CN104248775B - 一种羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶及其制备工艺与用途 - Google Patents

一种羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶及其制备工艺与用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104248775B
CN104248775B CN201410487167.5A CN201410487167A CN104248775B CN 104248775 B CN104248775 B CN 104248775B CN 201410487167 A CN201410487167 A CN 201410487167A CN 104248775 B CN104248775 B CN 104248775B
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydroxyapatite
liquid
chitosan
weight
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410487167.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104248775A (zh
Inventor
林艺青
洪绯
潘裕添
沈育松
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhangzhou Pientzehuang Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Pientzehuang (shanghai) Biological Technology Development Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pientzehuang (shanghai) Biological Technology Development Co Ltd filed Critical Pientzehuang (shanghai) Biological Technology Development Co Ltd
Priority to CN201410487167.5A priority Critical patent/CN104248775B/zh
Publication of CN104248775A publication Critical patent/CN104248775A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104248775B publication Critical patent/CN104248775B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于生物医药和日用品技术领域，具体涉及一种羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶及其制备工艺与在制备具有改善牙龈炎作用的药物制剂或口腔护理产品的用途。由本发明羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶制备的牙膏对牙龈炎所致的牙龈红肿及牙龈出血症状有较好的改善效果，对口腔异味有一定的缓解作用，无明显不良反应，对口腔黏膜溃疡也具有一定的改善和治疗作用。

