]的MS计算值为316.4，实测值为316。
向含有2-叔丁基-9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-6-甲酸甲酯(75mg,0.238mmol)的四氢呋喃(2mL)的溶液中滴加甲基溴化镁(0.32mL,3M在乙醚中，0.960mmol)。将该混合物在室温搅拌18h。将该反应混合物用氯化铵水溶液淬灭，用1M HCl酸化至pH 4，并用乙醚萃取。将有机相合并并真空浓缩。该粗品用HPLC(0％至100％乙腈在水中)纯化得到白色固体2-叔丁基-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(25mg,33％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.10(s,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.54(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.42(d,J＝1.1Hz,1H),4.94(d,J＝14.0Hz,1H),4.62(d,J＝14.4Hz,1H),1.45(s,6H),0.94(s,9H)。C19H25NO3[(M+H)+]的MS计算值为316.4，实测值为316。
实施例54
4-((S)-9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-54)
将外消旋的4-(9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯通过SFC分离OD柱进行色谱分离得到两个光学纯的异构体。将第一个峰合并并蒸干得到6mg白色固体4-((S)-9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。C18H20N2O4[(M-tBu+H)+]的MS计算值为329.4，实测值为329.1。
实施例55
4-((R)-9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-55)
通过上述SFC分离，将第二个峰合并并蒸干得到6mg白色固体4-((R)-9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。C18H20N2O4[(M-tBu+H)+]的MS计算值为329.4，实测值为329.1。
实施例56
外消旋-2-叔丁基-9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-6-甲腈(I-56)
将2-叔丁基-9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-6-甲酰胺(31mg,0.11mmol)与三乙胺(0.50mL,3.59mmol)在N-甲基吡咯烷酮(0.4mL)中的溶液至于氮气气氛下并冷却至0℃。滴加三氟醋酸酐(0.170mL,1.21mmol)然后将该混合物升至室温。将该混合物在室温搅拌另外3h。该反应用冰水淬灭。将沉淀过滤并依次用水、1N HCl和己烷洗涤。该固体粗品在甲醇/二氯甲烷/己烷1:9:5的混合物中剧烈搅拌然后过滤。收集固体并真空干燥得到灰白色固体2-叔丁基-9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-6-甲腈(18mg,62％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.55(s,1H),8.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(d,J＝1.1Hz,1H),7.80(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),4.97(d,J＝14.4Hz,1H),4.57(d,J＝14.4Hz,1H),0.94(s,9H)。C17H18N2O2[(M+H)+]的MS计算值为283.4，实测值为283。
实施例57
外消旋-2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-1)
依照实施例7的步骤，以2-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-四氢-吡喃-4-酮和2-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯为原料合成2-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮:粗产物采用柱色谱纯化(SiO2,5％至60％乙酸乙酯在庚烷中)得到白色固体2-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(77mg,5％)。1HNMR(DMSO-d6)δ:11.14(s,1H),8.10(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝6.8Hz,1H),7.24-7.38(m,6H),5.12(d,J＝14.0Hz,1H),4.83(d,J＝14.7Hz,1H),4.51(d,J＝12.5Hz,1H),4.46(d,J＝12.5Hz,1H),3.55(dd,J＝12.5,1.9Hz,1H),3.23-3.28(m,1H),2.57(s,3H),2.53-2.78(m,2H),0.91(s,3H),0.95(s,3H)。C24H27NO3[(M+H)+]的MS计算值为378.5，实测值为378。
将2-(2-苄基氧基-1,1-二甲基-乙基)-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(35mg,0.092mmol)，氢氧化钯炭(Pearlman’s catalyst)(50mg)，和HCl(1滴)在二氧六环(5mL)中的混合物置于氢气环境(3bars)中并在室温反应28h。将混合物通过硅藻土(celite)垫过滤然后将滤液真空浓缩得到灰白色固体2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(24mg,92％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.15(s,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),5.13(d,J＝13.6Hz,1H),4.88(d,J＝14.0Hz,1H),4.57(t,J＝5.3Hz,1H),3.51(dd,J＝11.3,3.0Hz,1H),3.16-3.30(m,2H),2.57(s,3H),2.36-2.45(m,1H),0.89(s,3H),0.82(s,3H)。C17H21NO3[(M+H)+]的MS计算值为288.4，实测值为288。
实施例58
外消旋-2-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-5,10-二氮杂-菲-9-酮(I-57)
以4-(5-甲基-9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯为原料:得到黄色固体2-哌啶-4-基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-5,10-二氮杂-菲-9-酮二盐酸盐(35mg,91％):C16H19N3O2[(M+H)+]的MS计算值为286.4，实测值为286。
