CN104245114A

CN104245114A - 用于制备硬化的胶囊的方法

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Publication number: CN104245114A
Application number: CN201380007090.0A
Authority: CN
Inventors: 杰罗姆·比贝特; 马蒂厄·古塔耶
Original assignee: Capsum SAS
Current assignee: Capsum SAS
Priority date: 2012-01-31
Filing date: 2013-01-31
Publication date: 2014-12-24
Anticipated expiration: 2033-01-31
Also published as: EP2809440B1; BR112014018871B1; US9604190B2; WO2013113855A2; FR2986165B1; EP2809440A2; BR112014018871A8; WO2013113855A3; US10710045B2; FR2986165A1; BR112014018871A2; CN104245114B; WO2013113830A1; US20150017676A1; US20150072146A1

Abstract

本发明涉及一种用于制备含有液体核、硬化的中间包膜和凝胶化的外部包膜的胶囊的方法，其包括形成多组分液滴的步骤、凝胶化步骤及硬化步骤。本发明还涉及一种用于制备包含液体核和硬化的包膜的胶囊的方法，其包括形成多组分液滴的步骤、凝胶化步骤、硬化步骤及解聚步骤。

Description

用于制备硬化的胶囊的方法

本发明涉及一种用于制备硬化的胶囊的方法，各胶囊尤其包含：

-液体核，其包含活性剂；和

-硬化的包膜，其将液体核完全包封于其外周壁内。

WO2010/063937记载了一种用于制备胶囊的方法，该胶囊具有厚度较薄的凝胶化的外包膜且由海藻酸盐形成。这些胶囊是通过在套筒的出口共挤出液滴而形成。

这种方法允许以一种简单而有效的方式包封许多液体产品。

然而，基于被包封的液体的性质，这种方法存在一些局限性。特别地，包封与含有能够凝胶化的液体聚电解质的液体相互作用的制备物是繁琐的。因此，通过WO 2010/063937记载的方法难以包封如下溶液：含有诸如钙离子或其他二价离子离子的溶液；或含有高浓度醇类(例如，大于30体积％)的溶液；或进一步地，pH小于4.5的溶液。

此外，面对某些应用，所获得的结构存在固有的限制。这些限制是由外层的性质导致的，通常是指水凝胶类型的外层。的确，水凝胶层是极具渗透性的，当试图包封能够通过水凝胶的外部可渗透的包膜扩散的分子大小的物质时，可能造成问题。内部油层的存在可以参与提高包封性能，但在许多实际情况中，可以证明该解决方案是欠佳的。

因此，本发明的目的是提供一种用于制备胶囊的新颖的方法，从而给予解决这些限制的可能性。

本发明的目的是获得含有大量液体且依然容易形成的胶囊，同时该胶囊具有厚度较薄的抗性包膜，其用于当胶囊中所含有的液体需要释放时确保胶囊的有效破碎。

本发明的另一目的是在温和条件下获得具有大量表面官能团的抗性胶囊，尤其在生物科技领域中有用。

本发明的目的是提供用于制备胶囊的方法，该方法包括在胶囊的液体核的周围形成硬化的包膜的步骤，从而满足包封的限制，即，避免任何存储时的渗漏且允许按需分类。

该包膜在硬化步骤中形成，在该步骤中所述包膜自身被凝胶化的外部包膜保护，该凝胶化的外部包膜具有在该包膜硬化期间维持该胶囊的多层结构的作用。

在硬化步骤之后，凝胶化的外部包膜可被去除，从而提供含有硬化的外部包膜的胶囊，该胶囊可以在其表面具有任何功能类型。

本发明的目的是提供一种用于制备胶囊的方法，各胶囊包含液体核和将液体核完全包封于其外周壁内的硬化的中间包膜，所述方法包括如下步骤：

-形成多组分液滴，所述多组分液滴包含：

●液体核，

●液体中间包膜，其由包含至少一种第一反应剂R1的中间组合物形成，所述液体中间包膜将液体核完全包封于其外周壁内，和

●液体外部包膜，其由不同于中间组合物的外部水性组合物形成，所述组合物包含至少一种不同于第一反应剂R1的聚电解质和至少一种表面活性剂，所述液体中间包膜将中间包膜完全包封于其外周壁内；

-通过将所述多组分液滴浸渍于含有能够使液体外部包膜的聚电解质凝胶化的反应剂的凝胶化溶液中来进行凝胶化，从而获得包含凝胶化的外部包膜的凝胶化的胶囊；

-使所述液体中间包膜的第一反应剂R1硬化，从而获得包含硬化的中间包膜的凝胶化且硬化的胶囊；及

-回收所述凝胶化且硬化的胶囊。

在本说明的范围内，“凝胶化的胶囊”是指包含液体核和凝胶化的包膜的胶囊。有利地，凝胶化的胶囊不包含任何硬化的包膜，但可以包含液体中间包膜。

在本说明的范围内，“凝胶化且硬化的胶囊”是指包含液体核、凝胶化的包膜及硬化的包膜的胶囊。有利地，凝胶化的包膜将硬化的包膜完全包封于其外周壁内，硬化的包膜自身将液体核完全包封于其外周壁内。

