CN104211714B - 一种血小板聚集抑制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种血小板聚集抑制剂的制备方法，具体涉及氯吡格雷的晶型I的制备方法，属于制药技术领域。本发明通过使用乙酸为良溶剂和选自乙酸异丙酯等溶剂的不良溶剂，控制混合方式、结晶温度、结晶速度，在特定条件下结晶，能够高收率地获得理化性质好的晶型I产物，可用于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种血小板聚集抑制剂的制备方法，具体涉及氯吡格雷硫酸盐晶型I的制备方法。
背景技术
氯吡格雷，化学名为(S)-a-(2-氯苯基)-6,7-二氯噻吩并(3,2-c)吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，其结构式如式(1)所示：
氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，可选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化；除ADP外，氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集；可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症；其药用形式主要为硫酸盐。
氯吡格雷硫酸盐存在多种晶型，用于制备制剂的主要是晶型I和晶型II两种晶型。在这两种晶型中，晶型II比晶型I稳定，但晶型I具有较高的溶解度和生物利用度，因此制备氯吡格雷硫酸盐I型晶具有重要意义。通常在制备氯吡格雷硫酸盐晶型I过程中，亚稳态的晶型I在溶液中很容易转化为稳定的晶型II。因此常常得到的是氯吡格雷硫酸盐的晶型I和晶型II的混合物，导致氯吡格雷硫酸盐晶型I的晶型纯度达不到要求，进而对药效产生影响。不同结晶工艺获得的晶型I产品在物理性质方面也易存在较大差异，如稳定性有差异，流动性不同带来易粘结成团或制备制剂时易发生粘冲，从而带来制剂产品的质量不均一等。
WO2003051362公开了一种通过将无定形氯吡格雷硫酸盐与醚特别是乙醚和甲基叔丁醚接触来获得晶型I的方法；WO2004020443描述了一种在回流温度下将氯吡格雷硫酸盐溶解于乙酸丁酯，通过冷却从溶液中沉淀出晶型I的方法；WO2004048385描述了一种将(S)-氯吡格雷碱与浓硫酸反应，然后通过加入选自脂肪和环醚以及异丁基甲基酮的溶剂从该介质中沉淀出该盐而得到晶型I的方法；WO2005063708描述了一种在含或不含水的一种或多种选自C6-C12醇的适当溶剂中用稀或浓硫酸处理氯吡格雷碱得到氯吡格雷硫酸盐的晶型I的制备方法；还有其它文献公开使用四氢呋喃，环己酮等溶剂，通过不同条件结晶以得到晶型的方法。这些现有技术中公开的方法具有一些如溶剂易挥发安全性低，操作繁琐难以控制等不适于工业化使用的缺点，难以工业化大规模应用；或者所得到的产品物理性质较差，不利于制剂。考虑到上述情况，需要研究氯吡格雷硫酸盐晶型I的制备方法，以能够工业化规模地获得具有较好理化性质的晶型I产品。
发明内容
发明概述
本发明提供了氯吡格雷硫酸盐晶型I的制备方法，通过使用含甲酸，乙酸或其组合的良溶剂和不良溶剂，在特定条件下结晶，能够获得流动性好，稳定的晶型I。
术语定义
氯吡格雷硫酸盐是指化学名为(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸盐(1:1)的化合物。
氯吡格雷是指化学名为(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯的化合物。
晶型I是指在美国专利US6429210中公开的氯吡格雷硫酸盐的晶型I(Form I)。
晶型II是指在美国专利US6429210中公开的氯吡格雷硫酸盐的晶型II(Form II)。
本发明中，X-射线粉末衍射按照专利US6429210中公开的方法检测。
发明详述
发明人通过研究开发了氯吡格雷硫酸盐晶型I的制备方法。
一种制备氯吡格雷硫酸盐晶型I的方法包括：
(a)将氯吡格雷硫酸盐溶于良溶剂中，
(b)在不良溶剂中加入晶型I晶种，
(c)将步骤a的溶液与步骤b的溶液混合，形成混合液；
(d)析出晶体；
(e)分离，干燥，得到晶型I产物。
所述良溶剂为含有甲酸，乙酸，或其组合的溶剂。在一些实施方式中，所述良溶剂为乙酸。
