CN104258908A - 一种双重异稀土荧光探针化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种本发明涉及系列高效双重异稀土荧光探针化合物制备方法，尤其涉及用过渡金属发射团敏化两种不同稀土离子发光的方法。本发明设计利用金属到配体(3MLCT)或者金属-金属到配体(3MMLCT)三重态电荷跃迁的过渡金属发射团作为光敏化剂敏化稀土发光-即d-f能量传递，获得高效稀土荧光发射，其合成步骤简单，可行性强。本发明公开的不同发射性能的过渡金属砌块敏化不同稀土离子发射的方法，不仅能提高稀土离子的发射强度，而且能调控稀土离子的发射区域，适合于不同波段的信号检测。
Description
技术领域
本发明涉及异稀土荧光探针化合物制备技术领域，尤其涉及过渡金属敏化不同稀土离子发射的系列双重异稀土荧光探针化合物制备方法。
背景技术
多功能探针分子在多重显影成像应用(如双重检测磁共振成像乃至X-射线荧光到细胞成像技术)中具有非常重要的潜在研究意义。具有不同颜色的不同比率发射强度的探针在分析同一生物样品的不同检测信号中可以同时获得高灵敏度和高清晰度的双重检测效果。通常，由同一个分子输出不同的信号，可以得到相对稳定和定位传输的理想检测效果。由于稀土离子在广泛的发射区域内(从可见光到近红外光谱区域)具有窄带发射，同时也具有较大的斯托克斯位移以及相对较长的发射寿命，使得异稀土配合物成为探针研究对象的首选。然而，由于稀土离子具有相似的配位选择性，使得选择性地合成同时含有两种或以上稀土离子的配合物非常具有挑战性。
目前大多采用化学计量掺杂法，或者利用稀土离子半径差异通过统计结晶获得这种异金属稀土化合物，而通过定向分步组装获得异金属稀土化合物的报道非常少，这是由于这类化合物现有的合成步骤非常复杂。现为英国牛津大学的S.Faulkner教授早在2003年首次报道了通过定向分步组装的方法获得Tb(III)敏化Yb(III)近红外发射的异金属稀土化合物。时隔6年后，该课题组又报道了Yb2Nd2异四核同分异构稀土化合物。2011年，英国伯明翰大学的Z.Pikramenou教授通过两种稀土砌块发生选择性反应，获得EuTb异稀土配合物(如图1)。然而，由于稀土离子的顺磁性，使得异稀土配合物的表征手段仅仅局限于元素分析，甚至连质谱都不能得到理想的丰度值，当然就更别指望用1HNMR和13CNMR来表征了。尽管可以用抗磁性La(III)/Lu(III)离子和转移试剂Eu(III)离子替代其它稀土离子大致确定不同稀土离子的配位环境，但是目标异稀土配合物的详细表征仍然相当困难，这就使得单晶结构测试成为研究该类配合物的最直观最有力的表征手段，然而，迄今为止，文献中没有提供相关配合物的晶体结构。
在我们前期研究过渡金属-稀土配合物的合成与光谱性能中，我们发现，金属砌块中的某些桥联有机配体大多具有多种配位模式，当这种配体的配位模式不饱和且具有进一步配位能力时，稀土砌块就可以继续和该前驱物配位，从而得到了相应的功能稀土配合物。通过延伸这种方法，2013年我们不仅报道了同分异构甚至构型异构的异稀土配合物(如图2)，并且得到了这些异稀土配合物的单晶结构。然而，目前已经能够得到的所有异稀土配合物的荧光量子产率都非常低，这是因为这些异稀土配合物都是通过有机光敏剂敏化稀土发射，由于大部分有机配体三重态能级和稀土离子能级不匹配，导致通过有机配体作为光捕获剂敏化出的稀土发射量子产率非常低(<1％)，使得目前研究双重异稀土荧光探针又陷于发射效率低的研究瓶颈。
为了同时提高两种稀土离子的荧光量子产率，使得这类化合物成为真正意义上的双重荧光探针分子。国内外相关研究成果证实采用过渡金属砌块敏化稀土离子发射可以极大地提高敏化稀土离子发射效率(由于过渡金属具有很强的金属到配体(3MLCT)或者金属-金属到配体(3MMLCT)三重态电荷跃迁的发射带和稀土离子的吸收带重合较好)，因此，我们设想采用过渡金属砌块敏化不同稀土离子发射，这就需要我们控制合成这类同时含有多个过渡金属和稀土砌块的配合物。
发明内容
本发明克服了现有技术的不足，提供一种双重异稀土荧光探针化合物的制备方法的实施方式，以期望获得量子产率高的双重荧光探针分子。
为解决上述的技术问题，本发明的一种实施方式采用以下技术方案：
一种双重异稀土荧光探针化合物的制备方法，它是利用金属到配体的3MLCT三重态电荷跃迁或者金属-金属到配体的3MMLCT三重态电荷跃迁的过渡金属发射团作为光敏化剂敏化稀土发光获得在任何区域都有发射的双重异稀土荧光探针化合物。
所述双重异稀土荧光探针化合物的制备方法具体包括以下步骤：
A、第一种稀土砌块的引入