通过本发明方法中的硬化步骤，中间包膜的弹性模量变为非零。

在本发明的范围内，液体中间包膜可以根据任何可考虑的硬化方法来硬化，例如，聚合、沉淀、胶体聚集或者通常由温度变化引起的玻璃化转变。

含有被充分固体硬化的包膜所包封的液体核的这种胶囊可以应用于许多技术领域中。

在药品工业或化妆品工业中，上述胶囊尤其填充有生物活性产品或化妆品活性产品。该胶囊尤其用于保护其内容物和管理其含有产品的分类。

这种胶囊也被用于生物化学领域的应用，用于在生物反应器中固定细胞或作为植入体中的人造细胞。

通常，液体核通常由内部组合物构成，通常为液体或略显粘性，其可以是水性或油性的。该内部组合物也可以是水滴分散于油相中的分散液或油滴分散于水相中的分散液，或者任何其他的水/油/水型或油/水/油型的多重乳剂类型。

该液体核可以任选地包含悬浮的固体颗粒，如金属纳米颗粒、矿物颗粒或复合颗粒。有利地，当存在颗粒时，所述颗粒的大小在10nm～10μm之间。

通常，该液体核包含一种或几种活性剂，其选自化妆品活性剂、药品活性剂、可食用活性剂、清洗剂、润滑剂，这些活性剂可以是亲水性的或疏水性的。

在一个可选方案中，液体核包含化妆品活性成分，如透明质酸钠或其他保湿/修复分子、维生素、酶、抗皱活性物、抗衰老剂、保护/抗自由基剂、抗氧化剂、舒缓剂、软化剂、抗敏剂、紧致/平滑剂、润肤剂、纤体剂、抗橘皮剂、固化剂、防潮剂、消血丝剂、抗炎药、除色素剂、美白剂、仿晒乳膏、去死皮剂、促细胞再生或促皮肤微循环剂、UV吸收或过滤剂、去屑剂。

在另一可选方案中，液体核包含生物活性产品，有利地选自抗凝剂、抗血栓剂、抗细胞分裂剂、抗增殖剂、抗粘附剂、抗迁移剂、细胞粘附促进剂、生长因子、抗寄生虫分子、抗炎药、血管生成剂、血管生成抑制剂、维生素、激素、蛋白质、抗真菌剂、抗菌分子、防腐剂或抗生素。

液体核也可以包含赋形剂，如增稠剂或流动性能改良剂。例如，这些增稠剂是聚合物、交联聚合物、微凝胶、树胶或蛋白质，其含有多糖(polysaccharides)、纤维素、聚糖(polyosides)、基于硅氧烷的聚合物和共聚物、胶体颗粒(二氧化硅、粘土、乳胶…)。

可选地，液体核含有反应剂，如形成生物反应器、形成用于移入体的人造细胞或者包封生长的或成熟的组织的蛋白质或反应剂。

可选地，液体核可以含有原核或真核细胞或生物。例如，1993年6月14日签发的行业协会的93/35/EEC指令中提及了可以含于液体核中的化妆品产品。例如，该产品是用于皮肤(手、脸、脚等)的霜、乳液、化妆水、凝胶或油，粉底(液体、浆体)、用于盆浴和淋浴的制品(浴盐、泡沫、油、凝胶等)，美发产品(染发剂和漂染剂)，清洁产品(洗涤剂、粉剂、洗发剂)，护发产品(护理液、洁发剂、油)，造型产品(发乳、发胶、发膏产品)，剃须产品(香皂、泡沫、水剂等)，用于唇部的产品，防晒产品，美黑产品，用于持久美白的产品，抗皱产品。

能够被人类或动物消费的可食用产品有利地是蔬菜或果泥，如芒果泥、梨泥、椰子泥、洋葱泥、葱泥、胡萝卜泥或其他可以混合几种水果或蔬菜的制品。可选地，这些是油类，如橄榄油、大豆油、葡萄籽油、葵花籽油类型的食用油，或任何其他提取自植物的油。

在另一可选方案中，液体核可以包含用于去垢目的的试剂、密封剂、涂料、润滑剂、或通常用于建筑业的试剂。

在本说明的范围内，“油性组合物”是指具有增溶非极性化合物性质的组合物，如脂肪、油类或脂类。

油性组合物可进一步认为是疏水性的，是不溶于水的。其优选包含脂肪、油、或源自植物、动物或矿物的油的混合物。

作为植物油，例如，可以提及甜杏仁油、荷荷巴油、棕榈油或植物性角鲨烯。

作为脂肪，例如，可以提及具体为C₁-C₂₀的脂肪醇和/脂肪酸酯，如异丙基豆蔻酸酯、甘油豆蔻酸酯、异壬酸异壬酯、辛酸或癸酸甘油三酸酯、异丙基棕榈酸酯和乙基棕榈酸酯。还可以提及硅氧烷油或聚硅氧烷，如聚二甲基硅氧烷(PDMS)。

作为动物油，例如，可以提及鲨烯。

作为矿物油，例如，可以提及氢化聚异丁烯、异癸烷或石蜡油。

在本发明的范围内，“水性组合物”是指具有增溶极性化合物的组合物。

中间包膜由中间组合物形成，该中间组合物可以是水性的或油性的。中间包膜的第一反应剂R1可以是亲水型或亲油型。第一反应剂R1在中间组合物中可被溶解或形成分散体。在水性或油性连续相中，中间组合物尤其可以是包含第一反应剂R1颗粒的分散体的组合物。中间组合物典型是聚合物乳胶，如天然乳胶。

外部包膜由外部水性组合物形成，并且包含至少一种聚电解质和至少一种表面活性剂，该聚电解质不同于第一反应剂R1。

外部水性组合物不同于中间组合物。

外部包膜优选包含低含量的表面活性剂。基于外部包膜的质量，外部包膜所包含的表面活性剂的质量百分比通常小于或等于0.5％，优选小于或等于0.2％以及更优选小于0.1％。

