CN104203954A - 三环磺酰胺化合物及其制备和使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供三环磺酰胺化合物和它们在治疗医学病症如肥胖症中的用途。提供了药物组合物和制备各种三环化合物的方法。预期所述化合物对甲硫氨酰氨基肽酶2具有活性。

Description

三环磺酰胺化合物及其制备和使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年1月18日提交的美国临时申请号61/587,828的优先权，所述临时申请的全部内容以引用方式并入本文。

技术背景

据报道世界范围内超过11亿人超重。据估计仅在美国肥胖症影响超过9千万人。在美国20岁以上的群体中的百分之二十五被认为是临床肥胖的。超重或肥胖存在问题(例如移动的限制、在紧密空间(如剧院或飞机座位)中的不舒适、社交困难等)，同时这些病状(具体地说临床肥胖症)影响健康的其它方面，即与超重或肥胖相关、由超重或肥胖恶化或由超重或肥胖引起的疾病和其它不良健康病状。在美国肥胖症有关的病状的估计死亡率为每年超过300,000例(O’Brien等Amer J Surgery(2002)184:4S-8S；和Hill等(1998)Science,280:1371)。

对于超重或肥胖没有根治疗法。用于治疗超重或肥胖受试者的传统药物疗法如血清素和去甲肾上腺素能再吸收抑制剂、肠脂肪酶抑制剂、或外科手术如胃间隔术或胃束带术已显示出提供极小的短期收益或显著的复发率，并且进一步显示出对患者的有害副作用。

MetAP2编码一种蛋白质，所述蛋白质至少部分通过从某些新转译的蛋白质(如甘油醛-3-磷酸脱氢酶)以酶促方式去除氨基末端蛋氨酸残基来起作用(Warder等(2008)J Proteome Res7:4807)。MetAP2基因表达增加在历史上已与各种形式的癌症有关。已经鉴定抑制MetAP2的酶活性的分子并且已经探索它们在治疗多种肿瘤型(Wang等(2003)Cancer Res.63:7861)和传染性疾病如微孢子虫病、利什曼病以及疟疾(Zhang等(2002)J.Biomed.Sci.9:34)中的效用。值得注意的是，肥胖和肥胖型糖尿病动物中MetAP2活性的抑制部分地通过增加脂肪的氧化以及部分地通过减少食物的消耗而导致体重的减少(Rupnick等(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA99:10730)。

这类MetAP2抑制剂对于患有过度肥胖症和与肥胖症有关的病状(包括2型糖尿病、肝脂肪变性以及心血管疾病)的患者可为同样有用的(经由例如，缓解胰岛素抵抗性、减少肝脂质含量以及减少心脏负荷)。因此，需要能够调节MetAP2的化合物来解决肥胖症和有关疾病以及对于MetAP2调节剂治疗有利地响应的其它病痛的治疗。

发明概要

本发明提供，例如，可为MetAP2的调节剂的化合物和它们作为药物试剂的用途、用于制备它们的方法以及含有它们作为活性成分(单独和/或与其它试剂组合)的药物组合物，还提供它们作为药剂的用途和或它们在制造用于抑制温血动物如人体内的MetAP2活性的药剂中的用途。具体地说本发明涉及有用于治疗肥胖症、2型糖尿病以及其它肥胖症相关的病状的化合物。还提供的是包含至少一种公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

在一个实施方案中，本文提供了由式I表示的化合物：式I或其药学上可接受的盐、立体异构体、酯或前药，其中A、D、R^A1、R^A2、X、Z、Y、T以及n如本文所定义的。

详述

现在将更具体地描述本公开的特征和其它详述。在本发明的进一步描述之前，在此收集本说明书、实例以及附加权利要求中采用的某些术语。应该根据本公开的余下部分和如由本领域的技术人员所理解地阅读这些定义。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有如本领域普通技术人员通常所理解的相同的意义。

定义

“治疗”包括导致病状、疾病、病症等改善的任何作用，例如减轻、减少、调节或消除。

本文所用术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃。示例性烯基包括但不限于2-6或3-4个碳原子的直链或支链基，在本文中分别称为C_2-6烯基，和C_3-4烯基。示例性烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。

本文所用术语“烷氧基”是指连接至氧的直链或支链烷基(烷基-O-)。示例性烷氧基包括但不限于1-6或2-6个碳原子的烷氧基，在本文中分别被称为C_1-6烷氧基和C_2-6烷氧基。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。

本文所用术语“烷氧基烷基”是指连接至氧、连接至第二直链或支链烷基的直链或支链烷基(烷基-O-烷基-)。示例性烷氧基烷基包括但不限于以下烷氧基烷基，其中所述烷基各自独立地包含1-6个碳原子，在本文中被称为C_1-6烷氧基-C_1-6烷基。示例性烷氧基烷基包括但不限于甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、乙氧基甲基、2-异丙氧基乙基等。

本文所用术语“烷氧基羰基”是指连接至氧而氧连接至羰基的直链或支链烷基(烷基-O-C(O)-)。示例性烷氧基羰基包括但不限于1-6个碳原子的烷氧基羰基，在本文中被称为C_1-6烷氧基羰基。示例性烷氧基羰基包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔-丁氧基羰基等。

本文所用术语“烯氧基”是指连接至氧的直链或支链烯基(烯基-O)。示例性烯基氧基包括但不限于具有3-6个碳原子的烯基的基团，在本文中被称为C_3-6烯基氧基。示例性“烯氧基”包括但不限于烯丙氧基、丁烯氧基等。

本文所用术语“炔氧基”是指连接至氧的直链或支链炔基(炔基-O)。示例性炔氧基包括但不限于具有3-6个碳原子的炔基的基团，在本文中被称为C_3-6炔基氧基。示例性炔氧基包括但不限于丙炔氧基、丁炔氧基等。

本文所用术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃。示例性烷基包括但不限于1-6、1-4或1-3个碳原子的直链或支链烃，在本文中分别被称为C_1-6烷基、C_1-4烷基以及C_1-3烷基。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。