首先以过渡金属砌块与含有烯酮式结构的化合物合成同时具有过渡金属砌块和烯酮式结构的配合物，然后用该配合物螯合稀土砌块Ⅰ合成具有空配位点的前驱物；
或者，用有机磷螯合稀土砌块Ⅰ合成含有空配位点的有机磷配体，然后利用炔金解聚反应以有机磷配体解聚含有空配位点的炔金聚合物合成具有空配位点的前驱物；
或者，利用炔金解聚反应合成含有空配位点的有机多膦过渡金属砌块，然后用有机多膦过渡金属砌块螯合稀土砌块Ⅰ合成具有空配位点的前驱物；
B、第二种稀土砌块的引入
将稀土砌块Ⅱ、具有稀土砌块Ⅱ和巯基官能团的配合物或者具有稀土砌块Ⅱ的炔金聚合物螯合到步骤A合成的前驱物的空配位点上，获得双重异稀土荧光探针化合物。
本发明首先将稀土砌块Ⅰ与其它化合物合成具有空配位点的前驱物，然后再将稀土砌块Ⅱ螯合到该前驱物中形成目的产物。其中，最优选的有三种具体操作方式：1、首先以过渡金属砌块与含有烯酮式结构的化合物合成同时具有过渡金属砌块和烯酮式结构的配合物，然后用该配合物螯合稀土砌块Ⅰ合成具有空配位点的前驱物，然后将具有稀土砌块Ⅱ和巯基官能团的配合物螯合到步骤A合成的前驱物的空配位点，所得产物是由一种过渡金属砌块同时敏化两种不同稀土离子、在近红外区域具有高荧光量子产率的双重发射异稀土荧光探针配合物；2、用有机磷螯合稀土砌块Ⅰ合成含有空配位点的有机磷配体，然后利用炔金解聚反应以有机磷配体解聚含有空配位点的炔金聚合物合成具有空配位点的前驱物，然后将稀土砌块Ⅱ螯合到步骤A合成的前驱物的空配位点，所得产物是由一种过渡金属砌块同时敏化两种不同稀土离子、在可见区具有高荧光量子产率的双重发射异稀土荧光探针配合物；3、利用炔金解聚反应合成含有空配位点的有机多膦过渡金属砌块，然后用有机多膦过渡金属砌块螯合稀土砌块Ⅰ合成具有空配位点的前驱物，然后将具有稀土砌块Ⅱ的炔金聚合物螯合到步骤A合成的前驱物的空配位点，所得产物是由不同过渡金属砌块敏化两种不同稀土离子、在任何发射区域具有高荧光量子产率的双重发射异稀土荧光探针配合物。
进一步的技术方案是：所述稀土砌块Ⅰ与稀土砌块Ⅱ是稀土离子不相同的稀土砌块。例如稀土离子是NdIII的稀土砌块和稀土离子是YbIII的稀土砌块，但不仅限于此。
根据本发明的一种实施方式：所述含有烯酮式结构的化合物是具有烯酮式结构的三联吡啶化合物，例如4–(4–苯基)–2,2'；6',2″–三联吡啶–乙烯基酮–2,2'–联吡啶。
更进一步的技术方案是：所述双重异稀土荧光探针化合物是由一种过渡金属砌块同时敏化两种不同稀土离子发射或者由不同过渡金属砌块敏化两种不同稀土离子发射的荧光探针化合物。
所述由一种过渡金属砌块同时敏化两种不同稀土离子发射的荧光探针化合物在近红外发射区域或可见光发射区域具有荧光量子，所述由不同过渡金属砌块敏化两种不同稀土离子发射的荧光探针化合物在任何发射区域都具有荧光量子。
根据本发明的一种实施方式：所述由一种过渡金属砌块同时敏化两种不同稀土离子发射的荧光探针化合物是[Ir(ppy)2({Ln(NO3)3}L1–SCH2–C6H4–tpy{Ln’(hfac)3}]PF6，所述L1是4–(4–苯基)–2,2'；6',2″–三联吡啶–乙烯基酮–2,2'–联吡啶，Ln、Ln’是不相同的稀土离子，该荧光探针化合物的制备方法是：以CH2SH–C6H4–tpy螯合Ln’(hfac)3(H2O)2获得CH2SH–C6H4–tpy{Ln’(hfac)3}，以Ir2(ppy)4Cl2螯合L1得到Ir(ppy)2(L1)PF6，然后用Ir(ppy)2(L1)PF6螯合Ln(NO3)3·2H2O得到Ir(ppy)2(L1{Ln(NO3)3})PF6,然后用CH2SH–C6H4–tpy{Ln’(hfac)3}螯合Ir(ppy)2(L1{Ln(NO3)3})PF6获得[Ir(ppy)2({Ln(NO3)3}L1–SCH2–C6H4–tpy{Ln’(hfac)3}]PF6。
根据本发明的另一种实施方式：所述由一种过渡金属砌块同时敏化两种不同稀土离子发射的荧光探针化合物是{Ln'(NO3)3}bpyC≡CAuPPh2–tpy{Ln(hfac)3，其中Ln、Ln’是不相同的稀土离子，该荧光探针化合物的制备方法是：以PPh2–tpy螯合Ln(hfac)3(H2O)2得到PPh2–tpy{Ln(hfac)3},以PPh2–tpy{Ln(hfac)3}解聚[bpyC≡CAu]n获得bpyC≡CAuPPh2–tpy{Ln(hfac)3，然后用bpyC≡CAuPPh2–tpy{Ln(hfac)3螯合Ln'(NO3)3·2H2O得到{Ln'(NO3)3}bpyC≡CAuPPh2–tpy{Ln(hfac)3。