在本说明的范围内，“表面活性剂”是指具有两种不同极性部分的两亲性分子，一种是亲油性的且是非极性的，另一种是亲水性的且是极性的。表面活性剂可以是离子型(阳离子或阴离子)、两性离子型或非离子型。

在本说明的范围内,“多组分液滴”是指由液体中心核、液体中间包膜及液体外部包膜构成的液滴，该液体中间包膜将液体核完全包封于其外周壁内，该液体外部包膜将液体中间包膜完全包封于其外周壁内。

中间包膜与核和外部包膜接触，并且保持核不与外部包膜接触。

多组分液滴的制造

通常，该类型液滴的制造由不同组合物的共挤出来实现，即，上述定义的内部组合物、中间组合物和外部水性组合物。

根据一实施方式，内部组合物是水性的且中间组合物是油性的。

根据另一实施方式，内部组合物是油性的且中间组合物是水性的。

根据又另一实施方式，内部组合物是水性的且中间组合物是水性的。

例如，如专利申请FR 1061404中所记载的，由共挤出制造的多组分液滴可以例如通过在三重包膜装置中分别传输三种流动液(第一流动液由内部组合物构成，第二流动液由中间组合物构成以及第三流动液由外部水性组合物构成)来实现。

根据被称为“滴落”法(逐滴地，尤其如WO2010/063937中所记载的)或“喷射”法(在三重包膜装置的出口形成液体喷射，尤其如FR1056925中所记载的)的流动力学法，在三重包膜装置的出口，三种流动液开始接触，然后形成多组分液滴。第一流动液形成液体核，第二流动液形成液体中间包膜及第三流动液形成液体外部包膜。

根据所述制造方法，在被浸入含有能够使液体外部包膜的聚电解质凝胶化的反应剂的凝胶化溶液S1中之前，各多组分液滴脱离三重包膜装置并落入空气中，从而形成根据本发明的胶囊的凝胶化的外部包膜。

根据某些可选方案，除了中间包膜，该多组分液滴可以在外包膜与液体核之间包含附加层。该类型的液滴可以通过在多重包膜装置中分别传输多重组合物来制备。

凝胶化步骤

当多组分液滴开始接触凝胶化溶液时，能够使存在于凝胶化溶液中的聚电解质凝胶化的反应剂然后与存在于液体外部包膜中的聚电解质的不同链形成化学键，然后转化成凝胶态，从而引起液体外部包膜的凝胶化。

无需局限于任何特定的理论，当聚电解质转化成凝胶态，存在于液体外部包膜的单个聚电解质链相互连接以形成交联网络，也称为水凝胶。

在本说明书的范围内,存在于凝胶化的外部包膜中的聚电解质处于凝胶态，并且也称为凝胶态的聚电解质或进一步地称为凝胶化的聚电解质。

能够保持由核和中间包膜形成的组合体的凝胶化的外部包膜由此形成。该凝胶化的外部包膜具有特定的机械强度，即，它能够完全包围中间包膜并能够保持被该中间包膜包封的核。这起到保持液体核和中间包膜的内部结构的作用。

通常，凝胶化的外部包膜呈现单层包膜的形式，其将液体中间包膜完全包封于其外周壁内。

根据本发明的胶囊需要浸泡于凝胶化溶液中一段时间，在该时间期间，外部包膜被完全凝胶化。

然后，凝胶化的胶囊可被任意收集并浸渍于水性冲洗溶液中以冲洗形成的凝胶化的胶囊，通常，该水性冲洗溶液基本由水构成。该冲洗步骤能够从凝胶化的外部包膜中提取可能过量的能够从凝胶化溶液中凝胶化的反应剂以及初期外部水性组合物中所含有的全部或部分表面活性剂(或其他物质)。

根据之前记载的方法，存在于外部水性组合物的表面活性剂允许改善多组分液滴的形成和凝胶化。

根据本发明的胶囊的凝胶化的外部包膜的聚电解质优选选自与多价离子反应的聚电解质。

在本发明的范围内，“与多价离子反应的聚电解质”是指在与含有多价离子(例如，选自钙、钡或镁离子的碱土金属离子的离子)的凝胶化溶液接触的作用下，聚电解质能够从水溶液中的液态转化成凝胶态。

在液态下，单个聚电解质链彼此之间能够基本自由流动。因此，2质量％聚电解质的水溶液在成型法的特征剪切梯度中具有纯粹的粘滞性质。该零剪切溶液的粘度在50mPa.s～10,000mPa.s之间，优选在3,000mPa.s～7,000mPa.s之间。

液态下的单个聚电解质链优选具有大于65,000克/摩尔的摩尔质量。

例如，所述凝胶化溶液S1是X_nM_m型盐的水溶液，其中，例如，X是氯、溴、碘或氟离子等卤素离子，或进一步是酒石酸盐离子，并且M优选为钙、镁或钡等多价碱土金属阳离子，且n和m大于或等于1。

在凝胶化溶液中，X_nM_m型盐的浓度优选在5质量％～20质量％之间。

在凝胶态下，单个聚电解质链与多价离子形成保持核和中间包膜并防止其流动的相连的三维网络。单个链彼此保持且彼此不能自由流动。进一步地，凝胶具有屈服应力临界值。该屈服应力临界值大于0.05Pa。该凝胶也具有非零且大于35kPa的弹性模量。