以2-哌啶-4-基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-5,10-二氮杂-菲-9-酮二盐酸盐和1-甲基-环丙烷甲酸为原料:得到灰白色固体2-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-5,10-二氮杂-菲-9-酮(13mg,37％)。1HNMR(DMSO-d6)δ:11.53(s,1H),8.86(dd,J＝4.5,1.9Hz,1H),8.46(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.45(dd,J＝7.9,4.5Hz,1H),5.02(d,J＝14.7Hz,1H),4.60(d,J＝15.1Hz,1H),4.31(d,J＝12.8Hz,2H),3.46-3.55(m,1H),2.67-2.94(m,2H),1.96(d,J＝12.8Hz,1H),1.68-1.85(m,1H),1.63(d,J＝13.2Hz,1H),1.00-1.36(m,2H),1.21(s,3H),0.70-0.80(m,2H),0.43-0.64(m,2H)。C21H25N3O3[(M+H)+]的MS计算值为368.5，实测值为368。
实施例59
外消旋-7-叔丁基-4-甲基-5,7,8,9-四氢-6-氧杂-2,9-二氮杂-菲-10-酮(I-58)
在氩气保护下将含有二异丙基氨锂(4.26mL,8.51mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液冷却至-78℃。将三甲基氯硅烷(1.1mL,8.51mmol)加至该冷却溶液中，然后滴加2-叔丁基-四氢-吡喃-4-酮的四氢呋喃(30mL)溶液。所得混合物在该温度另外搅拌2h。该反应通过缓慢添加饱和碳酸氢钠(10mL)进行淬灭，然后升至室温。所得混合物用乙醚(2x50mL)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得残余物溶解于二氯甲烷(15mL)。该溶液被缓慢加至被预先冷却至-10℃的含有5-甲基-烟酸甲酯(712mg,4.71mmol)和氯甲酸乙酯(0.58mL,6.04mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，并在该温度搅拌1h。所得混合物在氩气保护下在室温搅拌4天。将该混合物用1M HCl洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。该残余物用庚烷湿磨然后将该湿磨物真空浓缩，得到褐色油状物(含有20％所需物质)。将该褐色油状物溶解于甲苯(1mL)并单批加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(103mg,0.455mmol)。将该混合物在100℃搅拌1h。冷却至室温后，该混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残余物预先吸附至硅胶上然后用柱色谱纯化(SiO2，0％至60％乙酸乙酯在庚烷中)得到灰白色固体粗品7-叔丁基-4-甲基-7,8-二氢-5H-6,9-二氧杂-2-氮杂-菲-10-酮(43mg,43％)，其不经进一步纯化直接用于下一步反应。C16H19NO3[(M+H)+]的MS计算值为274.3，实测值为274。
将7-叔丁基-4-甲基-7,8-二氢-5H-6,9-二氧杂-2-氮杂-菲-10-酮(60mg,0.220mmol)在氨的甲醇溶液中(7M,10mL)的混合物在140℃微波反应器中加热1h。将该混合物真空浓缩，所得固体粗品溶解于最少量的二氯甲烷/庚烷溶液(2:8)中然后过滤。使所需要的产品从滤液中沉淀出。收集沉淀物并真空干燥得到灰白色固体7-叔丁基-4-甲基-5,7,8,9-四氢-6-氧杂-2,9-二氮杂-菲-10-酮(25mg,43％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.52(br.s.,1H),9.15(s,1H),8.45(s,1H),5.20(d,J＝14.0Hz,1H),4.86(d,J＝14.0Hz,1H),2.52(s,3H),0.93(s,9H)。C16H20N2O2[(M+H)+]的MS计算值为273.4，实测值为273。
实施例60
2-(四氢-呋喃-3-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-59)
在0℃，将丁-3-烯-1-醇(1.09g,1.1mL,15.1mmol,Eq:1.00)与四氢呋喃-3-甲醛(3.03g,30.3mmol,Eq:2)在二氯甲烷(50mL)中搅拌。缓慢加入TFA(14.8g,10mL,130mmol,Eq:8.58)。添加完毕后移除冰浴，所得淡褐色溶液在室温搅拌过夜。减压条件下除去大部分溶剂。将该残余物溶解于甲苯并再次浓缩。剩余的油状物溶解于甲醇(30mL)然后倾入K2CO3(5g,36.2mmol,Eq:2.39)并搅拌约3h。将该混合物通过硅藻土过滤然后滤液浓缩至干。将残余物分配于水和DCM之间。水层用DCM洗涤，将有机层合并，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到浅褐色油状物2-(四氢呋喃-3-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(2.16g,83％产率)。
在室温，将2-(四氢呋喃-3-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(2.16g,12.5mmol,Eq:1.00)，硅胶(15g,12.5mmol,Eq:1.00)和PCC(3.51g,16.3mmol,Eq:1.3)在二氯甲烷(60mL)中搅拌过夜。将该混合物通过硅藻土过滤且浓缩滤液。剩余的褐色油状物通过SiO2快速柱色谱进行纯化(40gSiO2，己烷/EtOAc 0-45％EtOAc)得到无色油状的非对映异构体混合物2-(四氢呋喃-3-基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(1g,48％产率)。
将2-溴苯甲酸甲酯(0.3g,1.4mmol,Eq:1.00)，2-(四氢呋喃-3-基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(285mg,1.67mmol,Eq:1.2)，Pd2(dba)3(38.3mg,41.9μmol,Eq:0.03)，xantphos(48.4mg,83.7μmol,Eq:0.06)和Cs2CO3(591mg,1.81mmol,Eq:1.3)置于微波小瓶中。在N2保护下，加入甲苯(6mL)。将所得混合物在130℃微波(Biotage Initiator)中搅拌70分钟。采用移液器将溶剂移至色谱柱并通过快速柱色谱进行纯化(40g SiO2，己烷/EtOAc 0-40％EtOAc)。将产物级分合并，浓缩至干并在己烷/EtOAc约3/1中湿磨。将固体滤出并干燥得到灰白色固态的非对映异构体混合物3-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢吡喃并[4,3-c]异色烯-6(1H)-酮(外消旋的，85/15,37mg,9％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:8.36(d,J＝7.3Hz,1H),7.72-7.81(m,1H),7.54(t,J＝7.4Hz,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),4.88(d,J＝14.3Hz,1H),4.69(dt,J＝14.2,2.7Hz,1H),3.90-4.05(m,2H),3.76-3.89(m,2H),3.61-3.70(m,1H),2.64(d,J＝6.3Hz,2H),2.44-2.58(m,1H),2.10(dtd,J＝12.1,7.9,4.4Hz,1H),1.69(dq,J＝12.3,7.8Hz,1H)。