根据本发明的一种实施方式：所述由不同过渡金属砌块敏化两种不同稀土离子发射的荧光探针化合物是{Ln'(hfac)3}bpyC≡CAuPPh2CH2PPhCH2PPh2Pt(C≡C–C6H4–tpy{Ln(NO3)3})2，其中Ln、Ln’是不相同的稀土离子，该荧光探针化合物的制备方法是：以PtPPh2CH2PPhCH2PPh2Cl2和tpyC6H4C≡CSiMe3通过炔金解聚反应获得PtPPh2CH2PPhCH2PPh2(C≡C–C6H4–tpy)2，以PtPPh2CH2PPhCH2PPh2(C≡C–C6H4–tpy)2螯合Ln(NO3)3·2H2O得到PtPPh2CH2PPhCH2PPh2(C≡C–C6H4–tpy{Ln(NO3)3})2；以bpyC≡CSiMe3螯合Ln'(hfac)3(H2O)2获得{Ln'(hfac)3}bpyC≡CSiMe3，以{Ln'(hfac)3}bpyC≡CSiMe3螯合AuthtCl得到[{Ln'(hfac)3}bpyC≡CAu]n；然后用PtPPh2CH2PPhCH2PPh2(C≡C–C6H4–tpy{Ln(NO3)3})2解聚[{Ln'(hfac)3}bpyC≡CAu]n得到{Ln'(hfac)3}bpyC≡CAuPPh2CH2PPhCH2PPh2Pt(C≡C–C6H4–tpy{Ln(NO3)3})2。
更进一步的技术方案是：所述的双重异稀土荧光探针化合物的制备方法，其特征在于所述螯合使用六齿螯合配体EDTA。
与现有技术相比，本发明的有益效果之一是：本发明公开的不同发射性能的过渡金属砌块敏化不同稀土离子发射的方法，合成步骤相对简单，可行性强，既提高了稀土离子的发射强度，又使敏化稀土离子的发射范围落在不同区域，适合于不同的信号检测，从而有望应用于生物荧光探针、医学诊断、荧光免疫分析、稀土电光材料等领域。
附图说明
图1是本发明EuTb异金属稀土配合物的设计合成线路图。
图2是本发明异金属稀土配合物的几何和构型异构体结构示意图。
图3是本发明烯酮式结构的化合物与含有巯基官能团的高效反应选择性示意图。
图4是本发明过渡金属敏化两种发射区域都在近红外区的异稀土荧光探针配合物的设计合成线路图。
图5是本发明过渡金属敏化两种发射区都在可见区的异稀土荧光探针配合物的设计合成线路图。
图6是本发明过渡金属敏化一种在可见区，另一种在近红外区的异稀土荧光探针配合物的设计合成线路图。
图7是本发明过渡金属敏化两种发射区域都在近红外区的异稀土生物荧光探针配合物的设计合成线路图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本专利中所涉及的样品在没有特殊说明情况下都是商品化药品，可从Acros,Fluka,Alfa Aeser,Aldrich等化学公司直接购买,使用时也不需要进一步纯化。
初始物的合成:
5–溴–2,2'–联吡啶(bpyBr)的制备：采用鼓泡法将气态HBr通入到含有联吡啶的无水甲醇溶液中，析出淡黄色沉淀，过滤后干燥收集得到化合物2,2′–联吡啶氢溴酸盐。2,2′–联吡啶氢溴酸盐(6.0克，18.9毫摩尔)和液溴(6.0克，37.6毫摩尔)180℃密封于聚四氟乙烯反应釜中24小时。反应釜冷却到室温后，硬块的淡黄色固体用NaHSO3和未反应完的溴反应，然后用NaOH水溶液中和。再用二氯甲烷溶液六次萃取(6×100毫升)。蒸干溶剂后得到化合物5–溴–2,2'–联吡啶(bpyBr)，5,5'–二溴–2,2'–联吡啶(BrbpyBr)和未反应完的联吡啶，以及多溴联吡啶。用石油醚溶解该反应混合物物，过滤，滤去BrbpyBr，滤液真空抽干后，溶入少量石油醚，过青岛硅胶柱200–300目。用石油醚洗脱，其中第二段为Brbpy，产率为16％。
5–[2–(三甲基硅)–1–乙炔]–2,2′–联吡啶(bpyC≡CSiMe3)的制备:1.2克bpyBr(5.13毫摩尔)，0.37克Pd(PPh3)2Cl2(0.525毫摩尔)以及0.156克CuI(0.819毫摩尔)置于30毫升无水四氢呋喃，并加入18毫升二异丙胺。然后在氩气保护下加入1.74毫升的三甲基硅乙炔(HC≡CSiMe3)。室温避光搅拌2天，溶液变为黑色为佳。过滤溶液蒸干，再用乙醚萃取，萃取液溶入少量二氯甲烷，过硅胶柱。洗脱液为V石油醚/V二氯甲烷＝1：1，其中第二段为目标产物，产率为77％，熔点为54℃。IR(KBr)，[cm–1]:v(C≡C)2159,1454,1435,1250。