所述不良溶剂选自乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸异丁酯，原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯，丙酮，丁酮，3-戊酮，甲基异丁基酮，或其组合。在一些实施方式中，所述不良溶剂选自乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸异丁酯，原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯，或其组合。在一些实施方式中，所述不良溶剂选自乙酸异丙酯，乙酸异丁酯，原甲酸三乙酯，或其组合。在一些实施方式中，所述不良溶剂选自乙酸异丙酯。
所述将氯吡格雷硫酸盐溶于良溶剂包括：在空气中将氯吡格雷硫酸盐溶于良溶剂中，还包括在惰性气体存在下将氯吡格雷硫酸盐溶于良溶剂中。所述将氯吡格雷硫酸盐溶于良溶剂包括在加热或者不加热的条件下溶解。
在一些实施方式中，在空气中将晶型I晶种加入到不良溶剂中。在一些实施方式中，在惰性气体存在下将晶型I晶种加入到不良溶剂中。
加入晶种时不良溶剂的温度为-10℃-40℃。在一实施方式中，加入晶种时不良溶剂的温度为-5℃-30℃。在一实施方式中，加入晶种时不良溶剂的温度为10℃-30℃。在一实施方式中，加入晶种时不良溶剂的温度为10℃-25℃。在一实施方式中，加入晶种时不良溶剂的温度为10℃-20℃。在一实施方式中，加入晶种时不良溶剂的温度为15℃-20℃。在一实施方式中，加入晶种时不良溶剂的温度为-5℃-5℃。
所述晶种的质量为氯吡格雷硫酸盐质量的0.05％-10％。在一些实施方式中，所述晶种的质量为氯吡格雷硫酸盐质量的0.5％-5％。在一些实施方式中，所述晶种的质量为氯吡格雷硫酸盐质量的1％-5％。
所述将步骤a的溶液与步骤b的溶液混合包括：在空气中或惰性气体存在下将步骤a的溶液加入至步骤b的溶液中；这种混合方式更有利于晶型I晶体的生成，可以避免混晶生成。
所述将步骤a的溶液与步骤b的溶液混合，在混合过程中，为了获得高质量的晶型I，需要控制混合液的温度在-5℃-20℃。在一些实施方式中，控制混合液的温度在0℃-20℃。在一些实施方式中，控制混合液的温度在5℃-20℃。在一些实施方式中，控制混合液的温度在10℃-20℃。在一些实施方式中，控制混合液的温度在15℃-20℃。在一些实施方式中，控制混合液的温度在15℃-18℃。
所述将步骤a的溶液与步骤b的溶液混合，在混合过程中，为了获得高质量的晶型I，可控制滴加速度。所述滴加速度控制在将步骤a的溶液与步骤b的溶液在1小时-8小时混合完全。在一些实施方式中，所述滴加速度控制在将步骤a的溶液与步骤b的溶液在2小时-8小时混合完全。在一些实施方式中，所述滴加速度控制在将步骤a的溶液与步骤b的溶液在4小时-7小时混合完全。
所述析出晶体包括：在养晶温度下，在一定养晶时间搅拌养晶。所述养晶温度为-5℃-20℃。在一实施方式中，所述养晶温度为5℃-20℃。在一实施方式中，所述养晶温度为15℃-20℃。在一实施方式中，所述养晶温度为-5℃-5℃。
所述养晶时间为0.1小时-10小时。在一些实施方式中，所述养晶时间为0.5小时-5小时。在一些实施方式中，所述养晶时间为0.5小时-3小时。在一些实施方式中，所述养晶时间为0.5小时-2小时。在一些实施方式中，所述养晶时间为0.5小时-1小时。
所述惰性气体为氮气，氦气，氩气，二氧化碳，或其组合。在一些实施方式中，所述惰性气体为氮气。
所述分离包括离心，过滤，减压蒸馏，真空浓缩等可将固体与液体分离的方法。在一些实施方式中，所述分离还包括用溶剂洗涤固体，所述可用于洗涤的溶剂包括乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸异丁酯，原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯，丙酮，丁酮，3-戊酮，甲基异丁基酮，或其组合。
所述干燥包括鼓风干燥，真空干燥，流化床干燥(包括湿空气或惰性气体流化床干燥)，和喷雾干燥等。所述干燥的温度不超过60℃。在一些实施方式中，所述干燥温度不超过55℃。在一实施方式中，所述干燥温度为40℃-50℃。
所述氯吡格雷硫酸盐与良溶剂的质量比为1:1-1:4。在一些实施方式中，所述氯吡格雷硫酸盐与良溶剂的质量比为1:1-1:2。