将非对映异构体混合物3-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢吡喃并[4,3-c]异色烯-6(1H)-酮(0.035g,122μmol,Eq:1.00)在氨的MeOH溶液7M(2.36g,3mL,139mmol,Eq:1140)在130℃微波(Biotage Initiator)中搅拌50分钟。滤出沉淀，用少量MeOH洗涤并干燥得到灰褐色晶状固态非对映异构体混合物2-(四氢-呋喃-3-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(0.023g,83.9μmol,68.7％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:8.48(d,J＝7.5Hz,1H),7.68-7.78(m,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),5.01(d,J＝13.3Hz,1H),4.75-4.85(m,1H),3.93-4.08(m,2H),3.77-3.92(m,2H),3.62-3.75(m,1H),2.61-2.84(m,2H),2.47-2.60(m,1H),2.09-2.20(m,1H),1.92-2.08(m,1H),1.74(dq,J＝12.3,7.8Hz,1H)。C16H17NO3[(M+H)+]的MS计算值为272.3，实测值为272。
实施例61
外消旋-5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-60)
将2-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(0.3g,1.31mmol,Eq:1.00)，六氢-2H,2’H-2,4’-二吡喃-4(3H)-酮(290mg,1.57mmol,Eq:1.2)，Pd2(dba)3(36.0mg,39.3μmol,Eq:0.03)，xantphos(45.5mg,78.6μmol,Eq:0.06)和Cs2CO3(555mg,1.7mmol,Eq:1.3)置于微波小瓶中。在N2保护下，加入甲苯(6mL)。所得混合物在130℃微波(Biotage Initiator)中搅拌70分钟。采用移液器将溶剂移至色谱柱并通过快速柱色谱进行纯化(40g SiO2，己烷/EtOAc 0-40％EtOAc)。将合并的级分进行浓缩。将剩余的油状物溶于己烷中然后加入少量EtOAc。沉淀滤出并干燥得到灰白色固态外消旋混合物10-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡喃并[4,3-c]异色烯-6(1H)-酮(19mg,5％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:8.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.52(d,J＝7.0Hz,1H),7.36-7.43(m,1H),5.11(d,J＝13.8Hz,1H),4.91(dt,J＝14.1,2.9Hz,1H),4.07(dd,J＝11.2,3.9Hz,2H),3.41-3.51(m,3H),2.53-2.72(m,5H),1.97(d,J＝14.8Hz,1H),1.80(dtd,J＝11.6,7.7,4.0Hz,1H),1.41-1.66(m,6H)。
将10-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡喃并[4,3-c]异色烯-6(1H)-酮(0.016g,53.3μmol,Eq:1.00)在氨的MeOH溶液7M(1.57g,2mL,14.0mmol,Eq:263)在130℃微波(Biotage Initiator)中搅拌45分钟。滤出沉淀，用少量MeOH洗涤并干燥得到白色针状外消旋混合物5-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(0.009g,30.1μmol,56.4％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:8.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝7.0Hz,1H),7.35-7.43(m,1H),5.24(d,J＝13.8Hz,1H),5.03(d,J＝14.1Hz,1H),4.09(dd,J＝11.3,4.0Hz,2H),3.41-3.54(m,3H),2.72-2.85(m,1H),2.57-2.71(m,4H),1.99(d,J＝13.3Hz,1H),1.82(dtd,J＝11.6,7.7,3.8Hz,1H),1.66(br.s.,1H),1.44-1.61(m,2H)。C18H21NO3[(M+H)+]的MS计算值为300.4，实测值为300。
实施例62
外消旋-5-甲基-2-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-61)
将4-(9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.249g,0.738mmol)在无水甲醇(50mL)中的混合物冷却至0℃。滴加乙酰氯(1mL,14.1mmol)。5分钟后，将该混合物在室温搅拌24h。将所得混合物真空浓缩得到灰白色固体5-甲基-2-哌啶-4-基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮盐酸盐(252mg,定量的)，其不经进一步纯化直接用于后续的反应。C18H22N2O2[(M+H)+]的MS计算值为299.4，实测值为299.
依照实施例26的步骤，以5-甲基-2-哌啶-4-基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮盐酸盐和1-甲基-环丙烷甲酸为原料合成5-甲基-2-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮:粗产物采用柱色谱纯化(SiO2，5％至100％乙酸乙酯在庚烷中)得到灰白色固体5-甲基-2-[1-(1-甲基-环丙烷羰基)-哌啶-4-基]-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(26mg,29％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.19(s,1H),8.11(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.45(d,J＝6.8Hz,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),5.12(d,J＝14.0Hz,1H),4.89(d,J＝14.0Hz,1H),4.30(d,J＝12.1Hz,2H),3.41(q,J＝7.3Hz,1H),2.78(br.s.,2H),2.57(s,3H),1.95(br.d,J＝12.5Hz,1H),1.62(br.d,J＝14.0Hz,1H),1.53-1.78(m,1H),1.07-1.28(m,2H),1.21(s,3H),0.67-0.88(m,2H),0.52(s,2H)。C23H28N2O3[(M+H)+]的MS计算值为381.5，实测值为381。
实施例63
外消旋-4-(5-甲基-9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(I-62)