4′–(4–溴苯基)–2,2′:6′,2″–三联吡啶(BrC6H4–tpy)合成:室温下在45毫升甲醇和15毫升1摩尔/升的NaOH水溶液的混合溶液中，加入3.70克(20.0毫摩尔)4–溴苯甲醛，搅拌，然后逐滴加入2.56克(21.1毫摩尔)2–乙酰吡啶，继续搅拌反应30分钟，得到产率为80％，熔点为100–104℃的淡黄色沉淀4–Bromo–2′–azachalcone。
在15毫升干燥的吡啶中加入5.1克(20.0毫摩尔)I2，溶解后加入2.4克(22.4毫摩尔)2–乙酰吡啶，回流反应3小时，体系放置冷却过夜，析出黑色晶体，过滤，黑色晶体用少量吡啶或乙醇洗涤，最后用活性碳脱色，乙醇重结晶2次，得到产率为90％熔点为198–199℃的米黄色闪亮的片状晶体2–pyridacylpyridinium iodide。
在4毫升冰乙酸中加入4–Bromo–2′–azachalcone(0.58克,2.0毫摩尔)，2–pyridacylpyridinium iodide(0.62克,2.0毫摩尔)和乙酸铵(4.0克,51毫摩尔)，回流7小时后，室温下放置过夜，用7毫升10摩尔/升的NaOH溶液碱化，然后用100毫升二氯甲烷分5次萃取，合并有机相并且用无水MgSO4干燥后，在中性、活化的Al2O3层析柱上进行分离、提纯。用V二氯甲烷/V甲醇＝20:1淋洗色谱柱，得到产率为78％，熔点为160～161℃的浅黄色的固体产物。
4′–[4–{2–三甲基硅烷基}1–乙炔基}苯基]–2,2′:6′,2″–三联吡啶(Me3SiC≡CC6H4tpy)合成:在40毫升三乙胺中，加入1.0克Br–Phtpy(2.56毫摩尔)，然后加入三苯基膦氯化钯Pd(PPh3)2Cl2(53.4毫克,0.076毫摩尔)，CuI(23.1毫克,0.12毫摩尔)，三甲基硅乙炔(0.6毫升,4.34毫摩尔)，在75℃下回流反应48小时，冷却，过滤，滤液在旋转蒸发仪上旋转蒸干，产物的纯化通过硅胶柱层析色谱进行，以V二氯甲烷/V正己烷＝2:1的混合溶剂作为淋洗液，第二段无色带即为目标产物带，所得产物用乙醇重结晶，得到产率为77％，熔点为165～166℃的无色至浅黄色的针状晶体。
4–(4–苯基甲硫醇)–2,2'；6',2″–三联吡啶(CH2SH–C6H4–tpy)的合成：
室温下在45毫升甲醇和31毫升2摩尔/升的NaOH水溶液的混合溶液中，加入3.6克,30毫摩尔的对甲苯基乙醛搅拌，然后逐滴加入7.26克,60毫摩尔的2–乙酰吡啶，继续搅拌反应30分钟，得到淡黄色沉淀，用甲醇重结晶后得到6.98克熔点为172–174℃的4'–对甲基–2,2'；6',2″–三联吡啶。
5毫摩尔4'–(对溴苯甲基苯)–2,2'；6',2″–三联吡啶和5毫摩尔硫脲混合于30毫升乙醇中回流三小时后冷却至室温，析出沉淀。将沉淀置于20毫升乙醇中回流并加入40毫升10％的NaOH溶液，回流十小时后冷却至室温。过滤，滤液用pH＝6的稀盐酸中和洗出淡黄色沉淀，水洗干燥后获得0.94克的CH2SH–C6H4–tpy。
4–甲基4'–醛基–2,2'–联吡啶(4–aldehyde–4′–methyl–2,2′–bipyridine)的合成：5.0克的4,4'–二甲基–2,2'–联吡啶溶解在200毫升的二氧六环中，向溶剂中通氩气15分钟，之后加入3.40克的二氧化锡，继续通氩气20分钟。然后回流大约24小时，冷却至室温，过滤掉还原产物金属锡。滤液在旋转蒸发器上蒸干，然后将蒸干的固体溶解在100毫升的乙酸乙酯中，加热回流一个小时，之后趁热过滤。滤液用0.1摩尔/升的碳酸钠水溶液洗涤两次(2×125毫升)，再用0.3摩尔/升的偏亚硫酸钠洗涤。合并水相，用碳酸氢钠调pH值大约到10左右，之后用二氯甲烷萃取两遍，干燥后得到产率为67％纯产品。ESI–MS(m/z):199([M+H]+)。
4–(4–苯基)–2,2'；6',2″–三联吡啶–乙烯基酮–2,2'–联吡啶(L1)的合成：先将351毫克的4–苯甲酮三联吡啶1–(4–[2,2'；6',2″]terpyridin–4'–yl–phenyl)–ethanone和198毫克的4–甲基4–醛基–2,2'–联吡啶溶解在10毫升的乙醇当中，向乙醇溶液中滴加10％的氢氧化钠溶液2毫升，之后在室温下搅拌12小时。反应完的溶液在旋转蒸发器上蒸干后，溶解在30毫升二氯甲烷中，水洗两次后，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥过夜。产品通过层析柱纯化，洗脱剂V二氯甲烷/V丙酮＝20/1。产率：80％。ESI–MS(m/z):532.5([M+H]+)。