优选地，聚电解质对人体无害。例如，制造成具有生物性。

有利地，其选自多糖、基于丙烯酸盐(钠、锂、钾或铵的聚丙烯酸盐或聚丙烯酰胺)的合成聚电解质或基于磺酸盐(例如，钠的聚(苯乙烯磺酸盐))的合成聚电解质。

优选地，聚电解质选自与多价离子反应的食用多糖。

更具体地，聚电解质选自海藻酸钠或海藻酸钾等碱性海藻酸盐、结冷胶和果胶。

在聚电解质是海藻酸钠(NaAlg)且反应剂是氯化钙的情况中，凝胶化过程中发生的反应如下：

2NaAlg+CaCl₂->Ca(Alg)₂+2NaCI

海藻酸盐产自称为“昆布”的褐藻，也被称为“海带”。

优选地，聚电解质是碱性海藻酸盐，有利地，其具有的嵌段α-L-古罗糖醛酸盐的含量大于50％，尤其大于55％，或甚至大于60％。

例如，聚电解质是海藻酸钠。

根据优选的实施方式，在凝胶化的外部相中，聚电解质的总质量百分比在0.5％～5％之间，优选小于3％。

例如，在凝胶化的外部相中，聚电解质的总质量百分比等于2％。

硬化步骤

凝胶化步骤结束后所获得的凝胶化的胶囊任选地被冲洗，然后进行第一反应剂R1的硬化步骤。

作为第一反应剂R1，其可以任选地使用以胶状分散体形式存在的聚合物或聚合物的混合物。其也可以使用单体或单体的混合物。

为了实施该步骤，通常，将凝胶化的胶囊浸入硬化浴中。

根据第一实施方式，硬化浴相当于凝胶化步骤中所使用的凝胶化溶液。有利地，所述胶囊被凝胶化，然后在凝胶化溶液中硬化。

根据另一可选方案，硬化浴不同于凝胶化溶液，因此通常有必要收集凝胶化的胶囊，任选地冲洗它们，然后将它们浸入硬化浴来实施所述硬化步骤。

所述硬化步骤典型地是通过液体中间包膜的第一反应剂R1的凝聚来实施的。

硬化，尤其是指凝聚,是在外部包膜存在的条件下，且在凝胶化后通过凝聚来实现的。因此，当制造硬化的中间包膜时，外部包膜起外部模具的作用。

根据该实施方式，中间包膜所含有的第一反应剂R1的凝聚引起所述液体包膜的硬化，其有利于将优异的机械强度赋予所述胶囊。

在包含聚合物型的第一反应剂R1的凝聚层内，通常使聚合物链彼此结合的化学键是离子型，并且通常比在表面活性剂型膜内所存在的化学键强。

对第一反应剂R1可以使用几种凝聚方法。

根据第一实施方式，可以通过温度或pH的变化、或者通过电磁辐射来引起第一反应剂R1的凝聚。

根据该实施方式，硬化浴通常不包含任何硬化剂，而是通过改变反应条件来诱导凝聚，其相当于温度、pH、或者浓缩或稀释条件的变化，或者相当于UV或IR辐射的应用，优选通过温度的变化。

适用于该第一实施方式的第一反应剂R1可以选自蛋白质型的生物聚合物，如那些用于形成细胞外生物基质的生物聚合物。作为适用于本发明的生物聚合物，例如，可以提及Matrigel^TM，其在低温下是液体而在室温下变得具有弹性，或者其是在低温下为凝胶的胶原蛋白。可选地，胶原蛋白溶液的凝胶化动力学可通过pH的中和来提高。的确，胶原蛋白在酸性水溶液(通常是乙酸)中是可溶的，并且pH的中和能够使胶原蛋白丝之间重新产生静电相互作用，从而能够在网格内形成结构化的纤维。因此，当pH被中和时，胶原蛋白形成凝胶。

该第一实施方式特别适合生物技术领域。

根据另一实施方式，可以通过与多价阳离子的凝聚来实施第一反应剂R1的凝聚。

根据第一可选方案，多价阳离子被含于硬化浴(或任选地，被含于凝胶化溶液中)中，并且通过凝胶化的外部包膜扩散，从而与第一反应剂R1反应以及形成凝聚层。

通常，形成凝胶化的外部包膜的水凝胶是充分可渗透的，从而允许多价阳离子的渗透。

作为适用于该第一可选方案的第一反应剂R1，例如，可以提及亲水性聚电解质，更具体为多糖(然而，不同于凝胶化的外部包膜的聚电解质)。

作为也适用于该第一可选方案的第一反应剂R1，可以提及天然乳胶，其为聚合物胶状分散体形式。例如，适用于该实施反式的多价阳离子是钙、镁或钡等碱土元素的阳离子。

根据另一实施方式，第一反应剂R1的凝聚可以通过与第二反应剂R2的凝聚来实施，该第二反应剂R2不同于第一反应剂R1。

根据第一可选方案，第二反应剂R2被含于硬化浴(或任选地，被含于凝胶化溶液中)中，并且通过凝胶化的外部包膜扩散，从而与第一反应剂R1反应以及形成凝聚层。

通常，构成凝胶化的外部包膜的水凝胶是充分可渗透的，从而允许这种聚合物渗透。

根据另一可选方案，在浸入硬化浴之前，第二聚合物P2就已被含于形成液体中间包膜的中间组合物中，并且在浸泡于硬化浴的过程中，通过温度或pH条件的改变引起第一反应剂R1与所述第二反应剂R2的凝聚。

在反应剂R1与R2之间，凝聚层的形成通常由反应介质的条件的变化引起(温度、pH、反应剂浓度等)，通常由浸入硬化浴引起。

具体地，第一反应剂R1和第二反应剂R2是带有相反电荷的带电聚合物。

在该情况中，凝聚反应由这些相反极性的带电反应剂R1与R2的中和引起，并且通过反应剂R1与R2之间的静电相互作用允许硬化的膜结构的形成。从而，各核周围所形成的硬化的中间包膜完全包封核并使其与外部隔离，尤其是与凝胶化的外部包膜隔离。