将2-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(1g,4.37mmol)，4-(4-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.42g,5.02mmol)，Cs2CO3(1.85g,5.68mmol)，xantphos(101mg,175μmol)和Pd2(dba)3(80.0mg,87.3μmol)在二氧六环(10mL)中的混合物置于氩气环境中并在135℃微波反应器中加热80分钟。将该反应混合物预吸附至硅胶上然后通过快速柱色谱进行纯化(SiO2，0％至40％EtOAc在庚烷中)得到粘性油状物。该油状物粗品经研磨得到白色固体，将其溶解于氨的甲醇溶液(7M,10mL)中。将该反应混合物在140℃微波反应器中加热1h。滤出沉淀并真空干燥得到灰白色固体4-(5-甲基-9-氧代-1,4,9,10-四氢-2H-3-氧杂-10-氮杂-菲-2-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.314g,18％)。1HNMR(DMSO-d6)δ:11.19(br.s.,1H),8.11(d,J＝6.8Hz,1H),7.45(d,J＝6.8Hz,1H),7.29(t,J＝7.6Hz,1H),5.11(d,J＝13.6Hz,1H),4.89(d,J＝14.0Hz,1H),3.98(d,J＝13.2Hz,2H),3.34-3.46(m,2H),2.62-2.76(m,2H),2.57(s,3H),1.89(d,J＝12.8Hz,1H),1.45-1.74(m,2H),1.39(s,9H),1.33-1.42(m,1H),0.93-1.19(m,2H)。C19H22N2O4[(M-tBu+H)+]的MS计算值为343.4，实测值为343。
实施例64
外消旋-2-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基)-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-63)
依照实施例24的步骤，以5-甲基-2-哌啶-4-基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮盐酸盐和环丙甲酰氯为原料合成2-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基)-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮:残余物粗品加水沉淀得到灰白色固体2-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基)-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(39mg,59％)。1H NMR(DMSO-d6)δ:11.20(s,1H),8.11(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.22-7.36(m,1H),5.12(d,J＝14.0Hz,1H),4.89(d,J＝14.4Hz,1H),4.22-4.50(m,2H),3.07(br.s.,1H),2.57(s,3H),1.85-2.08(m,2H),1.46-1.82(m,2H),1.19(br.s.,2H),0.63-0.84(m,4H)。C22H26N2O3[(M+H)+]的MS计算值为367.5，实测值为367。
实施例65
外消旋-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-64)
在室温，将2-(苄基氧基)-2-甲基丙基-1-醇(3g,16.6mmol,Eq:1.00)，硅胶(15g,16.6mmol,Eq:1.00)和PCC(4.31g,20.0mmol,Eq:1.2)在二氯甲烷(60mL)中搅拌过夜。将该混合物通过硅藻土过滤。将滤液浓缩并通过SiO2快速柱色谱进行纯化(80g SiO2，己烷/EtOAc 0-20％EtOAc)得到无色油状物2-(苄基氧基)-2-甲基丙醛(2g,90％纯度，60％产率)。
在0℃，将丁-3-烯-1-醇(595mg,0.6mL,8.25mmol,Eq:1.00)与2-(苄基氧基)-2-甲基丙醛(2.02g,11.3mmol,Eq:1.37)在二氯甲烷(50mL)中搅拌。缓慢加入TFA(8.88g,6mL,77.9mmol,Eq:9.43)。添加完毕后，将反应混合物升温至RT过夜。减压条件下除去大部分溶剂。将残余物溶解于甲苯中并再次浓缩。将剩余的油状物溶解于甲醇(50mL)然后倾入Na2CO3(10g,94.3mmol,Eq:11.4)并在室温搅拌3h。混合物通过硅藻土过滤然后滤液浓缩至干。残余物分配于水和DCM之间。水层用DCM洗涤，有机层用盐水萃取，合并，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到淡黄色油状粗品2-(2-(苄基氧基)丙基-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(2.05g,99％产率)，其不经进一步纯化直接使用。
在室温，将2-(2-(苄基氧基)丙基-2-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(2.05g,8.19mmol,Eq:1.00)，硅胶(10g,8.19mmol,Eq:1.00)和PCC(2.65g,12.3mmol,Eq:1.5)在二氯甲烷(50mL)中搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤，将滤液浓缩并通过SiO2快速柱色谱进行纯化(40g SiO2，己烷/EtOAc 0-30％EtOAc)得到白色晶状固体2-(2-(苄基氧基)丙基-2-基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(975mg,85％纯度，40％产率)。
在N2保护下将2-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(0.3g,1.31mmol,Eq:1.00)，2-(2-(苄基氧基)丙基-2-基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(421mg,1.44mmol,Eq:1.1)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(48.0mg,52.4μmol,Eq:0.04)，xantphos(60.6mg,105μmol,Eq:0.08)和碳酸铯(555mg,1.7mmol,Eq:1.3)置于微波小瓶中。加入二氧六环(8mL)，然后将该混合物在135℃微波(Biotage Initiator)中搅拌75分钟。移除部分溶剂，将残余物通过SiO2快速柱色谱进行纯化(40g SiO2，己烷/EtOAc 0-15％EtOAc)。合并含有产物的级分，浓缩然后在己烷中湿磨。固体滤出并干燥得到灰白色固体3-(2-(苄基氧基)丙基-2-基)-10-甲基-3,4-二氢吡喃并[4,3-c]异色烯-6(1H)-酮(22mg,5％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:8.27(d,J＝7.3Hz,1H),7.51(d,J＝7.3Hz,1H),7.31-7.44(m,6H),5.17(d,J＝14.1Hz,1H),4.90(dt,J＝14.0,2.9Hz,1H),4.61(q,J＝11.5Hz,2H),3.71(dd,J＝11.0,3.5Hz,1H),2.95(dd,J＝17.7,11.7Hz,1H),2.61-2.71(m,1H),2.59(s,3H),1.39(d,J＝11.3Hz,6H)。C23H24O4[(M+H)+]的MS计算值为365.5，实测值为365。