4'–(二苯基膦)–2,2'；6',2″–三联吡啶(Ph2P–tpy)的合成：1.37毫升的1.6摩尔/升(2.19毫摩尔)的正丁基锂的正己烷溶液，缓慢地加入到10毫升含有2.31毫摩尔的PPh2H的干燥四氢呋喃溶液中，红色混合液冷却到–95℃后继续搅拌，滴加557毫克的4'–氯–2,2'；6',2″–三联吡啶的干燥四氢呋喃溶液100毫升，溶液立刻变成深绿色，滴加完成后，混合液在室温下继续搅拌12小时，洗出淡黄色沉淀。溶液用40毫升的1摩尔/升的HCl水溶液分两次萃取，水相收集后用32％的氨水中和，然后用60毫升的乙醚分两次萃取，有机相收集后用无水硫酸镁干燥一宿，过滤后抽干，用乙醇重结晶即可得到450毫克熔点为142–144℃的白色粉末PPh2–tpy。
二(二苯基膦甲基)苯基膦(PPh2CH2PPhCH2PPh2)的合成：–40℃下，将1.5毫升正丁基锂(n–BuLi,2.4摩尔/升，3.6毫摩尔)的干燥四氢呋喃(3.5毫升)溶液滴入二氯苯基膦(1.5毫摩尔)的干燥四氢呋喃(20毫升)溶液，滴完后缓慢恢复至室温，继续搅拌1小时；再次降温至–40℃，加入氯甲基三甲基硅烷(4.5毫摩尔)的干燥四氢呋喃(5毫升)溶液，加完后缓慢恢复至室温，之后回流一小时。冷却后加入20毫升水，乙醚萃取，得到中间产物phenylbis((trimethylsilyl)methyl)phosphine(Me3SiCH2PPhCH2SiMe3)。所得中间产物与2摩尔当量的氯化二苯基膦在95℃下反应一小时得到产物二(二苯基膦甲基)苯基膦，乙醇洗涤得到熔点为141℃纯化产物。
水合六氟乙酰丙酮稀土{Ln(hfac)3(H2O)2}的制备：向pH＝6±0.5的稀土醋酸盐水溶液中滴加3.3倍稀土醋酸盐摩尔当量的六氟乙酰丙酮(Hhfac)，室温下搅拌，直至析出大量沉淀，水洗后干燥得到产率为80％的Ln(hfac)3(H2O)2。
Na[Ln(edta)3(H2O)2]·5H2O的制备：将等摩尔的稀土醋酸盐和Na2H2edta混合于30毫升的去离子水中，搅拌2小时，加入大量的乙醇洗出固体，过滤干燥可得产率45％的目标产物。
Ir2(ppy)4Cl2的制备：将2.13克的IrCl3·3H2O和3毫升的苯基吡啶(ppy)溶解在80毫升的乙二醇乙醚和15毫升的水的混合溶剂中，反应在回流下进行24小时。冷却至室温，过滤生成的淡黄色沉淀，用80毫升75％的乙醇溶液洗涤，再用40毫升的丙酮洗涤滤渣。得到产率为85％的Ir2(ppy)4Cl2的纯产品。
AuthtCl的合成:1克的氯金酸(HAuCl4·3H2O)溶解在含有1.6毫升蒸馏水的8毫升无水乙醇中，在0℃下逐滴加入四氢噻吩(tht)直至生成白色沉淀。继续搅拌15分钟后过滤，沉淀快速依次用适量的无水乙醇和无水乙醚洗涤后，所得白色的AuthtCl产物在冰箱中避光保存。
[bpyC≡CAu]n的合成：85.8毫克(0.34毫摩尔)bpyC≡CSiMe3的四氢呋喃溶液通过恒压滴管滴加到冰水冷却，避光搅拌的AuthtCl(107毫克，0.34毫摩尔)的四氢呋喃溶液20毫升以及含有20毫克KF的5毫升甲醇溶液混合。氩气保护下反应3小时，得到黄色固体沉淀，过滤。用四氢呋喃、甲醇以及乙醚洗涤，得到111mg的[bpyC≡CAu]n。该固体不溶入任何有机溶剂。IR(KBr)，[cm–1]：v(C≡C)2006,1454,1435。
PtCODCl2的制备：2.5克K2PtCl4溶入40毫升水中，然后加入60毫升冰醋酸和2.5毫升(20毫摩尔)1,5–环辛二烯(COD)反应化合物快速搅拌，并在90℃搅拌30分钟，溶液由深红色变为淡黄色，并析出晶体，减压蒸馏至30毫升，过滤，用水、乙醇、乙醚洗涤，干燥即可。
PtPPh2CH2PPhCH2PPh2Cl2的制备：375毫克(1毫摩尔)的PtCODCl2和510毫克(1毫摩尔)的二(二苯基膦甲基)苯基膦在15毫升的二氯甲烷溶液中氩气氛围下室温搅拌三小时，加入无水乙醚扩散,可得到无色粉末PtPPh2CH2PPhCH2PPh2Cl2，干燥即可。
下面对本发明具体的实施例进行说明，上述初始化合物为下列具体实施例的基础原材料。
实施例1
本实施例首先需要合成含有过渡金属和某一稀土砌块的前驱物，这种前驱物同时还含有烯酮式结构，烯酮式结构可以通过具有该结构的三联吡啶化合物提供。根据荧光传感相关工作报道，这种烯酮式结构对含有巯基的官能团具有高效反应选择性(如图3所示)，因此，可以将具有巯基的官能团的化合物和另一种稀土砌块形成含有另一稀土砌块的巯基砌块，然后将该巯基砌块与前驱物进行反应，由于该巯基砌块的巯基官能团与前驱物的三联吡啶化合物可形成含有空配位点的三联吡啶卞巯基，而三联吡啶上的空配位点可以和巯基砌块中的稀土砌块螯合，因此可以将含有另一稀土砌块的巯基砌块定量地引入到烯酮式结构的前驱物上。我们根据这种合成路线可以得到用一种过渡金属砌块同时敏化两种稀土离子，获得高荧光量子产率的在近红外区域有双重发射的异稀土荧光探针配合物(如图4所示)。