本文所用术语“烷羰基”是指连接至羰基的直链或支链烷基(烷基-C(O)-)。示例性烷羰基包括但不限于1-6个碳原子的烷羰基，在本文中被称为C_1-6烷羰基。示例性烷羰基包括但不限于乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基等。

本文所用术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和直链或支链烃。示例性炔基包括但不限于2-6或3-6个碳原子的直链或支链基团，在本文中被分别称为C_2-6炔基和C_3-6炔基。示例性炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。

本文所用术语“羰基”是指基团-C(O)-。

本文所用术语“氰基”是指基团-CN。

本文所用术语“环烷氧基”是指连接至氧的环烷基(环烷基-O-)。示例性环烷氧基包括但不限于3-6个碳原子的环烷氧基，在本文中被称为C_3-6环烷氧基。示例性环烷氧基包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环己氧基等。

本文所用术语“环烷基”或“碳环基”是指例如3-6个或4-6个碳的饱和或部分不饱和烃基，在本文中分别被称为C_3-6环烷基或C_4-6环烷基。示例性环烷基包括但不限于环己基、环戊基、环戊烯基、环丁基或环丙基。

本文所用术语“卤代”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。

本文所用术语“杂芳基”或“杂芳族基”是指含有一个或多个杂原子，例如一至三个杂原子的单环芳族5-6元环系统，所述杂原子如氮、氧和硫。在可能的情况下，所述杂芳基环可通过碳或氮连接至相邻基团。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶或嘧啶等。

术语“杂环基”或“杂环基团”是本领域公认的并且是指饱和或部分不饱和的4至7元环结构，其环结构包含一至三个杂原子，如氮、氧和硫。在可能的情况下，杂环基环可通过碳或氮连接至相邻基团。杂环基的实例包括但不限于吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃或二氢呋喃等。

本文所用术语“杂环基氧基”是指连接至氧的杂环基(杂环基-O-)。

本文所用术语“杂芳基氧基”是指连接至氧的杂芳基(杂芳基-O-)。

本文所用术语“羟基(hydroxy)”和“羟基(hydroxyl)”是指基团-OH。

本文所用术语“氧代”是指基团＝O。

“药学上或药理学上可接受的”包括当在适当时施用给动物或人时不会产生不利的、过敏的或其它不良反应的分子实体和组合物。为了人类施用，制剂必须满足由FDA生物办公室标准所要求的无菌标准、热原性标准以及一般安全标准和纯度标准。

本文所用术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指与药物施用相容的任何以及所有溶剂、分散介质、包衣剂、等渗剂和吸收延缓剂等。这些介质和试剂用于药物活性物质的用途在本领域是熟知的。所述组合物还可包含提供补足、额外或增强的治疗功能的其它活性化合物。

本文所用术语“药物组合物”是指包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的至少一种如本文所公开化合物的组合物。

“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用，并包括任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，并最优选人。本发明的化合物可被施用给哺乳动物，如人，但还可被施用给其它哺乳动物如需要兽医治疗的动物，例如，家畜(例如，狗、猫等)、农场动物(例如，奶牛、羊、猪、马等)以及实验室动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。在本发明的方法中治疗的哺乳动物希望地是其中需要治疗肥胖症或体重减轻的哺乳动物。“调节”包括拮抗(例如抑制)、激动、部分拮抗和/或部分激动。

在本说明书中，术语“治疗有效量”意指将引出由研究者、兽医、医师或其它临床医生所研究的组织、系统或动物(例如哺乳动物或人)的生物学或医学反应的主题化合物的量。以治疗有效量施用本发明的化合物以便治疗疾病。或者，化合物的治疗有效量是实现所需治疗和/或预防作用所要求的数量，如引起体重减轻的量。

本文所用术语“一种或多种药学上可接受的盐”是指在用于本发明组合物的化合物中可存在的酸性基团或碱性基团的盐。在自然界中为碱性的在本组合物中所包含的化合物能够与多种无机酸和有机酸形成多种多样的盐。可用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些，即，含有药理学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐以及双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。在自然界中为酸性的在本组合物中所包含的化合物能够与多种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。这类盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，具体地说，钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐以及铁盐。包括碱性部分或酸性部分的在本组合物中所包含的化合物还可与多种氨基酸形成药学上可接受的盐。本公开的化合物可包含碱性和酸性基团二者；例如，一个氨基和一个羧酸基团。在这种情况下，所述化合物可作为酸加成盐、两性离子或碱盐存在。

本公开的化合物可包含一个或多个手性中心并且，因此作为立体异构体存在。本文所用术语“立体异构体”由所有的对映体和非对映体组成。这些化合物可根据在立体异构碳原子周围的取代基构型而由符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”来指定，但是熟练技术人员将认识到，一个结构可隐含地表示一个手性中心。本发明包括这些化合物的多种立体异构体及其混合物。对映体或非对映体的混合物在命名法中可被指定为“(±)”，但是熟练技术人员将认识到，一个结构可隐含地表示一个手性中心。

本公开的化合物可包含一个或多个双键并且，因此，作为由碳-碳双键周围的取代基排列形成的几何异构体存在。符号表示可能为如本文所描述的单键、双键或三键的键。在碳-碳双键周围的取代基被指定为处于“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”根据IUPAC标准来使用。除另有规定之外，描绘双键的结构涵盖“Z”和“E”异构体二者。在碳-碳双键周围的取代基可选地称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示双键同侧上的取代基，而“反式”表示双键对侧上的取代基。

本公开的化合物可包含碳环或杂环并且因此，作为由所述环周围的取代基排列形成的几何异构体存在。在碳环或杂环周围的取代基排列被指定为处于“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”根据IUPAC标准来使用。除另有规定之外，描绘碳环或杂环的结构涵盖“Z”和“E”异构体二者。在碳环或杂环周围的取代基还可被称为“顺式”或“反式”，其中术语“顺式”表示在所述环的平面的相同侧上的取代基并且术语“反式”表示在所述环的平面的相对侧上的取代基。其中取代基被排布在环平面的同侧和对侧上的化合物的混合物被指定为“顺式/反式”。