将3-(2-(苄基氧基)丙基-2-基)-10-甲基-3,4-二氢吡喃并[4,3-c]异色烯-6(1H)-酮(0.021g,57.6μmol,Eq:1.00)在氨的MeOH溶液7M(1.57g,2mL,14.0mmol,Eq:243)中在130℃微波(BiotageInitiator)中搅拌45分钟。将溶剂除去得到灰白色固体3-(2-(苄基氧基)丙基-2-基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]异喹啉-6(5H)-酮(20mg,95％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:8.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(d,J＝6.8Hz,1H),7.32-7.41(m,6H),5.29(d,J＝13.8Hz,1H),5.01(d,J＝13.8Hz,1H),4.58-4.69(m,2H),3.72(dd,J＝11.0,3.5Hz,1H),2.92-3.06(m,1H),2.58-2.69(m,4H),1.42(d,J＝13.6Hz,6H)。C23H25NO3[(M+H)+]的MS计算值为364.5，实测值为364。
将3-(2-(苄基氧基)丙基-2-基)-10-甲基-3,4-二氢-1H-吡喃并[4,3-c]异喹啉-6(5H)-酮(0.02g,55.0μmol,Eq:1.00)和Pd(OH)220wt％(10mg,71.2μmol,Eq:1.29)混悬于二氧六环(0.7mL)中。加入一滴乙酸然后将混合物在室温及1大气压H2条件下搅拌3h。将混合物置于Parr管中。加入更多的二氧六环(2mL)和一滴浓HCl。将该混合物置于45psi H2并在室温振摇5h。加入乙酸(1mL)和更多的Pd(OH)220wt％(10mg,71.2μmol,Eq:1.29)然后将混合物再放回Parr，在50psi反应3天。将该反应混合物通过硅藻土过滤。滤液以1ml/min、50℃、10bar的条件通过H-cube氢化器。减压除去溶剂。残余物通过SiO2快速柱色谱进行纯化(4g SiO2，DCM/MeOH 0-4％MeOH)得到白色固体2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(5mg,32％产率)。1H NMR(CDCl3)δ:8.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.53-7.58(m,1H),7.41-7.47(m,1H),5.36(s,1H),5.11(d,J＝14.1Hz,1H),3.59(dd,J＝11.0,3.5Hz,1H),2.94-3.04(m,1H),2.70(s,3H),2.56(d,J＝16.8Hz,1H),1.37(s,3H),1.30(s,3H)。C16H19NO3[(M+H)+]的MS计算值为274.3，实测值为274。
实施例66
外消旋-2-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-65)
在冰浴条件下，向一个装有丁-3-烯-1-醇(500mg,6.93mmol)和3-甲基氧杂环丁烷-3-甲醛(1.53g,15.3mmol)的无水DCM溶液的密封小瓶中滴加TFA(5mL,64.9mmol)。然后将该溶液在室温搅拌24小时。然后将溶剂减压除去。残余物与甲苯共蒸干两次，接着用MeOH和碳酸钠进行处理。将所得混合物在室温搅拌过夜，用水稀释，用EtOAc(100mLx3)萃取。将合并的EtOAc溶液用水和盐水洗涤，过滤并蒸干得到浅色油状物2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(345mg,28.9％)。该产物直接用于下一步反应。
将2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)四氢-2H-吡喃-4-醇(340mg,1.97mmol)，PCC(638mg,2.96mmol)和硅胶(5g)在二氯甲烷(30mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将该混合物通过硅藻土过滤。将滤液蒸干得到无色油状物2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(138mg,41.1％)。该产物直接用于下一步反应。
向微波反应管中加入2-溴苯甲酸甲酯(140mg,0.65mmol)，2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(133mg,0.78mmol)，碳酸铯(276mg,0.85mmol)和甲苯(2.5mL)。将该反应管密封并用氮气通过混合物鼓泡10分钟，接着打开该反应管并立即加入xantphos(22.6mg,0.04mmol)和Pd2(dba)3(18mg,0.02mmol)。将该反应管快速密封并用氮气通过混合物再鼓泡5分钟。然后将该混合物在130℃ Biotage微波反应器中加热80分钟，冷却至室温，用EtOAc(4mL)稀释，搅拌20分钟，然后过滤。将滤液蒸干。将残余物经柱色谱纯化(0-50％EtOAc在己烷中)，得到3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢吡喃并[4,3-c]异色烯-6(1H)-酮(95mg,53.6％)。C16H16O4[(M+H)+]的MS计算值为273.3，实测值为272.8。
向微波反应管中装入3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-3,4-二氢吡喃并[4,3-c]异色烯-6(1H)-酮(95mg,0.35mmol)和氨的MeOH溶液(7M,4mL,28mmol)。然后将该混合物在130℃ Biotage微波反应器中加热2小时。将该浅色溶液蒸干，且该固体粗产物通过柱色谱纯化(0-5％MeOH在DCM中)，得到灰白色固态的标题化合物(45mg,47.5％)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δppm11.11(s,1H),8.48(d,1H),7.73(t,1H),7.53(t,1H),7.38(d,1H),5.13(d,1H),4.90-4.77(m,3H),4.46(dd,2H),3.92(dd,1H),2.72(t,1H),2.58(d,1H),1.48(s,3H)。C16H17NO3[(M+H)+]的MS计算值为272.3，实测值为271.8。
实施例67
(S)-2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-66)
将外消旋的2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(40mg)通过SFC分离OD柱进行色谱分离得到两个光学纯的异构体。将第一个峰合并并蒸干得到14.4mg白色固体(S)-2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δppm 11.15(s,1H)8.10(d,J＝7.55Hz,1H)7.45(d,J＝7.18Hz,1H)7.20-7.37(m,1H)5.13(d,J＝13.98Hz,1H)4.88(d,J＝13.60Hz,1H)4.57(t,J＝5.29Hz,1H)3.51(dd,J＝10.95,3.02Hz,1H)3.17-3.28(m,2H)2.57(s,3H)2.35-2.45(m,1H)0.89(s,3H)0.82(s,3H)。C17H12NO3[(M+H)+]的MS计算值为288.4，实测值为288.2。
实施例68