优选地，第一反应剂R1是带电聚合物(或是阴离子或阳离子型的聚电解质)。

优选地，第二反应剂R2是与第一反应剂R1电荷相反的带电聚合物(或是聚电解质)，是阳离子或阴离子型，优选具有亲水性。

根据其他可选方案，第一反应剂R1是带有相同极性的带电聚合物的混合物。

根据其他可选方案，第二反应剂R2是带有相同极性的带电聚合物的混合物，但其带有的极性与第一反应剂R1的极性相反。

根据另一实施方式，第一反应剂R1是单体或单体的混合物，能够与第二反应剂R2聚合，反应剂R2是聚合物或单体形式，可以任选地在聚合剂存在的条件下进行。

所述第二反应剂R2可以存在于硬化浴中，并且可以穿过可渗透的凝胶化的外部包膜来与第一反应剂R1聚合。

可选地，第二反应剂R2可以存在于中间组合物中，并且被硬化浴中所含有的聚合剂的渗透引起极化。

在这两种情况中，中间包膜的凝聚是由反应剂R1与R2的聚合引起。

作为反应剂R1和R2，例如，可以提及能够形成聚氨基甲酸酯凝聚层的单体，如聚异氰酸酯和多元醇，或者进一步为能够形成聚丙烯酰胺凝聚层的单体。

根据第一可选方案，第一反应剂R1是亲水性阴离子聚合物且第二反应剂R2是亲水性阳离子聚合物。

根据该可选方案，包含第一阴离子亲水性反应剂R1的中间组合物是水性组合物。

根据该可选方案，第二阳离子亲水性反应剂R2可被含于水性硬化浴或水性中间组合物中。

作为适用于该可选方案的第一反应剂R1，例如，可以提及聚丙烯酸、多糖。

作为适用于该可选方案的第二反应剂R2，例如，可以提及明胶、壳聚糖。

根据另一可选方案，第一反应剂R1是亲水性阳离子聚合物且第二反应剂R2是亲水性阴离子聚合物。

根据该可选方案，包含第一亲水性阳离子反应剂R1的中间组合物是水性组合物。

根据该可选方案，第二亲水性阴离子反应剂R2可被含于水性硬化浴或水性中间组合物中。

作为适用于该可选方案的第一反应剂R1，例如，可以提及明胶、壳聚糖。

作为适用于该可选方案第二反应剂R2，例如，可以提及聚丙烯酸、多糖。

根据另一可选方案，第一反应剂R1是亲油性阳离子聚合物，且第二反应剂R2是亲水性阴离子聚合物。

根据该可选方案，包含第一亲油性阳离子反应剂R1的中间组合物是油性组合物。

根据该可选方案，第二亲油性阴离子反应剂R2被含于油性硬化浴中。

作为适用于该可选方案的第一反应剂R1，例如，可以提及氨基硅氧烷。

作为适用于该可选方案的第二反应剂R2，例如，可以提及聚丙烯酸、多糖。

在如下说明书的范围内，“阴离子型聚合物”或“阴离子聚合物”是指含有阴离子型化学官能团的聚合物。它们也可被称作阴离子聚电解质。

“阴离子型化学官能团”是指能够产生用于获得官能团A-的质子的化学官能团AH。根据介质条件，从中发现阴离子型聚合物含有AH形式或其共轭碱A-形式的化学官能团。

作为阴离子型化学官能团的实例，可以提及羧酸-COOH官能团，可能以羧酸盐阴离子-COO-形式存在。

作为阴离子型聚合物的实例，可以提及任何源自含有至少一个羧酸型化学官能团的单体单元聚合的聚合物。例如，这种单体是丙烯酸、马来酸或任何含有至少一个羧酸官能团的烯键式不饱和单体。

在适合本发明应用的阴离子型聚合物的实例中，可以提及丙烯酸或马来酸的共聚物以及其他单体的共聚物，如丙烯酰胺、烷基丙烯酸酯、C₅-C₈烷基丙烯酸酯、C₁₀-C₃₀烷基丙烯酸酯、C₁₂-C₂₂烷基甲基丙烯酸酯、甲氧基聚乙二醇甲基丙烯酸酯、羟基脂丙烯酸酯。

在本说明的范围内，“阳离子型聚合物”或“阳离子聚合物”是指含有阳离子型化学官能团的聚合物。它们也可被称作阳离子聚电解质。

“阳离子型化学官能团”是指能够捕获质子来获得BH⁺官能团的化学官能团B。基于介质条件，从中发现阳离子型聚合物包含B形式或其共轭酸BH⁺形式的化学官能团。

作为阳离子型化学官能团的实例，可以提及任选地以铵盐阳离子形式存在的伯胺、仲胺和叔胺官能团。

这些官能团可被包含在阳离子聚合物的主链内，其或被所述链携带或被侧链携带。

作为阳离子型聚合物的实例，可以提及任何源自含有至少一个伯胺、仲胺或叔胺型化学官能团单体单元的聚合的聚合物。例如，这种单体是含有氮丙啶官能团的单体或任何含有至少一个伯胺、仲胺或叔胺官能团的烯键式不饱和单体。

在适合本发明应用的阳离子型聚合物的实例中，可以提及由伯胺、仲胺或叔胺官能团改性的硅氧烷聚合物，如氨端聚二甲基硅氧烷，其衍生自硅氧烷聚合物(聚二甲基硅氧烷(polydimethysiloxane)，也称为二甲基硅氧烷(dimethicone))：