可从含有不对称或立构中心的可商购起始材料合成地制备、或通过制备外消旋混合物随后进行本领域普通技术人员熟知的拆分方法来制备本发明的化合物的单个对映体和非对映体。通过以下举例说明这些拆分方法：(1)将对映体的混合物连接至手性助剂、通过重结晶或层析法分离所产生的非对映体混合物并且从所述助剂释放光学纯产物，(2)采用光学活性拆分剂来形成盐，(3)在手性液相色谱柱上直接分离光学对映体的混合物或(4)使用立体选择性化学试剂或酶试剂进行动力学拆分。还可通过熟知方法(如手性相液相色谱法)或在手性溶剂中使所述化合物结晶来将外消旋混合物拆分成它们的组分对映体。立体选择性合成法是一种化学反应或酶促反应，其中单一反应物在产生新立体中心期间或在转化预先存在的立体中心期间形成不对等的立体异构体混合物，所述方法在本领域是众所周知的。立体选择性合成法包括对映选择性和非对映异构选择性转化，并且可涉及手性助剂的使用。例如，参见Carreira和Kvaerno,Classics inStereoselective Synthesis,Wiley-VCH:Weinheim,2009。

本文公开的化合物可存在于与药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)形成的溶剂化形式和非溶剂化形式中，并且本发明旨在包括溶剂化形式和非溶剂化形式。在一个实施方案中，所述化合物是非晶态的。在一个实施方案中，所述化合物为单一多晶型物。在另一个实施方案中，所述化合物为多晶型物的混合物。在另一个实施方案中，所述化合物呈结晶形式。

本发明还包括本发明的同位素标志化合物，所述化合物与本文列举的那些相同，除了一个或多个原子被具有与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换。可并入本发明的化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟以及氯的同位素，如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F以及³⁶Cl。例如，本发明的化合物可具有被氘置换的一个或多个H原子。

某些同位素标记的公开的化合物(例如，被³H和¹⁴C标记的那些)在化合物和/或基质组织分布测定中是有用的。氚化的(即，³H)同位素和碳-14(即，¹⁴C)同位素由于它们的易于制备和可检测性而特别优选。另外，被较重同位素如氘(即，²H)取代可提供由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需要量)并且因此在一些情况下可为优选的。通常可通过遵循与本文实施例中公开的那些类似程序通过用同位素标记试剂取代非同位素标记试剂来制备本发明的同位素标记化合物。

术语“前药”是指在体内转化以产生公开的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的化合物。所述转化可通过不同机制(如通过酯酶、酰胺酶、磷酸酯酶、氧化和或还原代谢)在不同位置(如在肠腔中或在肠、血液或肝的运输线上)发生。前药在本领域中是众所周知的(例如，参见Rautio,Kumpulainen等,Nature ReviewsDrug Discovery2008,7,255)。例如，如果本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物包含羧酸官能团，则前药可包含通过用以下基团置换酸性基团的氢原子来形成的酯，所述基团如(C_1-8)烷基、(C_2-12)烷羰基氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷羰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷羰基氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C_1-2)烷基氨基(C_2-3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C_1-2)烷基、N,N-二(C_1-2)烷基氨基甲酰基-(C_1-2)烷基以及哌啶基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C_2-3)烷基。

类似地，如果本发明化合物含有醇官能团，则可通过用诸如以下的基团置换醇基的氢原子来形成前药：(C_1-6)烷羰基氧基甲基、1-((C_1-6)烷羰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C_1-6)烷羰基氧基)乙基、(C_1-6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C_1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C_1-6)烷羰基、α-氨基(C_1-4)烷羰基、芳烷基羰基和α-氨烷基羰基或α-氨烷基羰基-α-氨烷基羰基，其中α-氨烷基羰基各自独立地选自：天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C_1-6)烷基)₂或糖基(通过从碳水化合物半缩醛形式中除去一个羟基来获得的基团)。

如果本发明的化合物并入有胺官能团，则可例如通过产生以下各项来形成前药：酰胺或氨基甲酸酯、N-烷羰基氧烷基衍生物、(氧代二氧杂环戊烯基)甲基衍生物、N-曼尼希碱(Mannich base)、亚胺和烯胺。此外，可使仲胺代谢裂解以产生生物活性伯胺，或可使叔胺代谢裂解以产生生物活性伯胺或仲胺。例如，参见Simplicio等,Molecules2008,13,519以及其中的参考文献。

I.三环化合物

在某些实施方案中，本发明提供了式I的化合物以及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药：

其中：

T、Y和Z可独立地选自由以下组成的组：CH或N，并且其中T、Y和Z中的一个或两个为氮；

D可为5-6元杂环、碳环或杂芳环；

X可选自由以下组成的组：⁺-W¹-*、⁺-W²-C(R^D3R^D4)-*、⁺-W²-C(O)-*、⁺-C(R^D1R^D2)-W³-*，其中连接点由X中和式I中的⁺和*指示；

W¹可选自由以下组成的组：O、N(R^N1)或S；

W²可选自由以下组成的组：O或N(R^N2)；

W³可选自由以下组成的组：O或N(R^N3)；

A可为选自由以下组成的组的环：苯基、具有各自选自S、N或O的1个、2个或3个杂原子的5-6元杂芳基以及具有各自选自N或O的1个、2个或3个杂原子的4-7元杂环；

R^A1可在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氰基、卤素、C_1-4烷基或C_1-3烷氧基；其中C_1-4烷基或C_1-3烷氧基可任选地被一个或多个氟取代；

n可为1或2；

R^A2可选自由以下组成的组：氢、RⁱR^jN-、杂环基、杂环基氧基、杂环基-(NR^a)-；其中所述杂环基可任选地被选自R^g的一个或多个取代基取代并且其中如果所述杂环基包含-NH部分，则该氮可任选地被一个或多个基团R^h取代；或者

R^A2可选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-(其中w是0、1或2)、C_1-6烷基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-SO₂-、C_1-6烷基-SO₂-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-C_1-6烷基、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基-；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-SO₂-、C_1-6烷基-SO₂-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)C_1-6烷基、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基可任选地被R^P、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基-(NR^a)-、杂环基、杂环基氧基或杂环基-N(R^a)-取代；并且其中所述杂芳基或苯基可任选地被一个或多个选自R^f的取代基取代；其中所述杂环基可任选地被一个或多个选自R^g的取代基取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH部分，则该氮可任选地被一个或多个基团R^h取代；