(R)-2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮(I-67)
通过上述SFC分离，将第二个峰合并并蒸干得到14.9mg白色固体(R)-2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-5-甲基-1,2,4,10-四氢-3-氧杂-10-氮杂-菲-9-酮。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δppm 11.15(br.s.,1H)8.10(d,J＝7.93Hz,1H)7.45(d,J＝7.18Hz,1H)7.22-7.37(m,1H)5.13(d,J＝13.98Hz,1H)4.88(d,J＝13.60Hz,1H)4.57(t,J＝5.29Hz,1H)3.44-3.59(m,1H)3.13-3.28(m,1H)2.57(s,3H)2.30-2.45(m,1H)0.89(s,3H)0.82(s,3H)。C17H12NO3[(M+H)+]的MS计算值为288.4，实测值为288.3。
实施例69
10-甲基-3-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-哌啶基]-1345-四氢吡喃并[43-c]异喹啉-6-酮(I-71)
(1)(i)丁-3-烯-1-醇，CF3COOH/DCM；(ii)(Boc)2/NaOH；(2)氯铬酸吡啶；(3)2-溴-3-甲基苯甲酸甲酯，Pd2(dba)3，Cs2CO3，Xantphos，1，4-二氧六环；(4)NH3，MeOH；(5)HCl，MeOH；(6)氧杂环丁烷-3-酮，Na(CN)BH3，HOAc，EtOH
步骤1:在氮气气氛，在0℃、搅拌条件下，向含有丁-3-烯-1-醇(2g,27.74mmol,1.00当量)和4-甲酰哌啶-1-甲酸叔丁酯(12g,56.27mmol,2.03当量)的DCM(200mL)搅拌溶液中滴加三氟乙酸(100mL)。将所得溶液在室温搅拌过夜然后真空浓缩。将残余物用200mL水稀释然后分批加入氢氧化钠(10g,250.00mmol,9.01当量)。将所得溶液在室温继续搅拌2h然后加入(Boc)2O(15g,68.73mmol,2.48当量)的THF(100mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜且真空除去过量的THF。将所得溶液用2x200mL的EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过SiO2柱色谱纯化，用EtOAc/石油醚(4:1)洗脱，得到4.5g(57％)白色固体4-(4-羟基氧杂环己烷-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯:C15H28NO4[(M+H)+]的MS计算值为:286.0，实测值为286.0。
步骤2:将4-(4-羟基氧杂环己烷-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.5g,15.77mmol,1.00当量)，硅胶(15g)和PCC(5g,23.20mmol,1.47当量)在DCM(100mL)中的混合物在室温搅拌过夜。过滤除去固体物质。将滤液用2x100mL的水洗涤然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过SiO2柱色谱纯化，用EtOAc/石油醚(1:5)洗脱，得到3.8g(85％)白色固体4-(4-氧代氧杂环己烷-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯:TLC:Rf＝0.4，乙酸乙酯/石油醚＝1:1。
步骤3:将4-(4-氧代氧杂环己烷-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.8g,13.41mmol,1.00当量)，2-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(3g,13.10mmol,0.98当量)，Pd2(dba)3.CHCl3(0.5g)，Cs2CO3(4.8g,14.73mmol,1.10当量)和XantPhos(500mg,0.86mmol,0.06当量)在1,4-二氧六环(100mL)中的混合物在氮气气氛110℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至RT，用300mL乙酸乙酯稀释并2x100mL的水洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过SiO2柱色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)洗脱，得到2.5g红色油状4-[10-甲基-6-氧代-1H,3H,4H,6H-吡喃并[4,3-c]异色烯-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯粗品。TLC:Rf＝0.5，乙酸乙酯/石油醚＝1:1。
步骤4:在30-mL密封管中，将4-[10-甲基-6-氧代-1H,3H,4H,6H-吡喃并[4,3-c]异色烯-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.5g,3.75mmol,1.00当量)在饱和的氨的MeOH溶液(20mL)于120℃搅拌过夜。将该反应混合物冷却至RT并真空浓缩。将残余物通过SiO2柱色谱纯化，用二氯甲烷/MeOH(100:5)洗脱，得到450mg(30％)淡黄色固体4-[10-甲基-6-氧代-1H,3H,4H,5H,6H-吡喃并[4,3-c]异喹啉-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯:C23H31N2O4[(M+H)+]的MS计算值为:399.0，实测值为399.0。
步骤5:将4-[10-甲基-6-氧代-1H,3H,4H,5H,6H-吡喃并[4,3-c]异喹啉-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg,1.13mmol,1.00当量)在饱和的氯化氢的MeOH溶液(30mL)中的溶液在室温搅拌3h。将该反应混合物真空浓缩得到340mg(90％)黄色固体10-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H,3H,4H,5H,6H-吡喃并[4,3-c]异喹啉-6-酮盐酸盐:C18H24ClN2O2[(M+H-HCl)+]的MS计算值为:299.0，实测值为299.0。
步骤6:将10-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H,3H,4H,5H,6H-吡喃并[4,3-c]异喹啉-6-酮盐酸盐(80mg,0.24mmol,1.00当量)与氧杂环丁烷-3-酮(20mg,0.28mmol,1.16当量)在EtOH(15mL)中的溶液于60℃搅拌1h。加入乙酸(0.1mL)然后加入NaB(CN)H3(45mg)，将所得溶液于60℃搅拌过夜。另外再加入氧杂环丁烷-3-酮(20mg,0.28mmol,1.16当量)和NaB(CN)H3(45mg)，将所得溶液于60℃另外搅拌3h。将反应混合物冷却至RT然后真空浓缩。将该混合物用50mL的水稀释然后用2x60mL的DCM萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗产物用制备型-HPLC采用下列条件进行纯化:柱子，Sunfire C18 19x150，流动相，CH3CN:NH4CO3/H2O(10mmol/L)＝20％-65％，20min，检测器UV 254nm，得到5.5mg(6％)白色固体10-甲基-3-[1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]-1H,3H,4H,5H,6H-吡喃并[4,3-c]异喹啉-6-酮:1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)δppm 11.19(s,1H),8.13(d,J＝6.9Hz,1H),7.47(d,J＝6.6Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),5.14(d,J＝13.8Hz,1H),4.93(d,J＝14.1Hz,1H),4.54-4.50(m,2H),4.43-4.39(m,2H),3.43-3.31(m,2H),2.75-2.71(m,2H),2.59(s,3H),2.51-2.49(m,2H),1.96-1.85(m,1H),1.77-1.68(m,2H),1.61-1.51(m,1H),1.45-1.20(m,3H)；C21H27N2O3[(M+H)+]的MS计算值为:355.0，实测值为355.1。