Description

一种羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶及其制备工艺与用途
技术领域
本发明属于生物医药和日用品技术领域，具体涉及一种羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶及其制备工艺与用途。
背景技术
脊椎动物硬组织(如骨骼和牙齿)是一种由有机和无机纳米杂化体所组成的复合物，其中无机物主要为纳米级羟基磷灰石[Ca10(PO4)6(OH)2，Hydroxyapatite,简称HA]，人的牙釉质中羟基磷灰石的含量在95％以上。人工合成的羟基磷灰石由于具有优良的生物相容性，对新骨生长有一定的诱导作用，因而，在众多的人工合成骨替代物中脱颖而出，倍受瞩目。此外，羟基磷灰石对口腔保健具有一定的再矿化、脱敏以及美白等作用，应用于牙膏已经有很多报道，在日本、欧美等国家已经有产品投放市场。
单纯的HA存在高结晶度不易生物降解、吸附和再矿化作用较慢等不足，在医疗实践中，磷酸钙基材料在溶解速率、生物活性以及涂层与基体之间的结合强度方面还存在着一些问题，严重影响着植入体的长期稳定性。因此，对羟基磷灰石的物理机械性能、表面和整体生物活性的改进已成为研究的一个热点。然而，人工合成的羟基磷灰石用于硬组织置换和口腔保健还存在一些不足，如物理机械性能不理想、脆性大、骨诱导作用弱等问题。从仿生学角度出发，要求保持骨替代物中HA呈纳米状态，以尽可能避免HA颗粒发生团聚，所以传统使用的陶瓷烧结体中的HA颗粒由于结晶度高，一般均在微米以上尺寸，与天然骨磷灰石的尺寸相去甚远，使得应用受到限制，因此，在制备骨修复材料时一般只能选择HA非烧结体或HA浆料。但是，随之而来的问题是，HA制品只有通过烧结才能获得较好的力学性能，单纯的HA粉体或浆料存在成形困难、承受外力和液体冲刷的能力极差，以及不能用作承重骨组织的修复材料等诸多问题。
在人体骨骼中，除了磷酸钙基物质外，还有许多种类的微量元素，如Mg2+、Mn2+、Zn2+、Na+等。这些离子由于和参与新陈代谢的200多种生物酶直接相关而在人体中起到十分重要的作用。因此，基于仿生原理对羟基磷灰石分子结构进行改进已成为研究的热点。
自然界中一些生物体(如动物骨组织、贝壳、珍珠等)是通过无机物和有机物之间奇特的相互作用而成的具有优异力学性能的生物复合物，其中的无机相呈纳米状态分散在有机相中，起弥散增强的作用。因此寻找一种合适的有机物与HA复合成为热点课题。
壳聚糖(CS)是一种天然的生物可降解多糖，由甲壳素(Chitin)经脱乙酰化反应而得，化学名称为(1-4)-2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖。它是自然界中少见的一种带正电荷的碱性多糖，壳聚糖具有良好的生物降解性和生物相容性，无毒性、无刺激性，并且在一定的条件下可以形成水凝胶。CS作为大分子模板在生物矿化中起到了重要作用，而且它跟无机矿物晶体之间的相互作用提供了高度的分子识别点。另外，CS的主要成分是氨基葡聚糖，具有诱导刺激组织再生重建的活性，能够诱导骨与软骨细胞再生，具有优异骨传导性、引导和促进骨形成的能力。因此，成为近年来生物材料的研究热点之一。
生物矿化基于仿生的原理，以大分子为模板，通过自组装或者自组织诱导无机晶体的生长，复制天然骨组织的纳米复合和梯度结构。目前体外矿化制备HA/CS复合材料方法主要是模拟体液矿化法、水溶胶法、共沉淀法及乳化法等，比如将CS浸入模拟体液中一定时间可在其表面沉积出HA颗粒，但是这些矿化方法均是在材料的外表面形成一层矿化层，与天然骨组织形态相差甚远。天然骨中的矿化有两个重要步骤，首先是游离的磷酸钙盐与纳米胶原复合，然后这种液态的高分子材料固定的无定形磷酸钙(Amorphouscalciumphosphate，ACP)被吸附到原胶原及空隙中，作为HA的前躯体调控磷酸钙的沉积、维度及结构，最终形成深度矿化的复合体。
而由于单纯的HA存在不易生物降解、吸附和再矿化等不足，使得其即便形成复合体依然存在着不适合于临床医疗的问题。为了研制和探索更适合于临床应用的骨修复和口腔保健材料，改进羟基磷灰石复合凝胶材料的性能也已成为研究的一个热点。越来越多的研究从羟基磷灰石分子结构及仿生学等角度出发，以人工合成的羟基磷灰石为基体，采用离子置换、有机或无机材料掺杂、复合等方法，对羟基磷灰石的物理机械性能、表面和整体生物活性进行了改进，以期待其更为适用于临床实践的需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶及其制备工艺与用途。
为解决上述技术问题，本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明一种羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶，由以下重量份数的原料制成：羟基磷灰石10-50重量份、改性羟基磷灰石10-50重量份、壳聚糖10-50重量份；所述改性羟基磷灰石为羟基磷灰石与适量Al3+、Na+、K+和Mg2+的深度矿化的复合体。
本发明上述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶，由以下重量份数的原料制成：羟基磷灰石35重量份、改性羟基磷灰石35重量份、壳聚糖30重量份。
本发明上述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶，所述改性羟基磷灰石由重量比为100-300：1-5：20-70：2-10：20-70的羟基磷灰石、氢氧化铝、氯化钠、氯化钾和氯化镁制备而成。
本发明上述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶，所述改性羟基磷灰石由重量比为200：2：45：6：45的羟基磷灰石、氢氧化铝、氯化钠、氯化钾和氯化镁制备而成。