R^D1和R^D2可各自独立地选自由以下组成的组：氢、氟、羟基、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基；其中C_1-2烷基和C_1-2烷氧基可任选被一个或多个氟原子或选自氰基或羟基的基团取代；

R^D3和R^D4可各自独立地选自由以下组成的组：氢、氟、羟基、氰基、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基；其中C_1-2烷基和C_1-2烷氧基可任选被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(R^aR^b)的基团取代；

R^N1可选自由以下组成的组：氢或C_1-2烷基；

R^N2可选自由以下组成的组：氢或C_1-2烷基；

R^N3可选自由以下组成的组：氢、C_1-3烷基或C_1-2烷基羰基；其中C_1-3烷基和C_1-2烷基羰基可任选被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(R^aR^b)的基团取代；

R^a和R^b可在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：氢和C_1-3烷基；其中C_1-3烷基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氰基、氧代以及羟基；

或者R^a和R^b可与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环，所述4-6元杂环可具有选自O、S或N的额外杂原子；并且其中所述4-6元杂环可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氰基、氧代或羟基；

R^f可在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：R^P、氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-；并且其中C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-可任选地被一个或多个选自R^P的取代基取代；

R^g可在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：R^P、氢、氧代、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-；并且其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-可任选地被一个或多个选自R^P的取代基取代；

R^h可在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_1-6烷氧基羰基-、RⁱR^jN-羰基-、RⁱR^jN-SO₂-；其中C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_1-6烷基羰基-可任选地一个或多个被选自R^P的取代基取代；

Rⁱ和R^j可在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：氢、C_1-4烷基和C_3-6环烷基；其中C_1-4烷基和C_3-6环烷基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氰基、R^aR^bN-、R^aR^bN-羰基-、C_1-3烷氧基；

或者Rⁱ和R^j与它们所连接的氮一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可具有选自O、S或N的额外杂原子，所述杂环在碳上任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、氧代、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、R^aR^bN-、R^aR^bN-SO₂-、R^aR^bN-羰基-；并且其中所述C_1-6烷基或C_1-6烷氧基可任选被氟、羟基或氰基取代；并且在氮上任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：C_1-6烷基、R^aR^bN-羰基-；并且其中所述C_1-6烷基可任选被氟、羟基、氰基取代；

R^P可在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、氰基、C_1-6烷氧基、RⁱR^jN-、RⁱR^jN-羰基-、RⁱR^jN-SO₂-、RⁱR^jN-羰基-N(R^a)-。

在一些实施方案中，X可选自由以下组成的组：⁺-O-C(R^D3R^D4)-*或⁺-N(R^N2)-C(R^D3R^D4)-*。示例性X部分可为⁺-O-CH₂-*。

在一个实施方案中，形成X一部分的R^D1、R^D2、R^N1和R^N2可独立地选自由氢和甲基组成的组。例如，形成X一部分的R^D1、R^D2、R^N1和R^N2可为氢。

在某些实施方案中，形成X一部分的R^D3和R^D4可在每次出现时均独立地选自由氢、氟、氰基和C_1-2烷基组成的组。例如，形成X一部分的R^D3和R^D4可为氢。

本文提供了例如由式Ia表示的三环化合物：

在某些实施方案中，A可为苯基。

本文还提供了由式II表示的化合物以及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药：

其中：

R^A1可在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氰基、卤素、C_1-4烷基或C_1-3烷氧基，其中C_1-4烷基或C_1-3烷氧基可任选地被一个或多个氟取代；

n可为1或2；

R^A2可选自由以下组成的组：氢、RⁱR^jN-、杂环基、杂环基氧基、杂环基-(NR^a)-；其中所述杂环基可任选地被一个或多个选自R^g的取代基取代并且其中如果所述杂环基包含-NH部分，则该氮可任选地被一个或多个基团R^h取代；或者

R^A2可选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、C_1-6烷基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-SO₂-、C_1-6烷基-SO₂-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-C_1-6烷基、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基-；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-SO₂-、C_1-6烷基-SO₂-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)C_1-6烷基、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基可任选地被R^P、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基-(NR^a)-、杂环基、杂环基氧基或杂环基-N(R^a)-取代；并且其中所述杂芳基或苯基可任选地被一个或多个选自R^f的取代基取代；并且其中所述杂环基可任选地被一个或多个选自R^g的取代基取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH部分，则该氮可任选地被一个或多个基团R^h取代；

R^a和R^b可在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：氢和C_1-3烷基；其中C_1-3烷基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氰基、氧代以及羟基；

或者R^a和R^b可与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环，所述4-6元杂环可具有选自O、S或N的额外杂原子；并且其中所述4-6元杂环可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氰基、氧代或羟基；

R^f可在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：R^P、氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-；并且其中C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-可任选地被一个或多个选自R^P的取代基取代；

R^g可在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：R^P、氢、氧代、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-；并且其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-可任选地被一个或多个选自R^P的取代基取代；

R^h可在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_1-6烷氧基羰基-、RⁱR^jN-羰基-、RⁱR^jN-SO₂-；其中C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_1-6烷基羰基-可任选地一个或多个被选自R^P的取代基取代；

Rⁱ和R^j可在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：氢、C_1-4烷基和C_3-6环烷基；其中C_1-4烷基和C_3-6环烷基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氰基、R^aR^bN-、R^aR^bN-羰基-、C_1-3烷氧基；

或者Rⁱ和R^j与它们所连接的氮一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可具有选自O、S或N的额外杂原子，所述杂环在碳上任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、氧代、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、R^aR^bN-、R^aR^bN-SO₂-、R^aR^bN-羰基-；并且其中所述C_1-6烷基或C_1-6烷氧基可任选被氟、羟基或氰基取代；并且在氮上任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：C_1-6烷基、R^aR^bN-羰基-；并且其中所述C_1-6烷基可任选被氟、羟基、氰基取代；