用类似的方法制备10-甲基-3-(1-四氢吡喃-4-基-4-哌啶基)-1345-四氢吡喃并[43-c]异喹啉-6-酮(I-72)，除了步骤6中用二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮代替氧杂环丁烷-3-酮。产物的母离子为m/e＝383.15。
实施例70
3-[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]-10-甲基-1345-四氢吡喃并[43-c]异喹啉-6-酮(I-73)
步骤1:将10-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H,3H,4H,6H-吡喃并[4,3-c]异色烯-6-酮盐酸盐(350mg,1.04mmol,1.00当量)，1-溴-2-甲氧基乙烷(250mg,1.80mmol,1.73当量)与碳酸钾(500mg,3.59mmol,3.45当量)在DMF(15mL)的混合物在RT搅拌过夜。将所得溶液用100mL的水稀释然后用2x100mL的DCM萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过SiO2柱色谱纯化，用DCM/MeOH(100:6)洗脱，得到140mg红色油状物3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-10-甲基-1H,3H,4H,6H-吡喃并[4,3-c]异色烯-6-酮:C21H28NO4[(M+H)+]的MS计算值为:358.2，实测值为358.0。
步骤2:在30-mL密封管中，将3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-10-甲基-1H,3H,4H,6H-吡喃并[4,3-c]异色烯-6-酮(140mg,0.39mmol,1.00当量)在饱和氨的MeOH溶液(10mL)中的溶液在120℃搅拌过夜。将所得混合物冷却至RT并真空浓缩。粗产物用制备型-HPLC采用下列条件进行纯化:柱子，Sunfire C18 19x150，流动相，CH3CN:NH4CO3/H2O(10mmol/L)＝10％-65％，20min，检测器UV 254nm，得到16.2mg(12％)白色固体3-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-10-甲基-1H,3H,4H,5H,6H-吡喃并[4,3-c]异喹啉-6-酮。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 11.19(s,1H),8.13(d,J＝6.9Hz,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),5.14(d,J＝13.8Hz,1H),4.92(d,J＝13.8Hz,1H),3.46-3.35(m,3H),3.24(s,3H),3.01-2.88(m,2H),2.58(s,3H),2.50-2.49(m,4H),2.10-1.87(m,3H),1.58-1.20(m,4H)。C21H29N2O3[(M+H)+]的MS计算值为:357.2，实测值为357.1。
采用类似的方法制备3-[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]-10-甲基-1345-四氢吡喃并[43-c]异喹啉-6-酮(I-75)，除了步骤1中用2-溴-1-羟基-乙烷代替2-溴-1-甲氧基乙烷。I-75的母离子为m/e＝343.1。
采用类似的方法制备3-(2-羟基丙基)-10-甲基-1345-四氢吡喃并[43-c]异喹啉-6-酮(I-76)，除了步骤1中用2-溴-1-羟基-丙烷代替2-溴-1-甲氧基乙烷。I-76的母离子为m/e＝274.10。
采用类似的方法制备10-甲基-3-(1-四氢吡喃-4-基磺酰基-4-哌啶基)-1345-四氢吡喃并[43-c]异喹啉-6-酮(I-74)，除了步骤1中用四氢-2H-吡喃-4-磺酰氯对10-甲基-3-(哌啶-4-基)-1H,3H,4H,6H-吡喃并[4,3-c]异色烯-6-酮盐酸盐进行磺酰化。I-74的母离子为m/e＝447.1。
实施例71
μHTS-TNKS-IWR2 TR-FRET结合测试(10μL/孔于BD1536-孔板中，单点)
试剂和原液
端锚聚合酶1(TNKS1):184.3μM＝5.2mg/mL His6-TNKS1，MW＝28.2KDa(构建体:1088-1327，I266M)于20mM Tris中，pH 8，150mM NaCl，10％甘油，和0.5mM TCEP.，或者，可用His6-端锚聚合酶2(构建体:934-1166)(His6-TNKS2)或His6-PARP1(全长)代替His6-TNKS1。
生物素-4-((1S,2R,6S,7R)-3,5-二氧代-4-氮杂-三环[5.2.1.0*2，6*]癸烷-8-烯-4-基)-N-(4-甲基-喹啉-8-基)-苯甲酰胺(生物素-IWR2):10mM生物素-IWR2原液于DMSO中，储存在-20℃。
正对照:10mM 2-(4-三氟甲基-苯基)-3,5,7,8-四氢-噻喃并[4,3-d]嘧啶-4-酮(XAV939)于DMSO中，储存在-20℃
Eu-链霉亲和素:38.1μM(2.1mg/mL)Eu-SA(Bio#Eu-2212，Lot#N18001-BDHO2)
APC-抗-His Ab:8.50μM SL-APC，8.26μM抗-6His抗体-SureLightAPC(Columia Bioscience，目录号D3-1711，批号N01010-AAH04)
测试板:BD 1536-孔，透明/黑色板(目录号353255)
NP-40:10％NP-40溶液(PIERCE，目录号28324，批号97101671)
测试缓冲液的制备
供TNKS稀释用的测试缓冲液la(ABla):50mM Tris，pH 7.4，100mM氯化钠溶液，1mM氯化镁溶液，1mM DL-二硫苏糖醇溶液，0.2mg/mL牛血清蛋白溶液，0.025％NP-40。
供生物素-IWR2稀释用的测试缓冲液lb(ABlb):50mM Tris，pH 7.4，100mM氯化钠溶液，1mM氯化镁溶液，1mM DL-二硫苏糖醇溶液，0.2mg/mL牛血清蛋白溶液，0.05％NP-40。
供化合物稀释用的测试缓冲液lc(ABlc):50mM Tris，pH 7.4，100mM氯化钠溶液，1mM氯化镁溶液，1mM DL-二硫苏糖醇溶液，0.2mg/mL牛血清蛋白溶液
用于Eu/APC的测试缓冲液2(AB2):50mM Tris，pH 7.4，100mM氯化钠溶液，1mM氯化镁溶液，0.2mg/mL牛血清蛋白溶液
试剂原液的制备
制备用于TOTL及化合物孔的经生物素化的IWR2原液(3.33x原液):200nM生物素-IWR2于5％DMSO/AB1b缓冲液中。