为了能够将上述双重稀土荧光探针配合物应用于生物荧光检测，必须将上述配合物进行修饰，使化合物更适合于生物环境。因此，一方面用Ru2+替代Ir3+，另一方面用稳定性和配位性能更强的六齿螯合配体EDTA取代双齿配体六氟乙酰丙酮，降低了水溶液对稀土离子发射强度的淬灭效果(如图7所示)。
具体工艺和步骤如下：
步骤1、CH2SH–C6H4–tpy{Ln’(hfac)3}的合成：将等摩尔的CH2SH–C6H4–tpy和Ln’(hfac)3(H2O)2混合于二氯甲烷中搅拌直至溶液澄清，过滤，滤液浓缩后用大量滤液的正己烷扩散，即得CH2SH–C6H4–tpy{Ln’(hfac)3}。
步骤2、配合物Ir(ppy)2(L1)PF6的合成:将267.7毫克的Ir2(ppy)4Cl2原料和532毫克的4–(4–苯基)–2,2'；6',2″–三联吡啶–乙烯基酮–2,2'–联吡啶(L1)置于100毫升的双口瓶中，氩气保护下，加入30毫升的二氯甲烷和10毫升的甲醇做溶剂，使原料在氩气保护下回流大约6个小时。之后，反应冷却至室温，向溶液中加入93毫克的六氟磷酸钾，继续搅拌一个小时，然后在旋转蒸发器上蒸干溶剂，将其溶解在少量的二氯甲烷中，层析柱提纯，洗脱剂V二氯甲 烷/V丙酮＝10:1，得到产率为45％纯产品。ESI–MS(m/z):1033.2([M–PF6]+)。
步骤3、配合物Ir(ppy)2(L1{Ln(NO3)3})PF6的合成:将等摩尔的Ir(ppy)2(L1)PF6和Ln(NO3)3·2H2O(Ln'只是不同于Ln，如Ln'为NdIII,Ln可为YbIII，反之也可)混合于二氯甲烷中搅拌直至溶液澄清，过滤，滤液浓缩后用大量滤液的正己烷扩散，即可得到前驱物。
步骤4、配合物[Ir(ppy)2({Ln(NO3)3}L1–SCH2–C6H4–tpy{Ln’(hfac)3}]PF6的合成：先将等摩尔的CH2SH–C6H4–tpy{Ln’(hfac)3}和甲醇钠在40毫升甲醇中搅拌大约10分钟，之后加入含等摩尔量Ir(ppy)2(L1{Ln(NO3)3})PF6的10毫升二氯甲烷，混合液继续搅拌30分钟。反应完后，溶液蒸干，然后用40毫升的二氯甲烷溶解，过滤，滤液用正己烷扩散，即可得到产率为90％的双重异稀土荧光探针化合物。
实施例2
根据过渡金属砌块的发光性能，由图4只能得到在近红外区域有高效双重稀土发射的探针配合物。为了克服双重稀土发射在近红外区域的局限，也可以利用炔金解聚反应，设计合成含有三联吡啶的有机膦，用螯合有稀土砌块的三联吡啶有机膦解聚同时含有空配位点的2,2'–联吡啶炔金聚合物，然后用另一种稀土砌块螯合2,2'–联吡啶上的空配位点(如图5所示)，从而也可以得到用一种过渡金属砌块同时敏化两种稀土离子在可见区发射，获得具有高荧光量子产率的在可见区发射的双重稀土荧光探针配合物。同样，用稳定性和配位性能更强的六齿螯合配体EDTA取代双齿配体六氟乙酰丙酮，降低了水溶液对稀土离子发射强度的淬灭效果。
具体工艺和步骤如下：
步骤1、bpyC≡CAuPPh2–tpy{Ln(hfac)3的合成：[bpyC≡CAu]n与稍过量的PPh2–tpy{Ln(hfac)3}在二氯甲烷中氩气氛围解聚15分钟，溶液澄清后，过滤，浓缩滤液，用正己烷扩散可得到bpyC≡CAuPPh2–tpy{Ln(hfac)3粉末，即前驱物。
步骤2、配合物{Ln'(NO3)3}bpyC≡CAuPPh2–tpy{Ln(hfac)3的合成:将等摩尔的bpyC≡CAuPPh2–tpy{Ln(hfac)3和Ln'(NO3)3·2H2O(Ln'只是不同于Ln，如Ln'为EuIII,Ln可为TbIII，反之也可)混合于二氯甲烷中搅拌直至溶液澄清，过滤，滤液浓缩后用大量滤液的正己烷扩散，即得到本实施例的双重异稀土荧光探针化合物。
实施例3
尽管过渡金属发色团的金属到配体(3MLCT)或者金属–金属到配体(3MMLCT)三重态电荷跃迁发射带和稀土离子的吸收带能够较好重合，使之适合于作为稀土离子发射的光敏化剂。由于不同稀土离子的吸收带不同，因此，用同一种过渡金属同时敏化两种不同稀土离子发射，敏化后的稀土发射效率显然不如用不同的过渡金属砌块分别敏化不同的稀土离子发射，而且稀土离子发射区域不受任何条件限制。因此可以采用具有空配位点的有机膦作为桥联配体分别连接两种过渡金属–稀土砌块，得到用不同过渡金属砌块敏化不同稀土离子发射的化合物(如图6所示)，获得在任何发射区域都具有高荧光量子产率的双重稀土荧光探针配合物。同样，用稳定性和配位性能更强的六齿螯合配体EDTA取代双齿配体六氟乙酰丙酮，降低了水溶液对稀土离子发射强度的淬灭效果。