本发明上述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)取选定重量份的羟基磷灰石和改性羟基磷灰石混匀，加入15-30重量倍量水混匀，形成悬浮液，调整所述悬浮液pH值至强酸性，得澄清A液；
(2)取选定重量份的壳聚糖，加入50-100重量倍量浓度为0.3％-1.0％的乙酸溶液混匀并过滤，得B液；
(3)将上述A液与B液混合均匀，以氢氧化钠溶液调节溶液pH≥10；
(4)将溶液于室温下陈化处理12-48小时，过滤取沉淀物，并洗涤至滤液为中性；
(5)配制pH值为6.0-7.5的PBS缓冲液1000-3000重量份，与上述沉淀物混匀，并于2000-5000rpm转速下均质处理，出料，即得所需的复合凝胶。
本发明上述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)取选定重量份的羟基磷灰石和改性羟基磷灰石混匀，加入20重量倍量水混匀，形成悬浮液，调整所述悬浮液pH值为2，得澄清A液；
(2)取选定重量份的壳聚糖，加入60重量倍量浓度为0.5％的乙酸溶液混匀并过滤，得B液；
(3)将上述A液与B液混合均匀，以氢氧化钠溶液调节溶液pH≥10；
(4)将溶液于室温下陈化处理24小时，过滤取沉淀物，并洗涤至滤液为中性；
(5)配制pH值为7.0的PBS缓冲液2000重量份，与上述沉淀物混匀，并于3000rpm转速下均质20分钟，出料，即得所需的复合凝胶。
本发明上述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶的制备方法，所述步骤(1)中，以浓硝酸调整所述悬浮液的pH值。
本发明上述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶的制备方法，还包括制备所述改性羟基磷灰石的步骤，具体包括：
(a)称取选定重量的羟基磷灰石、氢氧化铝混合，加入浓硝酸搅拌至完全溶解，得C液；
(b)称取选定重量的氯化钠、氯化钾、氯化镁混合，加水搅拌至完全溶解，过滤得D液；
(c)将所述C液和D液混合，并调节pH值为≥10，得到白色悬浊液；
(d)将所述悬浊液搅拌完全，并于室温下静置陈化，过滤并取沉淀物洗涤至滤液为中性，烘干，即得。
本发明上述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶的制备方法，所述改性羟基磷灰石的制备包括如下步骤：
(a)称取选定重量的羟基磷灰石、氢氧化铝混合，加入2-4重量倍量质量浓度为65-70％并优选68％的浓硝酸搅拌至完全溶解，得C液；
(b)称取选定重量的氯化钠、氯化钾、氯化镁混合，加入2-5重量倍量的水搅拌至完全溶解，过滤得D液；
(c)将所述C液和D液混合，并调节pH值为≥10，得到白色悬浊液；
(d)将所述悬浊液于20-50rpm转速下持续搅拌至完全，并于室温下静置陈化12-48小时，过滤并取沉淀物洗涤至滤液为中性，烘干，即得。
本发明上述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶的制备方法，所述步骤(3)和所述步骤(c)中，所述氢氧化钠溶液的浓度为5-25％。
本发明上述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶的制备方法，所述步骤(d)中，还包括将烘干后的所述改性羟基磷灰石研成粒径为200-400目的步骤。
本发明上述方法制备得到的羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶。
本发明上述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶添加常规辅料，采用常规工艺制得的临床可接受的药物制剂或口腔护理产品。
本发明上述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶在制备具有改善牙龈炎、治疗口腔黏膜溃疡作用的药物制剂或口腔护理产品中的用途。
本发明所述改性羟基磷灰石由羟基磷灰石与适量Al3+、Na+、K+和Mg2+深度矿化的复合体，基于仿生原理对羟基磷灰石分子结构进行改进，在保持羟基磷灰石性质的基础上，由于添加了可以直接影响骨骼的钙化过程的Mg2+，有助于影响甚至控制着新生骨中矿物质的晶化及形成过程，合成的改性羟基磷灰石材料的生物活性有着重要的医学价值。
本发明所述复合凝胶采用生物矿化法制备，以所述改性羟基磷灰石制备得到的凝胶剂牙膏对牙龈炎所致的牙龈红肿及牙龈出血症状有较好的改善效果，对口腔异味有一定的缓解作用，无明显不良反应，对口腔黏膜溃疡也具有一定的改善和治疗作用。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中：
图1为实验例1中实验组与对照组牙周各项指数基线水平的比较；
图2为实验例1中实验组与对照组PLI的比较，*：与基线比较，P＜0.05；#：与2周比较，P＜0.05；◎：与对照组比较，P＜0.05；
图3为实验例1中实验组与对照组BI的比较，*：与基线比较，P＜0.05；#：与2周比较，P＜0.05；◎：与对照组比较，P＜0.05；
图4为实验例1中实验组与对照组GI的比较，*：与基线比较，P＜0.05；#，与2周比较，P＜0.05；◎：与对照组比较，P＜0.05。
实验例
实验例1
含羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶功效因子牙膏对改善牙龈炎症的临床验证
一、材料与方法
为了验证含本发明所述改性羟基磷灰石的羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶即含(HA/SHA/CS)复合凝胶功效因子牙膏改善牙龈炎症的效果，我们与三甲口腔医院进行合作，采用双盲法，对患有牙龈炎症问题的患者使用后，由技术过硬、资质较深的口腔医师进行口腔检查，并对试验结果进行统计学分析。