所述氯吡格雷硫酸盐与不良溶剂的质量比为1:1-1:30。在一些实施方式中，所述氯吡格雷硫酸盐与不良溶剂的质量比为1:3-1:20。在一些实施方式中，所述氯吡格雷硫酸盐与不良溶剂的质量比为1:5-1:18。在一些实施方式中，所述氯吡格雷硫酸盐与不良溶剂的质量比为1:8-1:18。在一些实施方式中，所述氯吡格雷硫酸盐与不良溶剂的质量比为1:10-1:18。
在一些实施方式中，一种制备氯吡格雷硫酸盐晶型I的方法包括：
(a)将氯吡格雷硫酸盐溶于乙酸中，
(b)在不良溶剂中加入晶型I晶种，
(c)在2小时-8小时内将步骤a中的溶液加入到步骤b的溶液中，混合过程中控制混合液的温度为15℃-20℃；
(d)析出晶体，在-5℃-20℃搅拌养晶0.1小时-3小时；
(e)离心，洗涤，干燥，得到晶型I产物。
在一些实施方式中，一种制备氯吡格雷硫酸盐晶型I的方法包括：
(a)将氯吡格雷硫酸盐溶于乙酸中，
(b)在氮气存在下，在乙酸异丙酯中加入1％-5％的晶型I晶种，
(c)在氮气存在下，在2小时-8小时内将步骤a中的溶液加入到步骤b的溶液中，混合过程中控温10℃-20℃；
(d)析出晶体，在-5℃-20℃搅拌养晶；
(e)离心，用乙酸异丙酯洗涤，干燥，得到晶型I产物。
在一些实施方式中，一种制备氯吡格雷硫酸盐晶型I的方法包括：
(a)将氯吡格雷硫酸盐溶于1倍-2倍(质量比)的乙酸中，
(b)在氮气存在下，在10倍-18倍(质量比)的乙酸异丙酯中加入氯吡格雷硫酸盐质量的1％-5％的晶型I晶种，控温10℃-20℃；
(c)在氮气存在下，将步骤a中的溶液在2小时-8小时内加入到步骤b的溶液中，混合过程中控温10℃-20℃；
(d)析出晶体，然后在-5℃-20℃搅拌养晶0.1小时-5小时；
(e)离心，用乙酸异丙酯洗涤，40℃-50℃真空干燥，得到晶型I产物。
按照本发明所述方法制备得到的晶型I，流动性好，在制备制剂时不易粘冲，可以进行粉末直压制备片剂；且所得晶型I稳定，不易发生转晶。根据本发明的方法，操作简便，收率高，能够用于大规模工业化生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法或现有技术公开的方法制备而得。
本发明中，g表示克，mL表示毫升。
实施例1
在反应器中加入80.00g乙酸异丙酯，搅拌，降温至15℃，氮气氛下，加入氯吡格雷硫酸盐晶型I晶种0.10g。将氯吡格雷硫酸盐粗品6.15g溶于10.00g冰醋酸中，氮气氛下在2小时-3小时内滴加至前述乙酸异丙酯溶液中，控温15℃-18℃；加毕，15℃-18℃搅拌2小时；过滤，滤饼用乙酸异丙酯15.00g洗涤，所得固体在45℃真空干燥24小时，得到固体5.93g，X-射线粉末衍射检测为晶型I。
实施例2
在反应器中，将氯吡格雷硫酸盐30.50g溶于冰醋酸60.00g中，过滤以除去不溶物，备用。在反应器中，加入乙酸异丙酯400.00g，搅拌，降温至15℃，氮气氛下加入氯吡格雷硫酸盐晶型I晶种0.35g。氮气氛下将前述氯吡格雷硫酸盐的醋酸溶液缓慢滴加至含晶种的乙酸异丙酯溶液中，控温15℃，在4小时-5小时内滴加完毕；然后在15℃搅拌1小时，再降温至0℃-5℃搅拌1小时；过滤，滤饼用0℃-5℃的乙酸异丙酯65.00g洗涤，所得固体在40℃真空(真空度不低于0.085MPa)干燥24小时，得到固体28.95g；X-射线粉末衍射检测为晶型I。
实施例3
在反应器中，将氯吡格雷硫酸盐30.00g溶于冰醋酸50.00g中，过滤以除去不溶物，备用。在反应器中，加入乙酸异丙酯450.00g，搅拌，降温至17℃，氮气氛下加入氯吡格雷硫酸盐晶型I晶种0.50g。氮气氛下将前述氯吡格雷硫酸盐的醋酸溶液缓慢滴加至含晶种的乙酸异丙酯溶液中，控温17℃，在3小时-4小时内加毕；控温17℃搅拌1.5小时；过滤，滤饼用乙酸异丙酯60.00g洗涤，所得固体在45℃真空干燥24小时，得到固体28.96g；X-射线粉末衍射检测为晶型I。
实施例4
在反应器中，将氯吡格雷硫酸盐30.50g溶于冰醋酸45.00g中，备用。在反应器中，加入乙酸异丙酯405.00g，搅拌，降温至15℃-20℃，氮气氛下加入氯吡格雷硫酸盐晶型I晶种0.40g。氮气氛下将前述氯吡格雷硫酸盐的醋酸溶液缓慢滴加至含晶种的乙酸异丙酯溶液中，控温15℃-20℃，在4小时-5小时内加毕；降温至0℃-5℃搅拌2小时；过滤，滤饼用0℃-5℃的乙酸异丙酯60.00g洗涤，所得固体在50℃真空干燥24小时，得到固体28.98g；X-射线粉末衍射检测为晶型I。