具体工艺和步骤如下：
步骤1、PtPPh2CH2PPhCH2PPh2(C≡C–C6H4–tpy)2的合成：772毫克(1毫摩尔)PtPPh2CH2PPhCH2PPh2Cl2和810毫克(2毫摩尔)的tpyC6H4C≡CSiMe3以及10％摩尔比的CuI和50毫克的KF的40毫升无水二氯甲烷和5毫升的甲醇溶液中氩气保护下回流24小时，冷却后溶液抽干，溶入20毫升的二氯甲烷，过滤后过硅胶柱纯化，用V二氯甲烷/V甲醇＝25：1为洗脱液，可得到900毫克的PtPPh2CH2PPhCH2PPh2(C≡C–C6H4–tpy)2。
步骤2、PtPPh2CH2PPhCH2PPh2(C≡C–C6H4–tpy{Ln(NO3)3})2的合成：向含有PtPPh2CH2PPhCH2PPh2(C≡C–C6H4–tpy)2的50毫升二氯甲烷溶液中加入2.2摩尔当量的Ln(NO3)3·2H2O，氩气保护下室温搅拌半小时后，溶液变澄清，过滤，向浓缩滤液中加入正己烷扩散得到黄色晶体，即前驱物。
步骤3、[{Ln'(hfac)3}bpyC≡CAu]n的合成：将等摩尔的bpyC≡CSiMe3和Ln'(hfac)3(H2O)2混合于二氯甲烷中搅拌直至溶液澄清，过滤，滤液浓缩后用大量滤液的正己烷扩散，即得{Ln'(hfac)3}bpyC≡CSiMe3。0.34毫摩尔的{Ln'(hfac)3}bpyC≡CSiMe3的四氢呋喃溶液通过恒压滴管滴加到冰水冷却，避光搅拌的AuthtCl(107毫克，0.34毫摩尔)的溶液20毫升以及含有20毫克KF的5毫升甲醇溶液混合。氩气保护下反应3小时，得到无色固体沉淀，过滤。用四氢呋喃、甲醇以及乙醚洗涤，得到产率为80％的[{Ln'(hfac)3}bpyC≡CAu]n。
步骤4、{Ln'(hfac)3}bpyC≡CAuPPh2CH2PPhCH2PPh2Pt(C≡C–C6H4–tpy{Ln(NO3)3})2的合成：PtPPh2CH2PPhCH2PPh2(C≡C–C6H4–tpy{Ln(NO3)3})2与稍过量的[{Ln'(hfac)3}bpyC≡CAu]n(Ln'只是不同于Ln，如Ln'为NdIII,Ln可为YbIII，反之也可)在CH2Cl2中氩气氛围下解聚15分钟，溶液澄清后，过滤，浓缩滤液，用正己烷扩散可得到{Ln'(hfac)3}bpyC≡CAuPPh2CH2PPhCH2PPh2Pt(C≡C–C6H4–tpy{Ln(NO3)3})2粉末，即为本实施例的双重异稀土荧光探针化合物。
尽管这里参照本发明的多个解释性实施例对本发明进行了描述，但是，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。更具体地说，在本申请公开、附图和权利要求的范围内，可以对主题组合布局的组成部件和/或布局进行多种变型和改进。除了对组成部件和/或布局进行的变型和改进外，对于本领域技术人员来说，其他的用途也将是明显的。
Claims (10)
1.一种双重异稀土荧光探针化合物的制备方法，其特征在于它是利用金属到配体的3MLCT三重态电荷跃迁或者金属-金属到配体的3MMLCT三重态电荷跃迁的过渡金属发射团作为光敏化剂敏化稀土发光获得在任何区域都有发射的双重异稀土荧光探针化合物。
2.根据权利要求1所述的双重异稀土荧光探针化合物的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：
A、第一种稀土砌块的引入
首先以过渡金属砌块与含有烯酮式结构的化合物合成同时具有过渡金属砌块和烯酮式结构的配合物，然后用该配合物螯合稀土砌块Ⅰ合成具有空配位点的前驱物；
或者，用有机磷螯合稀土砌块Ⅰ合成含有空配位点的有机磷配体，然后利用炔金解聚反应以有机磷配体解聚含有空配位点的炔金聚合物合成具有空配位点的前驱物；
或者，利用炔金解聚反应合成含有空配位点的有机多膦过渡金属砌块，然后用有机多膦过渡金属砌块螯合稀土砌块Ⅰ合成具有空配位点的前驱物；
B、第二种稀土砌块的引入
将稀土砌块Ⅱ、具有稀土砌块Ⅱ和巯基官能团的配合物或者具有稀土砌块Ⅱ的炔金聚合物螯合到步骤A合成的前驱物的空配位点上，获得双重异稀土荧光探针化合物。
3.根据权利要求2所述的双重异稀土荧光探针化合物的制备方法，其特征在于所述稀土砌块Ⅰ与稀土砌块Ⅱ是稀土离子不相同的稀土砌块。
4.根据权利要求2所述的双重异稀土荧光探针化合物的制备方法，其特征在于所述含有烯酮式结构的化合物是具有烯酮式结构的三联吡啶化合物。