1、病例选择
选取临床诊断为牙龈炎的患者，纳入标准：全身健康状况良好且同时按时配合检查；口腔内至少保留20颗牙齿；牙龈指数≥1.0；预期能够完成本实验并愿意在受试期间避免使用其他牙膏和服用抗菌素，不使用其它口腔卫生措施(牙线、漱口水等)；对口腔卫生保健产品无过敏史。
排除标准：目前长期服用化学药物；有消化道溃疡等系统性疾病口腔粘膜有需要治疗的病灶或严重的反复发作的溃疡；义齿修复或佩带正畸矫治器者，口腔内存在不良修复体者；基线检查前2周内服用过抗生素或进行过牙周治疗；糖尿病、乙型肝炎、结核或其它传染或代谢性疾病患者；对口腔卫生保健品有过敏史者；需要使用任何有可能造成牙龈反应的药物者；妊娠期妇女。
在所有临床实验开始前，自愿者均签署知情同意书并提供医学病史。
2、试验样品
外观标示一致，分别标记有A、B字样。A为含(HA/SHA/CS)复合凝胶功效因子牙膏，B为不含(HA/SHA/CS)复合凝胶功效因子牙膏。
2.1(HA/SHA/CS)复合凝胶功效因子牙膏的制备
原料：甘油5％，山梨醇20％，羧甲基纤维素钠(CMC)l％，十二醇硫酸钠2％，二氧化硅15％，磷酸氢钙25％，实施例4制备的羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶即(HA/SHA/CS)复合凝胶2％，糖精钠0.2％，香精l％，水余量。
按照以上原料配方，采用常规的牙膏制造工艺，可制得含有(HA/SHA/CS)复合凝胶功效因子牙膏。
上述牙膏按规定的质量考核条件和考核周期，经高低温、常温观察，膏体外观正常，颜色、口味没有发生明显的变化，各项理化指标达到牙膏国家标准GB8372的要求。
2.2牙刷
所有受试者使用广州高露洁有限公司生产的360°牙刷。
3、试验方法
3.1试验原则
该实验遵照随机、双盲、对照实验原则。
3.2观察方法和指标
3.2.1记录病人的主诉症状(如牙龈出血和口腔异味等)在牙膏使用前后的变化
1)口腔异味：分为常有，偶有，无三个等级来记录在牙膏使用前后的变化。
2)牙龈出血：分为常有，偶有，无三个等级来记录在牙膏使用前后的变化。
Z：自发性出血(晨起吐唾有血迹)
C：刺激后出血(刷牙或咬硬物出血，吮吸出血)
3.2.2牙周专科观察指标
3.2.2.1牙龈指数(gingivalindex,GI)
0＝牙龈健康；1＝牙龈轻度炎症：牙龈的色泽有轻度改变并伴有轻度水肿，探诊不出血；2＝牙龈中等炎症：牙龈色红、水肿光亮，探诊出血；3＝牙龈严重炎症：牙龈明显红肿或有溃疡，有自动出血倾向。
检查方法：将Williams牙周探针放到牙龈边缘龈沟开口处，并沿龈缘轻轻滑动，牙龈组织只被轻微的波及。
3.2.2.2菌斑指数(plaqueindex,PLI)
0＝牙面无菌斑；1＝近龈缘处牙面上有散在斑点状菌斑；2＝近龈缘处牙面上有薄的菌斑连续成带状，宽度不超过1mm；3＝菌斑着色带大于1mm但覆盖区小于牙冠的颈1/3；4＝菌斑覆盖区在牙冠的1/3～2/3之间；5＝菌斑覆盖区在牙冠的2/3或2/3以上。
检查方法：菌斑显示剂涂布于牙面，漱口后再检查着色的菌斑在牙面的分布部位和范围。
3.2.2.3出血指数(bleedingindex，BI)
检查方法：Williams牙周探针轻探入龈沟，取出探针30秒后，观察有无出血及出血程度。
以0至5级记分：0＝牙龈健康，无炎症及出血；1＝牙龈颜色有炎症性改变，探诊不出血；2＝探诊后有点状出血；3＝探诊出血沿牙龈缘扩散；4＝出血流满并溢出龈沟；5＝自动出血。
3.2.2.4试验流程
检查牙位为Ramfjord指数牙(检查16、21、24、36、41、44作为全口牙列的代表，如果1颗指数牙缺失，将由其远中邻牙17、11、25、37、42或45代替)，检查BI和GI时，每个指数牙检查6个位点：近中颊面、颊面正中、远中颊面、近中舌面、舌面正中以及远中舌面，记录反应最重的部位。检查PLI时，检查每个指数牙的唇颊面和舌腭面，记录最重的部位。
3.2.3每次牙周检查的同时，检查口腔软组织情况，用以评价牙膏对口腔软组织的作用。
3.3实验方法
筛选符合纳入标准和排除标准者，按随机表分成A(实验组)、B(对照组)两组，两组在身体状况、牙周炎症严重程度、年龄、性别比例上基本相同。患者统一使用广州高露洁有限公司生产的360°牙刷，并教会使用Bass刷牙法刷牙，每天早晚各一次，每次用量约为2g(挤出牙膏长约1.5cm)，每次刷牙3分钟。在实验的第2、4周时对受试者的临床指标按照基线检查的程序进行再评估。检查时分别由2名口腔专业医师分别检查牙龈炎指数、菌斑指数、出血指数。检查者在实验前和实验中都进行了自身重复性试验，统一检查工具和各项检查指征。牙龈指数和出血指数检查采用Williams牙周探针探触龈沟后目测。菌斑指数在牙龈指数和出血指数检测后进行，用菌斑指示剂(碱性品红)染色后读数。
3.4统计分析
采用独立样本t检验分析评价各组实验后第4周与第2周指数变化情况。
4、实验结果
本实验共收集符合纳入标准者258例，由于部分研究对象于2周或4周时相继失访，最终纳入研究的135例研究对象中，实验组69例，对照组66例。
4.1牙周专科观察指标
4.1.1实验组、对照组牙周各项指数基线水平的比较
实验结果如图1所示，基线时，实验组和对照组三项临床指标：菌斑指数(PLI)、牙龈出血指数(BI)、牙龈指数(GI)无显著性差异(P>0.05)。结果表明，实验组和对照组两组具有可比性。
4.1.2基线及使用牙膏2周、4周后实验组、对照组牙周各项指数的比较
4.1.2.1PLI
实验结果如图2所示，实验组和对照组在基线、实验2周、实验4周后，随着牙膏使用时间的延长，三个时间点间比较，PLI值逐渐降低，且差异均具有统计学意义。在基线，实验2周和4周时，实验组和对照组间PLI差异均无显著性。
4.1.2.2BI