R^P可在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、氰基、C_1-6烷氧基、RⁱR^jN-、RⁱR^jN-羰基-、RⁱR^jN-SO₂-、RⁱR^jN-羰基-N(R^a)-。

在某些实施方案中，式II的三环化合物的R^A1可选自由以下组成的组：氢、卤素、C_1-2烷基和C_1-2烷氧基；其中C_1-2烷基可任选被一个或多个氟取代。例如，R^A1可选自由氢和氟组成的组。

在另一个实施方案中，式II的三环化合物的R^A2可选自由以下组成的组：氢、RⁱR^jN、杂环基、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6环烷基以及C_1-6烷氧基；其中所述杂环基可任选被一个或多个基团R^g取代，并且其中如果所述杂环基包含-NH部分，则该氮可任选被一个或多个基团R^h取代；并且其中所述C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6环烷基以及C_1-6烷氧基可任选被一个或多个基团R^P取代。

以下参考方案1-3提供用于制备本文所述的化合物的程序。在以下所述的反应中，可能有必要保护反应性官能团(如羟基、氨基、硫代或羧基)以便避免它们不必要地参与所述反应。这类基团的并入和引入以及除去它们所要求的方法为本领域技术人员已知的[例如，参见Greene,Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis.第2版.(1999)]。脱保护步骤可为合成中的最终步骤，以使得保护基的去除提供如本文所公开的或如(例如)以下通式I中举例说明的式I的化合物。可购买或者通过化学文献中描述的方法、或通过其修改方案，使用本领域技术人员已知的方法制备在以下方案中使用的起始材料。所述步骤进行的顺序可根据所引入的基团和所使用的试剂而发生变化，但对于本领域技术人员而言将是清楚的。

在方案1中描绘了用于制备具有通式I的三环化合物的一般合成策略。可以多种方式组装所述三环系统，从适当取代的和受保护的苯环1A开始。基团G’为适当地受保护的羧酸(如羧酸甲酯或羧酸叔丁酯)或为可容易地转化为羧酸的官能团，如腈或醛。基团G为磺酰胺基团或者可随后转化为磺酰胺基团的官能团(如适当地受保护的苯胺)。芳环(B’)可直接地连接至取代的苯环，以得到中间体1B，并且然后可通过分子内反应形成D’环，以得到中间体1E。或者，芳环(B’)可经由接头X’连接至取代的苯环1A，以得到中间体1C，并且然后可通过分子内反应形成D’环，以得到中间体1E。或者，可将D’环构建至取代的苯环上，以得到中间体1D，并且然后可形成芳环(B’)，以得到中间体1E。对B’环和D’环的修饰对于提供所要求的环系统可能为必要的，并且可在形成三环核心之前或之后进行此修饰。

可通过去除任何保护基从中间体1E制备式I的化合物。或者，可在去除任何保护基之前对1E作出进一步修饰(如在G处的修饰)以得到具有通式I的化合物。以下更详细地描述所述合成方法的具体步骤。

方案1

在方案1中，在一系列偶联条件下在1A的苯环与步骤(i)的1B’的芳族B’环之间可形成碳-碳键，以得到具有结构1B的化合物。芳族B’环的引入可能需要多个步骤和多种中间体的制备。还可能需要保护基。如果基团R¹或R³之一为适合的离去基团(如卤化物或三氟甲磺酸酯)并且另一个基团为硼烷、硼酸酯或硼酸基团，那么可通过在适当溶剂(如二噁烷或水或其混合物)中在50℃与溶剂回流温度之间的温度下或者可选地通过在高达180℃温度的微波下进行辐射，在碱(如碳酸铯)和适合试剂(如膦，例如四氟硼酸三叔丁基鏻)存在下用钯催化剂(如氯化钯dppf或三-(二亚苄基丙酮)-二钯)处理来形成碳-碳键。将有机硼烷、硼酸酯以及硼酸偶联至如1A的化合物的多种合适试剂和条件为本领域技术人员已知的。[例如，参见Miyaura,Suzuki,Chem.Rev.1995,95,2457；Suzuki,Modern Arene Chemistry2002,53-106]。

或者，如果基团R¹或R³之一为适合的基团(如卤化物或三氟甲磺酸酯)并且另一个基团为三烷基锡烷(如三-正-丁基锡烷)，那么可通过在适当溶剂(如二甲氧基乙烷或四氢呋喃)中在50℃与溶剂回流温度之间的温度下或者可选地通过在高达180℃温度的微波下进行辐射，用钯催化剂(如氯化钯dppf)处理来形成碳-碳键，以得到1B。将锡烷偶联至如1A的芳基卤化物的多种合适试剂和条件为本领域技术人员已知的。[例如，参见Smith,March,March’s Advanced OrganicChemistry,第五版,Wiley:New York,2001,第931-932页；De Souza,Current Organic Synthesis(2006),3(3),313-326.]。

在方案1的步骤(iv)中，可将化合物1B的基团R²和R⁴偶联在一起以得到基团X’，这样形成D’-环。在步骤(i)期间，R²或R⁴可能已通过保护基掩蔽，并且可能在可形成基团X’之前需要脱保护。或者，在可形成基团X’之前R²或R⁴可能需要化学修饰。例如，如果R²或R⁴是硝基，则可在适合催化剂(如固体载体(如碳)上的钯)存在下例如使用氢还原该基团；或者通过用无机还原剂(如DMF中的氯化锡(II))处理该基团以得到氨基。例如，如果R²或R⁴为羟烷基，则可用氧化剂(如琼斯试剂或二氧化锰)处理该基团以得到醛；或用不同的氧化剂(如高锰酸钾)处理该基团以得到羧酸。例如，如果R²或R⁴为醛，则可用氧化剂(如高锰酸钾)处理该基团以得到羧酸或用还原剂(如硼氢化钠)处理该基团以得到醇。例如，如果R²或R⁴为酮，则可用还原剂(如硼氢化钠)处理该基团以得到仲醇。例如，如果R²或R⁴为羧酸或酯，则可用还原剂(如氢化铝锂)处理该基团以得到醇。例如，如果R²或R⁴为烯烃基，则可用硼烷(如9-硼双环壬烷)处理该基团随后用例如过氧化氢进行氧化并且将其转化为伯醇或仲醇。