实施例5
按照PCT专利申请WO2004020443的实施例5的方法，制备氯吡格雷硫酸盐晶型I，得到晶型I产物12.80g。
实施例6：稳定性考察
根据中国药典2010年版附录XIX C的原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，设计实验，检测实施例1-实施例5所得样品的稳定性。
包装方式：取各实施例所得产物5.00g，使用聚乙烯袋(PE袋)包装并且扎紧，然后外用铝箔袋密封。
放置条件：40℃±2℃，相对湿度：75％±5％恒温恒湿箱；
放置时间：3个月；在第1、2、3个月末时分别检测X-射线粉末衍射。
检测结果：
| 样品\时间 | 1月 | 2月 | 3月 |
| 实施例1 | 晶型I | 晶型I | 晶型I |
| 实施例2 | 晶型I | 晶型I | 晶型I |
| 实施例3 | 晶型I | 晶型I | 晶型I |
| 实施例4 | 晶型I | 晶型I | 晶型I |
| 实施例5 | 晶型I | 少量向晶型II转变 | 大量向晶型II转变 |
根据检测结果可以看出，本发明所述方法制备得到的晶型I，具有较好的稳定性，不易发生晶型转变，有利于生产。
实施例7：粘冲性考察
处方：
| 物料 | 处方比例(％) | 处方量mg |
| 硫酸氢氯吡格雷 | 30 | 400 |
| 无水乳糖 | 24 | 240 |
| 微晶纤维素 | 26 | 260 |
| 羟丙基纤维素 | 8 | 80 |
| 交联聚维酮 | 5 | 50 |
| 氢化蓖麻油 | 1 | 10.00 |
| 聚乙二醇 | 6 | 60.00 |
| 总计 | 100.0 | 1000.0 |
制备方法：
取按照实施例4和实施例5的方法制得的氯吡格雷硫酸盐产品，按照上述处方采用粉末直压法，将各物料混合均匀，然后直接压片；
结果：发现实施例4产品的制剂过程中，不粘冲；实施例5产品制剂过程中，易粘冲。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (6)
1.一种制备氯吡格雷硫酸盐晶型I的方法，包括：
(a)将氯吡格雷硫酸盐溶于乙酸中，
(b)控制不良溶剂的温度为15℃-20℃，在不良溶剂中加入晶型I晶种，
(c)在2小时-8小时内，将步骤a的溶液加入到步骤b的溶液中，混合过程中控制混合液的温度为15℃-20℃；
(d)析出晶体，在-5℃-20℃搅拌养晶0.5小时-3小时；
(e)分离，干燥，得到晶型I产物；
其中，所述不良溶剂为乙酸异丙酯，乙酸异丁酯，原甲酸三乙酯，或其组合。
2.权利要求1所述的方法，所述氯吡格雷硫酸盐与乙酸的质量比为1:1-1:2。
3.权利要求1所述的方法，所述氯吡格雷硫酸盐与不良溶剂的质量比为1:5-1:18。
4.权利要求1所述的方法，包括：
(a)将氯吡格雷硫酸盐溶于乙酸中，
(b)在15℃-20℃的乙酸异丙酯中加入晶型I晶种，
(c)在2小时-8小时内将步骤a的溶液加入到步骤b的溶液中，混合过程中控制混合液的温度为15℃-20℃；
(d)在-5℃-20℃养晶0.5小时-3小时；
(e)分离，在40℃-50℃真空干燥，得到晶型I产物。
5.权利要求1所述的方法，包括：
(a)将氯吡格雷硫酸盐溶于乙酸中，
(b)在15℃-20℃的乙酸异丙酯中加入晶型I晶种，
(c)在2小时-8小时内将步骤a的溶液加入到步骤b的溶液中，混合过程中控制混合液的温度为15℃-20℃；
(d)在-5℃-20℃养晶0.5小时-3小时；
(e)分离，在40℃-50℃真空干燥，得到晶型I产物；
其中，氯吡格雷硫酸盐与乙酸的质量比为1:1-1:2；氯吡格雷硫酸盐与乙酸异丙酯的质量比为1:10-1:18。
6.权利要求1所述的方法，包括：
(a)将氯吡格雷硫酸盐溶于乙酸中，
(b)氮气氛下，在15℃-20℃的乙酸异丙酯中加入晶型I晶种，
(c)氮气氛下，在2小时-8小时内将步骤a的溶液加入到步骤b的溶液中，混合过程中控制混合液的温度为15℃-20℃；
(d)在-5℃-20℃养晶0.5小时-3小时；
(e)分离，在40℃-50℃真空干燥，得到晶型I产物；
其中，氯吡格雷硫酸盐与乙酸的质量比为1:1-1:2；氯吡格雷硫酸盐与乙酸异丙酯的质量比为1:10-1:18。
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