实验结果如图3所示，实验组和对照组在基线，实验2周，实验4周后，三个时间点间比较，BI值逐渐降低，且差异均具有统计学意义。在实验2周时，实验组和对照组间BI值有显著性差异，实验组BI值较对照组明显降低。在实验4周时，BI值在两组间差异无显著性。
4.1.2.3GI
实验结果如图4所示，对照组在基线，实验2周、实验4周后，三个时间点间比较，GI值逐渐降低，且差异具有统计学意义。实验组基线、实验2周、实验4周后，GI值逐渐降低，基线与实验2周间差异具有统计学意义，但实验2周和实验4周间差异无统计学意义。在实验2周时，实验组和对照组间GI差异有显著性，实验组GI值较对照组明显降低；在实验4周时，GI在两组间差异均无显著性。
4.2主诉症状
4.2.1基线、实验2周和4周后，实验组和对照组间患者的主诉症状描述(包括口腔异味和牙龈出血)差异无显著性。
4.2.2实验组和对照组三个时间点间的比较
4.2.2.1口腔异味
实验2周时，与实验前相比，两组患者的口腔异味无明显改善。实验4周时，与实验前相比，两组患者口腔异味均减轻，且差异有统计学意义。使用4周后，实验组和对照组获得口腔异味改善的比例分别为73％和55％。
4.2.2.2刺激后出血
两组患者的刺激后出血症状在实验2周、实验4周时较实验前均有所缓解，且差异均有统计学意义。
4.2.2.3自发性出血
两组患者的自发性出血症状在三个时间点间差异均无统计学意义。
4.3不良反应
132名受试对象在实验期间均未发现明显不良反应，对口腔粘膜及味觉无明显影响，多数受试对象认为牙膏口感“良好”。
二、结论
通过牙龈指数(GI)、龈沟出血指数(BI)、菌斑指数(plaqueindex,PLI)的测试标准，给牙龈炎症患者使用含(HA/SHA/CS)复合凝胶功效因子牙膏，观察受试者牙龈炎症的外观变化。
通过此次临床试验，可以得出以下结论：
1、在本实验条件下，含(HA/SHA/CS)复合凝胶功效因子牙膏对牙龈炎所致的牙龈红肿及牙龈出血症状有较好的改善效果。
2、在本实验条件下，含(HA/SHA/CS)复合凝胶功效因子牙膏对口腔异味有一定的缓解作用。
3、在本实验条件下，使用含(HA/SHA/CS)复合凝胶功效因子牙膏无明显不良反应，对口腔粘膜及味觉无明显影响，多数受试对象认为牙膏口感“良好”。
实验例2复合凝胶对豚鼠口腔牙龈炎治疗效果研究实验
一、实验方法
将豚鼠分为6只一组，公母各半。用6根绑在一起只露出针头处1mm的5号针头，刺伤豚鼠两个下门牙中间的牙龈处，并用棉签沾取正丁酸涂抹伤口，24小时后拍照记录炎症，试验组每天每只涂抹样品100mg在炎症处，对照组不做处理，按牙龈指数(GI)标准分级记录炎症情况。
牙龈指数(GI)标准分级：0级：无炎症；1级：轻度发炎，牙龈色发红，质轻微改变，不出血；2级：中度发炎，牙龈发红、肥大、探触出血；3级：重度发炎，牙龈发红、水肿、肥大、溃疡、自发性出血
二、实验结果
表1每天记录的牙龈指数
试验组 对照组
第一天 3±0 3±0
第二天 3±0 3±0
第三天 2.87±0.84 3±0
第四天 2.4±0.49 3±0
第五天 2.17±0.37* 2.83±0.37
第六天 1.83±0.37* 2.67±0.47
第七天 1.5±0.5* 2.4±0.49
第八天 1.17±0.37* 2.33±0.75
第九天 0.67±0.47** 2.17±0.37
第十天 0.17±0.37** 2±0.63
*p<0.05，**p<0.01
表2愈合天数
试验组 对照组
愈合天数 10.3±1.7** 16.8±2.5
*p<0.05，**p<0.01
由表1和2的数据可知，本发明所述含有羟基磷灰石-壳聚糖凝胶因子的牙膏可有效改善牙龈症状，缩短牙龈病症的愈合时间。
具体实施方式
以下用实施例对本发明作更详细的描述，以下实施例仅仅是对本发明最佳实施方式的描述，并不对本发明的范围有任何限制。
实施例1
本实施例所述改性羟基磷灰石的制备方法包括如下步骤：
(a)称取羟基磷灰石200kg、氢氧化铝2kg，加入2.5重量倍量质量浓度约为68％的浓硝酸(市售品)，搅拌使完全溶解，得C液；
(b)称取氯化钠45kg、氯化钾6kg、氯化镁45kg混匀，加入3重量倍量纯化水，搅拌使完全溶解，过滤，得D液；
(c)将上述C液和D液混合，加入10％氢氧化钠溶液调节其pH值≥10，形成白色悬浊液；
(d)将所述悬浊液于30rpm转速下持续搅拌3小时后，停止搅拌，将物料在室温下静置陈化24小时，加压过滤法过滤，取沉淀物用去离子水洗涤至滤液为中性，并于105±2℃烘干，研成粉末，过325目筛，即得。
实施例2
本实施例所述改性羟基磷灰石的制备方法包括如下步骤：
(a)称取羟基磷灰石100kg、氢氧化铝5kg，加入4重量倍量质量浓度约为68％的浓硝酸(市售品)，搅拌使完全溶解，得C液；
(b)称取氯化钠20kg、氯化钾2kg、氯化镁20kg，加入5重量倍量纯化水，搅拌使完全溶解，过滤，得D液；
(c)将上述C液和D液混合，加入25％氢氧化钠溶液调节其pH值为≥10，形成白色悬浊液；
(d)将所述悬浊液于50rpm转速下持续搅拌2小时后，停止搅拌，将物料在室温下静置陈化48小时，加压过滤法过滤，取沉淀物用去离子水洗涤至滤液为中性，并于105±2℃烘干，研成粉末，过400目筛，即得。
实施例3
本实施例所述改性羟基磷灰石的制备方法包括如下步骤：
(a)称取羟基磷灰石100kg、氢氧化铝1kg，加入2重量倍量质量浓度约为68％的浓硝酸(市售品)，搅拌使完全溶解，得C液；
(b)称取氯化钠70kg、氯化钾10kg、氯化镁70kg，加入2重量倍量纯化水，搅拌使完全溶解，过滤，得D液；
(c)将上述C液和D液混合，加入5％氢氧化钠溶液调节其pH值为≥10，形成白色悬浊液；
(d)将所述悬浊液于20rpm转速下持续搅拌6小时后，停止搅拌，将物料在室温下静置陈化12小时，加压过滤法过滤，取沉淀物用去离子水洗涤至滤液为中性，并于105±2℃烘干，研成粉末，过200目筛，即得。
实施例4
本实施例所述改性羟基磷灰石的制备方法包括如下步骤：