可以本领域技术人员已知的多种方式进行接头X’的形成。例如，如果基团R²为羟基并且基团R⁴为羟基或取代的烷醇，那么可在膦(如三苯基膦)存在下用脱水剂(如偶氮二甲酸二异丙酯)处理1B以得到1E，其中X’为醚。或者，如果两个基团R²或R⁴之一为羟基并且另一个基团为离去基团(如卤素、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)或被离去基团(如卤素、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)取代的烷基，则可用碱(如二异丙基乙胺、碳酸钾或氢化钠)处理1B以形成1E，其中X’为醚。

或者，如果基团R²为羟基并且R⁴为羧酸或酯，那么可用酸(如盐酸)或脱水剂(如二环己基碳二亚胺或乙酸酐)处理1B以形成1E，其中X’为醚。

或者，如果基团R²为羟基并且R⁴为羧酸，那么可先将所述羧酸转化为混合酸酐(例如通过用2,4,6-三氯苯甲酰氯处理)或转化为活性酯(例如通过在碱如二异丙基乙胺或吡啶存在下用HATU处理)，并且可用碱(如二异丙基乙胺、吡啶或碳酸钾)进一步处理所得的混合酸酐或活性酯以形成1E，其中X’为酯。

或者，如果基团R²为胺并且R⁴为羧酸，则可将所述羧酸转化为活性酯(例如通过在N-甲基吗啉存在下用HATU和碱(如二异丙基乙胺或吡啶或TBTU)处理)，并且可用碱进一步处理所得的活性酯以形成1E，其中X’为酰胺。

或者，如果基团R²为胺并且基团R⁴为羧酸，那么随后可用脱水剂(如二异丙基碳二亚胺)处理1B以形成1E，其中X’为酰胺。

或者，如果基团R²为胺并且基团R⁴为离去基团(如卤素、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯)或被离去基团(如卤素、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)取代的烷基，那么可用碱(如二异丙基乙胺、吡啶或碳酸钾)处理1B以形成1E，其中X’为取代的胺。

或者，如果基团R²为被离去基团(如卤素、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯)取代的烷基并且基团R⁴为胺，那么可用碱(如二异丙基乙胺、吡啶或碳酸钾)处理1B以形成1E，其中X’为取代的胺。

或者，如果基团R²为硫醇并且基团R⁴为离去基团(如卤素、三氟甲磺酸酯或甲磺酸酯)，那么可用碱(如二异丙基乙胺、吡啶或碳酸钾)处理1B以形成1E，其中X’为硫醚。

在方案1的步骤(ii)中，可将具有结构1A的化合物与1C’反应以形成接头X’并且得到具有结构1C的化合物。在具有结构1C的化合物中的接头X’的形成可能需要多个步骤和多种中间体的制备，并且还可能需要使用保护基。可使用针对1E形成中的步骤(iv)进行描述的方法之一制备接头X’。

在方案1的步骤(v)中，可通过在一系列条件下使基团R¹和R⁵反应来形成碳-碳键，以从具有结构1C的化合物制备具有结构1E的化合物。可使用针对1B形成中的步骤(i)进行描述的方法之一制备碳-碳键。

或者，在方案1的步骤(v)中，如果R¹为H并且R⁵为适合基团(如卤素)，那么可通过在溶剂(如DMF或二噁烷)中在室温与溶剂回流温度之间的温度下在配体(如膦，例如三-邻-甲苯基膦)存在下用适当钯催化剂(如乙酸钯)处理来形成1B中的碳-碳键。

在方案1的步骤(iii)中，可在一系列条件下将具有结构1A的化合物与1D'类型的中间体反应以得到具有结构1D的化合物，其中D’为五元或六元环。可使基团R¹和R⁷一起反应以形成碳-碳键，并且可使基团R²和R⁸一起反应以形成基团X’。从具有结构1A的取代苯环形成具有结构1D的双环化合物的方法对于本领域技术人员而言为已熟知的(参见Comprehensive Heterocyclic Chemistry编辑：Katritzky、Ramsden、Scriven以及Taylor,Elsevier,2008)。

例如，可在溶剂(如丙酮)中在室温与溶剂回流温度之间的温度下在碱(如碳酸钾或碳酸铯)存在下用炔丙基卤化物或甲苯磺酸酯或取代的炔丙基卤化物或甲苯磺酸酯处理其中R²为羟基并且R¹为氢的具有结构1A的化合物，以得到1A型化合物，其中R²为炔丙基氧基或取代的炔丙基氧基。可将此中间体加热至约200℃或者在适当溶剂(如甲苯)中在80℃与溶剂回流温度之间的温度下使用适当催化剂(如金催化剂，例如三苯基膦金三氟甲磺酰胺)处理，以得到具有结构1D的化合物，其中X’为-OCH₂-。

或者，可在溶剂(如四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中，在室温与溶剂回流温度之间的温度下或者通过在100℃与160℃之间的温度的微波下进行辐射，在钯催化剂(如四(三苯基膦)钯(0))存在下，任选在另外的铜催化剂(如碘化亚铜(I))存在下，在碱或盐(如三乙胺或乙酸钾)存在下，将具有结构1A的化合物(其中R¹为适当基团(如卤素，例如溴或碘或三氟甲磺酸酯)并R²为受保护的胺(如乙酰胺或三氟乙酰胺))与末端炔烃偶联，以得到具有结构1A的化合物，其中R¹为取代的炔烃并且R²为受保护的胺(如乙酰胺或三氟乙酰胺)。或者，可在适当溶剂(如二噁烷、二甲氧基乙烷或四氢呋喃)中，在室温与溶剂回流温度之间的温度下或者可选地通过在100℃与160℃之间的温度的微波下进行辐射，在钯催化剂(如氯化钯dppf)存在下，将具有结构1A的化合物(其中R¹为适当基团(如卤素，例如溴或碘或三氟甲磺酸酯)并R²为受保护的胺(如乙酰胺或三氟乙酰胺))与炔基锡烷偶联，以得到具有结构1A的化合物，其中R¹为炔烃并且R²为受保护的胺(如乙酰胺或三氟乙酰胺)。