5.根据权利要求2所述的双重异稀土荧光探针化合物的制备方法，其特征在于所述双重异稀土荧光探针化合物是由一种过渡金属砌块同时敏化两种不同稀土离子发射或者由不同过渡金属砌块敏化两种不同稀土离子发射的荧光探针化合物。
6.根据权利要求5所述的双重异稀土荧光探针化合物的制备方法，其特征在于所述由一种过渡金属砌块同时敏化两种不同稀土离子发射的荧光探针化合物在近红外发射区域或可见光发射区域具有荧光量子，所述由不同过渡金属砌块敏化两种不同稀土离子发射的荧光探针化合物在任何发射区域都具有荧光量子。
7.根据权利要求6所述的双重异稀土荧光探针化合物的制备方法，其特征在于所述由一种过渡金属砌块同时敏化两种不同稀土离子发射的荧光探针化合物是[Ir(ppy)2({Ln(NO3)3}L1–SCH2–C6H4–tpy{Ln’(hfac)3}]PF6，所述L1是4–(4–苯基)–2,2'；6',2″–三联吡啶–乙烯基酮–2,2'–联吡啶，Ln、Ln’是不相同的稀土离子，该荧光探针化合物的制备方法是：以CH2SH–C6H4–tpy螯合Ln’(hfac)3(H2O)2获得CH2SH–C6H4–tpy{Ln’(hfac)3}，以Ir2(ppy)4Cl2螯合L1得到Ir(ppy)2(L1)PF6，然后用Ir(ppy)2(L1)PF6螯合Ln(NO3)3·2H2O得到Ir(ppy)2(L1{Ln(NO3)3})PF6,然后用CH2SH–C6H4–tpy{Ln’(hfac)3}螯合Ir(ppy)2(L1{Ln(NO3)3})PF6获得[Ir(ppy)2({Ln(NO3)3}L1–SCH2–C6H4–tpy{Ln’(hfac)3}]PF6。
8.根据权利要求6所述的双重异稀土荧光探针化合物的制备方法，其特征在于所述由一种过渡金属砌块同时敏化两种不同稀土离子发射的荧光探针化合物是{Ln'(NO3)3}bpyC≡CAuPPh2–tpy{Ln(hfac)3，其中Ln、Ln’是不相同的稀土离子，该荧光探针化合物的制备方法是：以PPh2–tpy螯合Ln(hfac)3(H2O)2得到PPh2–tpy{Ln(hfac)3},以PPh2–tpy{Ln(hfac)3}解聚[bpyC≡CAu]n获得bpyC≡CAuPPh2–tpy{Ln(hfac)3，然后用bpyC≡CAuPPh2–tpy{Ln(hfac)3螯合Ln'(NO3)3·2H2O得到{Ln'(NO3)3}bpyC≡CAuPPh2–tpy{Ln(hfac)3。
9.根据权利要求6所述的双重异稀土荧光探针化合物的制备方法，其特征在于所述由不同过渡金属砌块敏化两种不同稀土离子发射的荧光探针化合物是{Ln'(hfac)3}bpyC≡CAuPPh2CH2PPhCH2PPh2Pt(C≡C–C6H4–tpy{Ln(NO3)3})2，其中Ln、Ln’是不相同的稀土离子，该荧光探针化合物的制备方法是：以PtPPh2CH2PPhCH2PPh2Cl2和tpyC6H4C≡CSiMe3通过炔金解聚反应获得PtPPh2CH2PPhCH2PPh2(C≡C–C6H4–tpy)2，以PtPPh2CH2PPhCH2PPh2(C≡C–C6H4–tpy)2螯合Ln(NO3)3·2H2O得到PtPPh2CH2PPhCH2PPh2(C≡C–C6H4–tpy{Ln(NO3)3})2；以bpyC≡CSiMe3螯合Ln'(hfac)3(H2O)2获得{Ln'(hfac)3}bpyC≡CSiMe3，以{Ln'(hfac)3}bpyC≡CSiMe3螯合AuthtCl得到[{Ln'(hfac)3}bpyC≡CAu]n；然后用PtPPh2CH2PPhCH2PPh2(C≡C–C6H4–tpy{Ln(NO3)3})2解聚[{Ln'(hfac)3}bpyC≡CAu]n得到{Ln'(hfac)3}bpyC≡CAuPPh2CH2PPhCH2PPh2Pt(C≡C–C6H4–tpy{Ln(NO3)3})2。
10.根据权利要求2、7、8和9任意一项所述的双重异稀土荧光探针化合物的制备方法，其特征在于所述螯合使用六齿螯合配体EDTA。
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| EP1479439A1 (en) * | 2003-05-22 | 2004-11-24 | Universiteit van Amsterdam | Coordination complex system comprising building blocks and use thereof as a catalyst |
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