氨端聚二甲基硅氧烷

还可以提及氨端聚二甲基硅氧烷的衍生物，如氨端聚二甲基硅氧烷、氨丙基二甲基硅氧烷的共聚物，更加普遍地，含有氨基官能团的硅氧烷聚合物。

可以提及双-异丁基PEG-14/氨端聚二甲基硅氧烷和双羟基/甲氧基氨端二甲基硅氧烷共聚物。

还可以提及包含氨基官能团的多糖型聚合物，如壳聚糖。

还可以提及包含氨基官能团的多肽型聚合物，如聚赖氨酸。

还可以提及含氨基官能团的聚乙烯亚胺型聚合物，如直链或支链聚乙烯亚胺。

优选地，第一反应剂R1以及任选的第二反应剂R2(当其存在时)是乳胶形式的聚合物。

在本发明的范围内，“乳胶”是指聚合物颗粒的稳定的水分散体，通常其大小在100nm～10μm之间，优选在100nm～1μm之间，进一步优选在1μm～10μm之间。

天然乳胶分散体是市场上可买到的，并且为了减少聚合物颗粒的质量分数可在使用前稀释。通常，在本发明的范围内，使用的天然乳胶分散体的质量分数在10％～60％之间，优选在20％～40％之间。

聚合物乳胶组合物可通过硬化浴中所含有的钙离子的移动(穿过凝胶化的包膜)来硬化。

在天然乳胶的情况中，其硬化步骤期间转变为橡胶。

包含第一反应剂R1的中间组合物可以进一步包含填充剂，尤其当第一反应剂R1是聚合物乳胶的形式时。

该填充剂能够增强硬化的中间包膜的刚性和抗性。

作为合适的填充剂，可以提及二氧化硅、炭黑以及任何通常为胶状颗粒形式的无机化合物。

本发明的目的还包括如上所述的用于制备胶囊的方法，该方法进一步包括在硬化步骤后，使凝胶化的外部包膜的凝胶态的聚电解质解聚，以去除凝胶化的外部包膜的步骤。

解聚步骤

解聚步骤的目的是不改变硬化的中间包膜的结构就能够废除凝胶化的外部包膜。

可以使用任何用于解聚在凝胶化步骤中形成的水凝胶的方法来实施该步骤。在海藻酸盐的凝胶化的外部包膜的情况中，可以通过浸渍于解聚溶液中来实施解聚，如浓缩至质量含量最小为5％、优选为10％的柠檬酸钠溶液，或磷酸盐缓冲溶液(进一步称为PBS缓冲液)。

可以进一步提及酒石酸盐离子、植酸或EDTA溶液，任何二价阳离子的所谓螯合形式的溶液，或者进一步为卡波树脂、卡波姆、聚丙烯酰胺或聚丙烯酸酯型丙烯酸聚合物溶液。

通常，硬化的中间包膜不会被解聚凝胶化的外部包膜的步骤所改变。

本发明的目的也是提供一种包含液体核和将液体核完全包封于其外周壁内的硬化的包膜的胶囊，所述胶囊可根据上述其中一种方法获得。

根据一个实施方式，胶囊可以进一步包含将硬化的包膜完全包封于其外周壁内的凝胶化的外部包膜。

这种胶囊相当于上述定义的凝胶化且硬化的胶囊，并且具体是在本发明的方法的硬化步骤结束之后获得。

根据另一实施方式，胶囊由液体核和将液体核完全包封于其外周壁内的硬化的外部包膜构成。

这种胶囊相当于没有任何凝胶化的包膜的硬化的胶囊。这些胶囊具体是在本发明的方法的解聚步骤结束之后获得。

在去除凝胶化的外部包膜后，硬化的中间包膜变为硬化的胶囊的硬化的外部包膜。之后，这些胶囊会因硬化的包膜的表面性能而获益，其可以是亲水型的或亲油型的。

通过消除由外部包膜的特性所设的限制，硬化的包膜能够为上述核/包膜型的胶囊提供新的表面性能，目前为止该外部包膜基本是水凝胶型(尤其参照WO2010/063937)。

鉴于选择形成硬化的中间包膜的材料的多样性，因此获得的胶囊可以在其表面具有任何类型的功能。

因此，能够专注于具有适用于不同领域的表面性能的胶囊的制备，如生物科技应用。

因此，还能够预期获得对被包封的溶液性质没有任何局限的非常出众的包封能力。这在某些应用中正在探索且目前还没有满意的解决方案。

作为感兴趣的表面性能的实例，(其在目前为止已知的含有凝胶化的包膜的胶囊中还不能得到，然而今后根据本发明的硬化的胶囊能够得到)，可以提及密封、刚性，或与之相反的弹性性能或进一步具有仿生性能。

特别地，当硬化的包膜是基于乳胶的硬化的包膜，可以获得含有具有优异密封性能(甚至对水)的外部包膜的硬化的胶囊。

特别地，当硬化的包膜是基于蛋白质型的生物聚合物的硬化的包膜，如Matrigel^TM或胶原蛋白时，可以获得含有如下包膜的硬化的胶囊，即其内表面是仿生的且有利于植物、动物、人类细胞的生长。

优选地，硬化的包膜由生物聚合物和聚电解质的混合物形成。例如，硬化的包膜是胶原蛋白和海藻酸盐的混合物。生物聚合物/聚电解质的体积比通常大于75/25，优选在75/25～99.9/0.1之间；在80/20～90/10之间；在70/30～80/20之间；在65/35～75/25之间。