在方案1的步骤(iii)中，可在适当溶剂(如丙酮、DMF或甲醇)中在室温与溶剂回流温度之间的温度下用碱(如碳酸钾或甲醇钠)处理如以上所述地制备的具有结构1A的化合物，其中R¹为适当取代的炔烃并且R²为受保护的胺(如乙酰胺或三氟乙酰胺)，以得到具有结构1D的化合物，其中X’为NH。或者，可在溶剂(如二甲基甲酰胺)中在室温与溶剂回流温度之间的温度下，在碱(如三乙胺)和适当催化剂(如碘化亚铜(I))存在下，用钯催化剂(如双-(三苯基膦)氯化钯)处理具有结构1A的化合物，其中R¹为适当取代的炔烃并且R²为受保护的胺(如乙酰胺或三氟乙酰胺)，以得到具有结构1D的化合物，其中X’为NH。

可通过用硼氢化试剂(如硼烷-THF复合物)处理随后用例如过氧化氢进行氧化来实现在R⁹与R¹⁰所连接的碳之间具有双键的结构1D的中间体(如色烯，其中X’为OCH₂)的修饰，以得到具有结构1D的化合物的混合物，其中X’为OCH₂，R⁹为H并且R¹⁰为羟基并且其中X’为-OCH₂-，R⁹为羟基并且R¹⁰为H，所述混合物可通过色谱法进行分离。

可对具有结构1D的中间体进行进一步修饰，其中R⁹和R¹⁰之一为H并且另一个为羟基。例如，可通过用氧化剂(如戴斯·马丁(DessMartin)高碘烷)处理来氧化中间体以得到具有结构1D的化合物，其中R⁹和R¹⁰之一为H，另一个为氧代。

在方案2中示出了用于从适当取代的具有结构1D的化合物(其中R⁹为H并且R¹⁰为氧代，如2A)形成B’环的一般合成策略的实例。

方案2

在方案2的步骤(i)中，可在溶剂(如THF或乙酸)中在室温与溶剂回流温度之间的温度下将具有结构2A的化合物与乙醛酸反应，以得到具有结构2B的化合物。在步骤(ii)中，这可任选在溶剂(如醇，例如乙醇)中在室温与溶剂回流温度之间的温度下与水合肼直接反应，以得到具有结构2C的化合物。

或者，在方案2的步骤(iii)中，可将具有结构2A的化合物与适当中间体反应以得到具有结构2F的化合物，其中R¹¹为烷氧基或二甲基氨基。此类适当中间体的实例为邻乙酸三乙酯(以得到2F，其中R¹¹为OEt)、二甲基甲酰胺二甲缩醛或Brederick试剂(以得到2F，其中R¹¹为NMe₂)。可任选在溶剂(如醇溶剂(例如乙醇)或醚试剂(如THF))中在室温与溶剂回流温度之间的温度下进行所述反应。在溶剂(如醇，例如乙醇或丁醇)中任选在碱(如乙醇钠、碳酸钾或三乙胺)存在下在室温与溶剂回流温度之间的温度下在步骤(iv)中具有结构2F的化合物与尿素的随后反应可得到具有结构2G的化合物。

在方案2的步骤(v)之间，可通过在溶剂如甲苯中在室温与100℃之间的温度下用氯化剂(如氯化磷酰)处理来将具有结构2C或2G的化合物转化为具有结构2D或2H的对应化合物。

在方案2的步骤(vi)中，可通过在催化剂(如固体载体如碳上的钯)存在下在氢气氛下或在原位产生氢气的试剂(如甲酸铵)存在下进行加氢来将具有结构2D或2H的化合物转化为具有结构2E或2I的对应化合物。

在方案1的步骤(vii)中，可通过将基团G’转化为羧酸来将具有一般结构1E的化合物转化为具有通式I的化合物。如果基团G’为羧酸酯(如甲酯、叔丁酯或苄酯)，那么可使用多种试剂和条件来将1E转化为具有通式I的化合物。例如，如果G’为甲酯、乙酯或苄酯，则可通过在溶剂(如甲醇、二噁烷或水或其混合物)中在室温与溶剂回流温度之间的温度下或者可选地通过在120℃至180℃下微波辐射10分钟至1小时用无机碱(如氢氧化锂或氢氧化钠)处理来将其转化为羧酸。或者，如果G’为苄酯，则可通过在溶剂(如二噁烷或乙酸乙酯)中在催化剂(如在固体载体如碳上的钯)存在下进行加氢来将其转化为羧酸。或者，如果G’为叔丁酯，则可通过在溶剂(如二氯甲烷或二噁烷)中用酸(如三氟乙酸或氯化氢)处理来将其转化为羧酸。

或者，如果基团G’是腈，则可通过在适当条件(如加热，例如加热至回流)下用含水的酸(如矿物酸，例如盐酸)处理；或通过在适当条件(如加热，例如加热至回流)下用含水的碱(如氢氧化物水溶液，例如氢氧化钠水溶液)处理来将其转化为羧酸。

或者，如果基团G’为醛或羟甲基部分，那么可通过用适合氧化试剂(如高锰酸钾或铬酸)处理来将其转化为羧酸。

在方案3中描绘了修饰基团G的一般合成策略。可在三环系统组装之前、期间或之后引入和/或修饰G基团。以下更详细地描述了用于组装磺酰胺的特定步骤。

方案3

在方案3中，星号指示基团R¹和R²(如方案1所示)的存在或D’环和B’环或对于制备所述环的中间体的存在(如方案1和2所示)。

在方案3的步骤(i)中，可通过还原作用、例如通过在溶剂(如醚(例如四氢呋喃)或醇(例如甲醇或乙醇))中在金属催化剂(如固体载体如碳上的钯)存在下进行催化加氢来将其中G为硝基的具有结构3A的化合物转化为化合物3B。或者，可通过化学还原作用来将其中G为硝基的具有结构3A的化合物转化为具有结构3B的化合物。例如，可在酸(如盐酸或乙酸)存在下使用金属或金属盐(如铁、锌或氯化锡(II))来实现还原。