制备空白孔原液:5％DMSO/AB1b缓冲液
制备正对照孔原液(3.33x原液):200nM XAV939于200nM生物素-IWR2/5％DMSO/AB1b缓冲液中
制备TNKS1原液(5x原液):300nM TNKS于AB1a缓冲液中。(或者，使用TNKS2或PARP1原液。)
制备Eu/APC原液(5x原液):3.5nM Eu-SA/50 nM APC-His6Ab于AB2缓冲液中。
测试步骤
化合物制备:
将25μL/孔的1.5％DMSO/AB1c缓冲液添加至化合物板的各化合物孔中，至该化合物在8.8％DMSO/ABlc缓冲液中的浓度为74μM或添加至2μL DMSO对照孔(空白孔，TOTAL和正对照孔)中。如下将3μL/孔的上述溶液(溶液1，2，3)转移至一个空白的测试板(BD1536-孔板):
TOTAL及cpd孔:溶液1(生物素-IWR2):
空白孔:溶液2(无生物素-IWR2):
正对照孔:溶液3(生物素-IWR2+XAV939)
将3μL/孔的上述经稀释的化合物溶液或化合物稀释缓冲液转移至上述测试板中。将2μL/孔的300nM TNKS原液(4)添加至上述测试板中的每个孔中。将上述测试板在2100rpm下离心2分钟。将该测试板于26℃培养30分钟。将2μL/孔的3.5nMEu/50nM APC溶液(5)添加至上述测试板的各化合物孔中。将该测试版在2100rpm下离心2分钟。将该测试板于26℃培养60分钟。立即在330nM的激发波长及615和665nM的发射波长下以时间分辨荧光模式(time resolved fluorescence mode)读取该测试板。
最终测试条件
生物素-IWR2:60nM
TNKS:60nM
Eu-SA:0.7nM
APC-His Ab:10nM
XAV939(+ve对照):60nM，抑制率为约70％
一般文库化合物(General Library compounds):22.23μM于4％DMSO中
该端锚聚合酶测试的代表性化合物数据在表1中。PARP1测试的代表性化合物数据在表2(如下)中，数值以μM计。
实施例TNKS1 TNKS2 PARP1
实施例72
端锚聚合酶1测试
用HEK293-TS112 TCF报告细胞系测试端锚聚合酶抑制剂对Wnt激发的TCF转录活性的抑制作用。一种名为TOPbrite的Wnt-响应的荧光素酶报告基因通过将Super8xTOPFlash的含有八个TCF/LEF结合位点的增强子元件克隆至最小启动子元件上游的pGL4.28载体(Promega)来构建，并被选择为具有潮霉素B抵抗性(50μg/ml)。在0.5ug/mL的Wnt3A存在下以每孔20000个细胞的密度将细胞接种至384-孔板的添加了10％FBS和2mM Glutamax的25ulF:12 DMEM介质中。未添加Wnt3A情况下接种的细胞被用作背景信号。不同浓度的化合物被添加至上述细胞并在37度与5％CO2培育16小时。依据制造商的操作说明采用Promega双荧光试剂盒(Dual Glo kit)终止测试。计算TOPbrite萤火虫荧光素酶和SV40花虫荧光素酶的比率并将背景从中性孔中减去得到最终的归一化的TCF转录活性的测定值。使用GeneData软件采用四参数曲线拟合测定化合物的IC50值。
实施例73
按照本实施例的方法可以制备通过不同途径给药的含有目标化合物的药物组合物。
口服给药的组合物(A)
将各成分混合并装至每个能装约100mg的胶囊中。一个胶囊大约相当于全天的剂量。
口服给药的组合物(B)
将各成分混合并采用溶剂如甲醇进行制粒。然后将制剂干燥，并用合适的压片机制成片剂(含有约20mg的活性化合物)。
口服给药的组合物(C)
将各成分混合，以形成用于口服给药的混悬液。
肠外制剂(D)
将活性成分溶解在一部分注射用水中。在搅拌下加入足量的氯化钠使溶液等渗。用剩余的注射用水将溶液补足重量，通过0.2微米的膜滤器过滤并在无菌条件下包装。
栓剂(E)
在蒸气浴上将这些成分一起熔化并混合，并倾入能装2.5g总重量的模具中。
局部用制剂(F)
将除水外的所有成分混合并在搅拌下加热至约60℃。然后将约60℃的足够量的水在剧烈搅拌下加入，使这些成分乳化，然后加水适量至约100g。
在前面的说明或权利要求中所公开的特征，其以具体形式或以用于实现所公开的功能的手段，或用于达到所公开的结果的方法或过程进行表达，可视情况单独地使用或与此类特征进行组合使用从而以多种形式实现本发明。
为了清楚及便于理解起见，以上发明已通过说明和举例的方式进行相当详细的描述。本领域技术人员将明了，可在所附权利要求的范围内进行变动及修改。因此，应了解，以上描述旨在说明性的而非限制性的。因此，本发明的范围不应参照以上说明而定，而应参照所附的权利要求，连同这些权利要求的等效项的全部范围而定。
本发明所引用的用于构建本领域技术人员的知识的专利、公开的申请及科学文献，其内容在此被全部纳入作为引用，该引用的程度就如同每个已特定地并单独地被指明以引用的方式纳入。本发明所引用的任何参考文献与本说明书的特定教导之间若有任何冲突，则应以后者为准。同样地，本领域所理解的词或词组的定义与该词或词组在本说明书中所具体教示的定义之间若有冲突，则应以后者为准。

Claims (11)

1.下式化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为：
其中
X在各情况下独立地为N或CH；
Y为S、O、CH或NCH3；
M为S或CH；
R1为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C(CH3)2OH、CN、NO2、CO2CH3、CONH2、NH2或卤素；并且，
R2选自以下基团：H、任选取代的C1-6烷基、C5-12螺烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、杂环烷基和取代的杂环烷基，其中所述杂环烷基可任选地经C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡喃基或SO2R3所取代，其中R3为C1-6烷基、C1-6羟基烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡喃基。
2.如权利要求1的化合物，其为:
其中：
X为CH或N，
R1为H或CH3，并且
R2选自烷基，取代的烷基或取代的杂环烷基。
3.如权利要求1-2中任一项的化合物，其中所述杂环烷基为任选地经下列基团取代的哌啶-4-基：C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-3烷氧基-C1-6烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡喃基或SO2R3，其中R3为C1-6烷基、C1-6羟基烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡喃基。
4.如权利要求1-3中任一项的化合物，其选自表1中的化合物I-1至I-76。
5.如权利要求1-4中任一项的化合物，其用作治疗性活性物质。
6.如权利要求1-4中任一项的化合物，其在癌症的治疗性和/或预防性治疗中用作治疗性活性物质。
7.药物组合物，其包含如权利要求1-4中任一项的化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
8.如权利要求1-4中任一项的化合物在治疗癌症中的用途。
9.如权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
10.一种治疗癌症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的如权利要求1-4中任一项所定义的化合物。
11.如说明书中所述的发明。
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