通常，例如，与由凝胶化而获得凝胶化的包膜相比，由聚合物凝聚而获得的硬化的包膜刚性更强、更加抗渗和更低渗透。

因此，可以理解，与现有技术的简单凝胶化的胶囊相比，本发明的硬化的胶囊具有提高的抗渗性能。

还可以使硬化的包膜的表面功能化以为胶囊提供所期望的性能，如亲水性、亲油性、电荷性能。

尤其可以期待包封作为活性剂的化妆品化合物、药品化合物、可食用化合物、润滑剂、蛋白质、形成生物反应器的反应剂或分裂的细胞。

还可以期待包封用于移植的细胞或形成组织的细胞，如在分裂过程中细胞自发的组合。在该情况中，胶囊的不同外部包膜有利于外部养分的渗透以使组织有效生长。

还可以期待包封用于液体清洁剂的清洁剂和/或酶。在该情况中，典型地，胶囊的硬化的外部包膜是基于乳胶的，其仅有利于水渗透。典型地，当胶囊开始接触水时，由渗压震扰引起的胶囊胀破导致核的盐析。

凝胶化且硬化的胶囊的特征

优选地，根据本发明的胶囊的凝胶化的外部包膜具有10μm～500μm的厚度，优选具有20μm～200μm的厚度，进一步优选具有50μm～100μm的厚度。

通常，凝胶化的外部包膜的厚度的纤薄程度能够赋予该外部包膜透明度。

通常，根据本发明的胶囊的核与包膜(中间和外部包膜的总和)的体积比大于2，优选小于50。

根据特定的实施方式，根据本发明的胶囊的核与包膜(中间和外部包膜的总和)的体积比在5～10之间。

基于胶囊的总质量，根据本发明的胶囊所包含的表面活性剂的质量百分比通常小于或等于0.050％,优选小于或等于0.025％，以及更优选小于或等于0.010％，甚至小于或等于0.005％。

硬化的胶囊的特征

优选地，根据本发明的胶囊的硬化的包膜具有10μm～1,000μm的厚度，优选具有1μm～1,000μm的厚度，进一步优选具有20μm～500μm的厚度。

通常，根据本发明的胶囊的核与硬化的包膜的体积比大于2，优选小于50。

根据特定的实施方式，根据本发明的胶囊的核与硬化的包膜的体积比在5～10之间。

根据本发明的胶囊，提供凝胶化的外部包膜或不提供任何凝胶化的外部包膜，通常具有100μm～6mm的平均大小，优选100μm～500μm的平均大小。

对于在细胞培养或生物学中所使用的胶囊，胶囊的有利大小典型地在100μm～500μm之间。

对于在清洁剂、润滑剂、化妆品或食品中所使用的胶囊，胶囊的有利大小典型地在100μm～6mm之间，更加具体在100μm～2mm。

通过阅读以下仅作为实例给出且参照附图的说明将会更好地理解本发明，其中：

图1是根据本发明的凝胶化且硬化的胶囊沿中间垂面的剖面的放大图；和

图2是是根据本发明的硬化的胶囊沿中间垂面的剖面的放大图。

根据本发明的胶囊10包含液体核20、硬化的中间包膜30和凝胶化的外部包膜40。

根据本发明的胶囊50包含液体核20和包封整个液体核外表面的硬化的包膜60。

实施例

实验设备

用于制备胶囊的方法如下，即基于组合物同轴共挤出，利用三重包膜装置来形成多组分液滴。

循环于三重包膜装置第一隔室中的第一组合物(C1)形成第一流动液。

循环于三重包膜装置第二隔室中的第二组合物(C2)形成第二流动液。

循环于三重包膜装置第三隔室中的第三组合物(C3)形成第三流动液。

凝胶化且硬化的胶囊的形成

在三重装置的出口处，形成多组分液滴，第一流动液形成多组分液滴的液体核，第二流动液形成多组分液滴的液体中间包膜及第三流动液形成多组分液滴的液体外部包膜。

通过使用一些独立的推杆式注射器并调整不同组合物C1、C2和C3的注射流速来控制胶囊所形成的液体核的大小、中间包膜和外部包膜的厚度。

将组合物C1的流速Q1调至10ml/h。

将组合物C2的流速Q2调至1ml/h。

将组合物C3的流速Q3调至1ml/h，也可以降至0.01ml/h。

在被浸渍于浓缩至1M的乳酸钙的凝胶化溶液之前，各多组分液滴使其与三重包膜装置脱离并落入空气中。

一旦外部包膜被凝胶化，则需要在基于水的冲洗溶液中冲洗所形成的凝胶化的胶囊，然后浸入硬化浴中。

硬化的胶囊的形成

形成的凝胶化且硬化的胶囊被浸渍于浓缩至10％的柠檬酸盐的解聚溶液中。

一旦外部包膜被解聚并去除，则需要在基于水的冲洗溶液中冲洗所获得的硬化的胶囊并在基于水的存储溶液中存储。

实施例1

组合物C1是1mM的苋属植物染料的水溶液。

组合物C2是天然乳胶的水分散体(化学名称：顺-1,4-聚异戊二烯，其属于二烯烃，市售天然乳胶的实例有：由Astlett Rubber有限公司购买的乳胶级TSR、SRM、SIR、STR、SVR、ADS、RSS、Crepes、DPNR)，基于天然乳胶分散体的总质量，其被稀释至聚合物颗粒的质量分数在20％～40％之间，依据级别，其还包含1质量％的离子或非离子型表面活性剂。