(a)称取羟基磷灰石300kg、氢氧化铝2kg，加入2.5重量倍量质量浓度约为68％的浓硝酸(市售品)，搅拌使完全溶解，得C液；
(b)称取氯化钠45kg、氯化钾6kg、氯化镁45kg混匀，加入3重量倍量纯化水，搅拌使完全溶解，过滤，得D液；
(c)将上述C液和D液混合，加入10％氢氧化钠溶液调节其pH值≥10，形成白色悬浊液；
(d)将所述悬浊液于30rpm转速下持续搅拌3小时后，停止搅拌，将物料在室温下静置陈化24小时，加压过滤法过滤，取沉淀物用去离子水洗涤至滤液为中性，并于105±2℃烘干，研成粉末，过325目筛，即得。
实施例5
原料：羟基磷灰石35kg、实施例1制备的改性羟基磷灰石35kg、壳聚糖30kg。
本实施例所述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶的制备方法包括如下步骤：
(1)称取羟基磷灰石和改性羟基磷灰石，加入20重量倍量纯化水，搅拌使形成悬浮液，边搅拌边加入质量浓度约为68％的浓硝酸(市售品)调整悬浮液pH至2，得澄清A液；
(2)称取壳聚糖，加入60重量倍量0.5％乙酸溶液，搅拌至壳聚糖完全溶解，过滤，得B液；
(3)将A液与B液混合均匀，加入10％氢氧化钠溶液调节pH≥10；
(4)继续搅拌12小时后，停止搅拌，物料在室温下陈化24小时，过滤，取沉淀物用去离子水洗涤至滤液为中性；
(5)配制pH7.0的PBS缓冲液2000kg，将沉淀物与PBS缓冲液混合，搅拌速度50rpm，同时开启3000rpm均质20分钟，停止均质，继续搅拌2小时，停止搅拌，出料，得复合凝胶。
取所述凝胶添加常规辅料，采用常规工艺制得牙膏。
实施例6
原料：羟基磷灰石40kg、实施例2制备的改性羟基磷灰石20kg、壳聚糖50kg
本实施例所述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶的制备方法包括如下步骤：
(1)称取羟基磷灰石和改性羟基磷灰石，加入25重量倍量纯化水，搅拌使形成悬浮液，边搅拌边加入质量浓度约为68％的浓硝酸(市售品)调整悬浮液pH至2，得澄清A液；
(2)称取壳聚糖，加入80重量倍量0.3％乙酸溶液，搅拌至壳聚糖完全溶解，过滤，得B液；
(3)将A液与B液混合均匀，加入20％氢氧化钠溶液调节pH≥10；
(4)继续搅拌12小时后，停止搅拌，物料在室温下陈化12小时，过滤，取沉淀物用去离子水洗涤至滤液为中性；
(5)配制pH7.5的PBS缓冲液2500kg，将沉淀物与PBS缓冲液混合，搅拌速度80rpm，同时开启4000rpm均质15分钟，停止均质，继续搅拌4小时，停止搅拌，出料，得复合凝胶。
取所述凝胶添加常规辅料，采用常规工艺制得牙贴。
实施例7
原料：羟基磷灰石50kg、实施例3制备的改性羟基磷灰石10kg、壳聚糖20kg
本实施例所述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶的制备方法包括如下步骤：
(1)称取羟基磷灰石和改性羟基磷灰石，加入30重量倍量纯化水，搅拌使形成悬浮液，边搅拌边加入质量浓度约为68％的浓硝酸(市售品)调整悬浮液pH至2，得澄清A液；
(2)称取壳聚糖，加入50重量倍量1.0％乙酸溶液，搅拌至壳聚糖完全溶解，过滤，得B液；
(3)将A液与B液混合均匀，加入25％氢氧化钠溶液调节pH≥10；
(4)继续搅拌12小时后，停止搅拌，物料在室温下陈化48小时，过滤，取沉淀物用去离子水洗涤至滤液为中性；
(5)配制pH6.0的PBS缓冲液1000kg，将沉淀物与PBS缓冲液混合，搅拌速度40rpm，同时开启2000rpm均质30分钟，停止均质，继续搅拌3小时，停止搅拌，出料，得复合凝胶。
取所述凝胶添加常规辅料，采用常规工艺制得喷剂。
实施例8
原料：羟基磷灰石20kg、实施例1制备的改性羟基磷灰石40kg、壳聚糖10kg
本实施例所述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶的制备方法包括如下步骤：
(1)称取羟基磷灰石和改性羟基磷灰石，加入15重量倍量纯化水，搅拌使形成悬浮液，边搅拌边加入质量浓度约为68％的浓硝酸(市售品)调整悬浮液pH至2，得澄清A液；
(2)称取壳聚糖，加入100重量倍量0.4％乙酸溶液，搅拌至壳聚糖完全溶解，过滤，得B液；
(3)将A液与B液混合均匀，加入5％氢氧化钠溶液调节pH≥10；
(4)继续搅拌12小时后，停止搅拌，物料在室温下陈化36小时，过滤，取沉淀物用去离子水洗涤至滤液为中性；
(5)配制pH6.5的PBS缓冲液1500kg，将沉淀物与PBS缓冲液混合，搅拌速度60rpm，同时开启5000rpm均质10分钟，停止均质，继续搅拌2小时，停止搅拌，出料，得复合凝胶。
取所述凝胶添加常规辅料，采用常规工艺制得膜剂。
实施例9
原料：羟基磷灰石10kg、实施例3制备的改性羟基磷灰石50kg、壳聚糖40kg
本实施例所述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶的制备方法包括如下步骤：
(1)称取羟基磷灰石和改性羟基磷灰石，加入20重量倍量纯化水，搅拌使形成悬浮液，边搅拌边加入质量浓度约为68％的浓硝酸(市售品)调整悬浮液pH至2，得澄清A液；
(2)称取壳聚糖，加入70重量倍量0.8％乙酸溶液，搅拌至壳聚糖完全溶解，过滤，得B液；
(3)将A液与B液混合均匀，加入15％氢氧化钠溶液调节pH≥10；
(4)继续搅拌12小时后，停止搅拌，物料在室温下陈化24小时，过滤，取沉淀物用去离子水洗涤至滤液为中性；
(5)配制pH7.0的PBS缓冲液3000kg，将沉淀物与PBS缓冲液混合，搅拌速度30rpm，同时开启3000rpm均质25分钟，停止均质，继续搅拌1小时，停止搅拌，出料，得复合凝胶。
取所述凝胶与成膜材料及其他常规辅料，采用常规工艺制得凝胶剂。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (17)

1.一种羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶，其特征在于，由以下重量份数的原料制成：羟基磷灰石10-50重量份、改性羟基磷灰石10-50重量份、壳聚糖10-50重量份；
所述改性羟基磷灰石由重量比为100-300：1-5：20-70：2-10：20-70的羟基磷灰石、氢氧化铝、氯化钠、氯化钾和氯化镁制备而成；
制备所述改性羟基磷灰石的步骤，具体包括：
(a)称取选定重量的羟基磷灰石、氢氧化铝混合，加入质量浓度为65-70％的浓硝酸搅拌至完全溶解，得C液；
(b)称取选定重量的氯化钠、氯化钾、氯化镁混合，加水搅拌至完全溶解，过滤得D液；
(c)将所述C液和D液混合，并调节pH值为≥10，得到白色悬浊液；
(d)将所述悬浊液搅拌完全，并于室温下静置陈化，过滤并取沉淀物洗涤至滤液为中性，烘干，即得。
2.根据权利要求1所述的羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶，其特征在于，由以下重量份数的原料制成：羟基磷灰石35重量份、改性羟基磷灰石35重量份、壳聚糖30重量份。
3.根据权利要求1或2所述的羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶，其特征在于，所述改性羟基磷灰石由重量比为200：2：45：6：45的羟基磷灰石、氢氧化铝、氯化钠、氯化钾和氯化镁制备而成。
4.一种权利要求1-3任一项所述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取选定重量份的羟基磷灰石和改性羟基磷灰石混匀，以羟基磷灰石和改性羟基磷灰石的混合物的总重量为基准，加入15-30重量倍量水混匀，形成悬浮液，调整所述悬浮液pH值至2，得澄清A液；
(2)取选定重量份的壳聚糖，加入50-100重量倍量浓度为0.3％-1.0％的乙酸溶液混匀并过滤，得B液；
(3)将上述A液与B液混合均匀，以氢氧化钠溶液调节溶液pH≥10；
(4)将溶液于室温下陈化处理12-48小时，过滤取沉淀物，并洗涤至滤液为中性；
(5)配制pH值为6.0-7.5的PBS缓冲液1000-3000重量份，与上述沉淀物混匀，并于2000-5000rpm转速下均质处理，出料，即得所需的复合凝胶。
5.根据权利要求4所述的羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取选定重量份的羟基磷灰石和改性羟基磷灰石混匀，以羟基磷灰石和改性羟基磷灰石的混合物的总重量为基准，加入20重量倍量水混匀，形成悬浮液，调整所述悬浮液pH值为2，得澄清A液；
(2)取选定重量份的壳聚糖，加入60重量倍量浓度为0.5％的乙酸溶液混匀并过滤，得B液；
(3)将上述A液与B液混合均匀，以氢氧化钠溶液调节溶液pH≥10；
(4)将溶液于室温下陈化处理24小时，过滤取沉淀物，并洗涤至滤液为中性；
(5)配制pH值为7.0的PBS缓冲液2000重量份，与上述沉淀物混匀，并于3000rpm转速下均质20分钟，出料，即得所需的复合凝胶。
6.根据权利要求4所述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，以质量浓度为68％的浓硝酸调整所述悬浮液的pH值。
7.根据权利要求5所述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，以质量浓度为68％的浓硝酸调整所述悬浮液的pH值。
8.根据权利要求4-7任一项所述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶的制备方法，其特征在于，还包括制备所述改性羟基磷灰石的步骤，具体包括：
(a)称取选定重量的羟基磷灰石、氢氧化铝混合，加入质量浓度为65-70％的浓硝酸搅拌至完全溶解，得C液；
(b)称取选定重量的氯化钠、氯化钾、氯化镁混合，加水搅拌至完全溶解，过滤得D液；
(c)将所述C液和D液混合，并调节pH值为≥10，得到白色悬浊液；
(d)将所述悬浊液搅拌完全，并于室温下静置陈化，过滤并取沉淀物洗涤至滤液为中性，烘干，即得。
9.根据权利要求8所述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶的制备方法，其特征在于，所述改性羟基磷灰石的制备包括如下步骤：
(a)称取选定重量的羟基磷灰石、氢氧化铝混合，以羟基磷灰石和氢氧化铝的混合物的总重量为基准，加入2-4重量倍量质量浓度为65-70％的浓硝酸搅拌至完全溶解，得C液；
(b)称取选定重量的氯化钠、氯化钾、氯化镁混合，以氯化钠、氯化钾和氯化镁的混合物的总重量为基准，加入2-5重量倍量的水搅拌至完全溶解，过滤得D液；
(c)将所述C液和D液混合，并调节pH值为≥10，得到白色悬浊液；
(d)将所述悬浊液于20-50rpm转速下持续搅拌至完全，并于室温下静置陈化12-48小时，过滤并取沉淀物洗涤至滤液为中性，烘干，即得。
10.根据权利要求4-7任一项或9所述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述氢氧化钠溶液的浓度为5-25％。
11.根据权利要求8所述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述氢氧化钠溶液的浓度为5-25％。
12.根据权利要求8所述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)中，还包括将烘干后的所述改性羟基磷灰石研成粒径为200-400目的步骤。
13.根据权利要求9或11所述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)中，还包括将烘干后的所述改性羟基磷灰石研成粒径为200-400目的步骤。
14.根据权利要求10所述羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)中，还包括将烘干后的所述改性羟基磷灰石研成粒径为200-400目的步骤。
15.根据权利要求4-14任一项所述方法制备得到的羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶。
16.由权利要求1-3任一项或15所述的羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶添加常规辅料，采用常规工艺制得的临床可接受的药物制剂或口腔护理产品。
17.权利要求1-3任一项或15所述的羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶在制备具有改善牙龈炎、治疗口腔黏膜溃疡作用的药物制剂或口腔护理产品中的用途。
CN201410487167.5A 2014-09-22 2014-09-22 一种羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶及其制备工艺与用途 Active CN104248775B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410487167.5A CN104248775B (zh) 2014-09-22 2014-09-22 一种羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶及其制备工艺与用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410487167.5A CN104248775B (zh) 2014-09-22 2014-09-22 一种羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶及其制备工艺与用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104248775A CN104248775A (zh) 2014-12-31
CN104248775B true CN104248775B (zh) 2015-11-25