在该实施例中，聚合物颗粒的质量分数被设定为30％(在通过离心分离洗涤后，通过重量法滴定乳胶分散体)且使用了SDS(十二烷基硫酸钠)表面活性剂。

组合物C3是具有2.0％质量百分比的海藻酸钠和0.1％质量百分比的SDS的水溶液。

将具有几毫米标准直径的胶囊保持于钙离子的凝胶化溶液中1分钟，然后用蒸馏水冲洗。然后将它们存储在具有内部溶液的等渗溶液中。由钙离子通过凝胶化的海藻酸盐包膜的渗透获得双凝聚层。然后，将胶囊在10％的柠檬酸盐溶液中培养10分钟以溶解水凝胶海藻酸盐外膜。从而，获得具有硬化的天然乳胶的外包膜的胶囊。

实施例2

除了组合物C2进一步包含炭黑“CB：炭黑”，在与实施例1相同的条件下进行了实施例2。为了制作组合物C2，在2％SDS表面活性剂存在的条件下，制备了CB溶液(由炭黑N234，产自CABOT集团公司(CABOT Corporation))，基于天然乳胶分散体的总质量，聚合物颗粒的质量分数一直在20％～40％之间，CB的质量分数在1％～15％。

对于该实施例，基于组合物C2的总质量，聚合物颗粒的质量分数被设为30％且CB的质量分数被设为5％。

在凝胶化海藻酸盐包膜后，将胶囊在蒸馏水中培养约20分钟。表面活性剂通过海藻酸盐包膜向胶囊的外部扩散并引起混合的天然乳胶/CB混合物的凝聚，从而形成橡胶增强的硬化的包膜。

实施例3

除了组合物C2进一步包含平均直径为100nm的胶状二氧化硅(二氧化硅气凝胶Aerosil产自Degussa公司，硅溶胶Ludox产自Sigma公司)，在于实施例1相同的条件下进行了实施例3，基于组合物C2的总质量，胶状二氧化硅的质量分数在1％～15％之间。

对于该实施例，聚合物颗粒的质量分数被设为30％且胶状二氧化硅的质量分数被设为5％。

由此，获得了含有橡胶增强的硬化的包膜的胶囊。

根据本发明制备的胶囊是容易形成的，它们具有厚度薄的抗性包膜，从而当胶囊所含有的液体需要释放时能够确保胶囊的有效分解。

Claims

1.一种用于制备胶囊(10)的方法，各胶囊(10)包含液体核(20)和将液体核(20)完全包封于其外周壁内的硬化的中间包膜(30)，所述方法包括如下步骤：

-形成多组分液滴，所述多组分液滴包含：

●液体核(20)，

●液体中间包膜，其由包含至少一种第一反应剂R1的中间组合物形成，所述液体中间包膜将液体核(20)完全包封于其外周壁内，和

●液体外部包膜，其由不同于所述中间组合物的外部水性组合物形成，所述组合物包含至少一种不同于第一反应剂R1的聚电解质和至少一种表面活性剂，所述液体外部包膜将所述中间包膜完全包封于其外周壁内；

-通过将所述多组分液滴浸渍于含有能够使所述液体外部包膜的聚电解质凝胶化的反应剂的凝胶化溶液中进行凝胶化，从而获得包含凝胶化的外部包膜(40)的凝胶化的胶囊；

-使所述液体中间包膜的第一反应剂R1硬化，从而获得包含硬化的中间包膜(30)的凝胶化且硬化的胶囊(10)；及

-回收所述凝胶化且硬化的胶囊(10)。

2.如权利要求1所述的方法，其中，所述外部组合物的聚电解质选自与多价离子反应的聚电解质。

3.如权利要求2所述的方法，其中，所述聚电解质是海藻酸钠。

4.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，通过液体中间包膜的第一反应剂R1的凝聚来实施所述硬化步骤。

5.如权利要求4所述的方法，其中，通过由温度、pH的变化或由电磁辐射所引起的第一反应剂R1的凝聚来实施所述硬化步骤。

6.如权利要求4所述的方法，其中，通过第一反应剂R1与多价阳离子的凝聚来实施所述硬化步骤。

7.如权利要求4所述的方法，其中，通过第一反应剂R1与第二反应剂R2的凝聚来实施所述硬化步骤，所述第二反应剂R2不同于第一反应剂R1。

8.如权利要求7所述的方法，其中，所述第一反应剂R1是亲水性阴离子聚合物，且所述第二反应剂R2是亲水性阳离子聚合物。

9.如权利要求7所述的方法，其中，所述第一反应剂R1是亲水性阳离子聚合物，且所述第二反应剂R2是亲水性阴离子聚合物。

10.如权利要求7所述的方法，其中，所述第一反应剂是亲油性阳离子聚合物，且所述第二反应剂R2是亲水性阴离子聚合物。

11.如权利要求4所述的方法，其中，所述第一反应剂R1是乳胶形式的聚合物。

12.如权利要求1～11中任一项所述的方法，进一步包括在硬化步骤后使凝胶化的外部包膜(40)的凝胶态的聚电解质解聚，以去除凝胶化的外部包膜(40)的步骤。

13.一种胶囊(10)、(50)，包含液体核(20)和将液体核(20)完全包封于其外周壁内的硬化的包膜(30)、(60)，所述胶囊(10)、(50)由权利要求1～12中任一项所述的方法获得。

14.如权利要求13所述的胶囊(10)，进一步包含将硬化的包膜(30)完全包封于其外周壁内的凝胶化的外部包膜(40)。

15.如权利要求13所述的胶囊(50)，由液体核(20)和将液体核(20)完全包封于其外周壁内的硬化的外部包膜(60)组成。