Family

ID=52184248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410487167.5A Active CN104248775B (zh) 2014-09-22 2014-09-22 一种羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶及其制备工艺与用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104248775B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2748799C1 (ru) * 2020-07-29 2021-05-31 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии Дальневосточного отделения Российской академии наук (ИХ ДВО РАН) Способ получения композиционных биоматериалов хитозан/гидроксиапатит

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104784757B (zh) * 2015-04-15 2017-06-27 华中科技大学 一种纳米磷灰石复合材料及其制备方法
CN108030957A (zh) * 2017-12-29 2018-05-15 成都新柯力化工科技有限公司 一种用于3d打印人工软骨的凝胶材料及制备方法和应用
CN110169948A (zh) * 2019-06-17 2019-08-27 北京幸福益生再生医学科技有限公司 一种含生物活性矿物质材料的口腔溃疡修复凝胶及其制备方法
CN113398002B (zh) * 2021-06-30 2023-01-10 绽妍生物科技有限公司 一种含有改性壳聚糖可修复牙龈的脱敏牙膏及其制备工艺
CN114230813B (zh) * 2021-12-22 2023-06-16 武汉大学 一种用于骨再生的取向甲壳素/磷酸氢钙水凝胶及其制备方法
CN115869228B (zh) * 2022-12-07 2023-11-21 苏州猫尔科技有限公司 一种纳米缓释微囊及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1546181A (zh) * 2003-12-12 2004-11-17 清华大学 一种引导硬组织再生修复的可降解材料及其制备方法
CN101347388A (zh) * 2008-02-27 2009-01-21 徐阳波 一种口腔护理剂及其制备工艺

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT877716E (pt) * 1996-01-29 2005-02-28 Usbiomaterials Corp Composicoes de vidro bioactivo para uso no tratamento de estruturas dentais
BE1015863A6 (nl) * 2004-01-19 2005-10-04 Huybrechts Lucas Anticariogene proteinen & peptiden & sacchariden.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1546181A (zh) * 2003-12-12 2004-11-17 清华大学 一种引导硬组织再生修复的可降解材料及其制备方法
CN101347388A (zh) * 2008-02-27 2009-01-21 徐阳波 一种口腔护理剂及其制备工艺

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2748799C1 (ru) * 2020-07-29 2021-05-31 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии Дальневосточного отделения Российской академии наук (ИХ ДВО РАН) Способ получения композиционных биоматериалов хитозан/гидроксиапатит

Also Published As

Publication number Publication date
CN104248775A (zh) 2014-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104248775B (zh) 一种羟基磷灰石-壳聚糖复合凝胶及其制备工艺与用途
Al-Ahmad et al. In vivo study of the initial bacterial adhesion on different implant materials
Azimi et al. Comparison of pulp response to mineral trioxide aggregate and a bioceramic paste in partial pulpotomy of sound human premolars: a randomized controlled trial
Gabor et al. Prevalence of internal inflammatory root resorption
Forgie et al. A Randomised Controlled Trial of the Caries–Preventive Efficacy of a Chlorhexidine–Containing Varnish in High–Caries–Risk Adolescents
Dai et al. Remineralizing effect of a new strontium-doped bioactive glass and fluoride on demineralized enamel and dentine
CN103120623A (zh) 抗牙本质敏感口腔清洁护理制剂
Joiner et al. Remineralisation effect of a dual-phase calcium silicate/phosphate gel combined with calcium silicate/phosphate toothpaste on acid-challenged enamel in situ
Döri et al. Clinical evaluation of an enamel matrix protein derivative combined with either a natural bone mineral or β‐tricalcium phosphate
Goyal et al. Clinical and radiographic comparison of various medicaments used for pulpotomy in primary molars: A randomized clinical trial
Sorkhdini et al. The effect of silver diamine fluoride in preventing in vitro primary coronal caries under pH-cycling conditions
de Freitas Portela et al. Effect of foraminal enlargement on postoperative pain in necrotic single-rooted teeth: a randomized clinical trial
Chadwick et al. A randomised controlled trial to determine the effectiveness of glass ionomer sealants in pre-school children
Kiatsirirote et al. Fluoride-releasing effect of a modified resin denture containing S-PRG fillers on salivary fluoride retention: a randomized clinical study
Tan et al. A novel rapidly mineralized biphasic calcium phosphate with high acid-resistance stability for long-term treatment of dentin hypersensitivity
Vural et al. Which is the most effective biomaterial in indirect pulp capping? 4-year comparative randomized clinical trial
CN103830111A (zh) 聚乳酸水凝胶及其用途
Gamal Enhanced β‐tricalcium phosphate blended clot adhesion to EDTA biomodulated periodontally affected root surfaces: In vivo scanning electron microscopy evaluation
Soares et al. Apexification with a new intra-canal medicament: a multidisciplinary case report
Jose et al. A Randomized Proof-of-Principle Bite Force Study of Two Experimental Denture Adhesives and a Commercially Available Adhesive.
Podorognaya et al. Properties of the “Orgamax” osteoplastic material made of a demineralized allograft bone
CN104257517A (zh) 一种改性羟基磷灰石及其制备方法与用途
Leknes et al. Enamel matrix derivative versus bioactive ceramic filler in the treatment of intrabony defects: 12‐month results
Reddy et al. Efficacy of controlled‐release subgingival chlorhexidine to enhance periodontal regeneration
Metiner et al. Evaluation of clinical success and marginal adaptations of inlay and onlay restorations manufactured after conventional and digital impressions: a prospective randomized controlled clinical study.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20180806

Address after: 363000 1 Street, Zhangzhou, Fujian

Patentee after: Zhongzhou Pianziguang Pharmaceutical Industry Co., Ltd.

Address before: 200233 3, 7 building, 333 Guiping Road, Xuhui District, Shanghai.

Patentee before: Pientzehuang (Shanghai) Biological Technology Development Co Ltd

CP02 Change in the address of a patent holder
CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: 363000 No. 1, Amber Road, Xiangcheng District, Zhangzhou City, Fujian Province

Patentee after: ZHANGZHOU PIEN TZE HUANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 363000 1 Street, Zhangzhou, Fujian

Patentee before: ZHANGZHOU PIEN TZE HUANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.