在方案3的步骤(i)中，可通过除去保护基来将其中G为受保护氨基的具有结构3A的化合物转化为具有结构3B的化合物。胺的保护基为本领域技术人员已熟知的并且用于除去它们的方法同样为已熟知的[例如，参见Greene,Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis.第2版(1999)]。例如，可通过在溶剂(如二氯甲烷或二噁烷)中用酸(如三氟乙酸、甲酸或氯化氢)处理来将其中G为用一个或两个Boc基团保护的氨基的具有结构3A的化合物转化为具有结构3B的化合物。

或者，在方案3的步骤(i)中，可通过在溶剂(如甲醇)中在室温与溶剂回流温度之间的温度下用酸(如浓硫酸)处理来将其中G为新戊酰基保护的苯胺的具有结构3A的化合物转化为具有结构3B的化合物。

在方案3的步骤(ii)中，可通过在适合溶剂(如二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中在室温与溶剂回流温度之间的温度下在适合碱(如吡啶、二异丙基乙胺或碳酸铯)存在下用适当磺酰氯(如取代的或未取代的苯磺酰氯)或活化的磺酸酯(如五氟苯磺酸酯)处理来将具有结构3B的化合物转化为具有结构3C的化合物。

可通过使用本领域技术人员已知的一种或多种标准合成方法使如以上描绘的式I或(例如)通式I中的任一个的化合物，或以上方案中描述的中间体中的任一个进一步衍生化。此类方法可涉及取代、氧化或还原反应。还可使用这些方法来通过修饰、引入或去除适当官能团以获得或修饰通式I的化合物或任何前述中间体。具体取代途径包括烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、硫代酰化、卤化、磺酰化、硝化、甲酰化、水解以及偶联程序。这些程序可用于将官能团引入至母体分子上(如芳环的硝化或磺酰化)或用于将两个分子偶联在一起(例如用于将胺偶联至羧酸以提供酰胺；或用于在两个杂环之间形成碳-碳键)。例如，可通过在溶剂(如四氢呋喃)中在膦(如三苯基膦)和脱水剂(如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二甲酯)存在下将酚与醇偶联来将醇或酚基团转化为醚基团。或者，可通过使用适合的碱(如氢化钠)然后添加烷化剂(如烷基卤化物或磺酸烷基酯)使醇脱质子化来制备醚基。

在另一个实例中，可使用还原烷基化程序来使伯胺或仲胺烷基化。例如，可在溶剂(如卤代烃(例如二氯甲烷)或醇(例如乙醇))中以及必要时在酸(如乙酸)存在下，用醛和硼氢化物(如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)来处理胺。

在另一个实例中，可使用本领域技术人员已知的条件将羟基(包括酚OH基)转化为离去基团，如卤原子或磺酰氧基(如，烷基磺酰氧基(例如三氟甲磺酰氧基)或芳基磺酰氧基(例如对甲苯磺酰氧基))。例如，可在卤代烃(如二氯甲烷)中将脂肪醇与亚硫酰氯反应以提供对应烷基氯。碱(如三乙基胺)也可用于所述反应中。

在另一实例中，可根据酯基的性质通过酸-或碱-催化水解将所述酯基转化为对应羧酸。可通过用有机酸或无机酸(如在含水溶剂中的三氟乙酸，或矿物酸，如在溶剂如二噁烷中的盐酸)处理来实现酸催化的水解。可通过用碱金属氢氧化物(如含水的醇(例如甲醇)中的氢氧化锂)处理来实现碱催化的水解。

在另一实例中，可通过任选地在低温(如-78℃)下在溶剂(如四氢呋喃)中用碱(如锂基，例如正丁基锂或叔丁基锂)处理来使所述化合物中的芳族卤素取代基经受卤素-金属交换并且然后可用亲电子试剂淬灭所述混合物以引入所希望的取代基。因此，例如，可通过使用二甲基甲酰胺作为亲电子试剂来引入甲酰基。还可使芳族卤素取代基经受钯催化反应以引入以下基团，如羧酸、酯、氰基或氨基取代基。

在另一实例中，被适当离去基团(如卤素或磺酰酯，例如三氟甲磺酸酯)取代的芳基环或杂芳基环可经受与多种基质的钯催化偶联反应以形成碳-碳键。例如，可通过在配体(如膦，例如三苯基膦)存在下、在碱(如碳酸钾或叔胺，例如，三乙基胺)存在下、在适当溶剂(如四氢呋喃或DMF)中、在适当条件(如加热至(例如)50℃-120℃)下用有机钯复合物(如四(三苯基膦)钯(0)、乙酸钯(II)或氯化钯(II))处理来将赫克反应(Heck reaction)用于将这种环系统偶联至烯烃(其可以或不可以被进一步取代)。在另一实例中，可通过在碱(如碳酸钾或叔胺，例如，三乙基胺)存在下、在适当溶剂(如四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中、在适当条件(如加热至(例如)50℃-120℃)下用钯复合物(如四(三苯基膦)钯(0))和铜(I)的卤盐(如碘化亚铜(I))处理来将Sonogashira反应用于将这种环系统偶联至烯烃(其可以或不可以被进一步取代)。在另一实例中，可通过在钯复合物(如四(三苯基膦)钯(0))存在下、任选在盐(如卤化亚铜(I))存在下、在适当溶剂(如二噁烷或二甲基甲酰胺)中、在适当条件(如加热至(例如)50℃-120℃)下用有机锡化合物(如炔基锡或烯基锡试剂，例如烯基三丁基锡烷)处理来将施蒂勒反应(Stille reaction)用于将这种环系统偶联至烯烃。

具体氧化方法包括脱氢作用和芳基化作用、脱羧作用和将氧添加到某些官能团的作用。例如，可使用本领域技术人员已熟知的条件氧化对应醇来制备醛基。例如，可在溶剂(如卤代烃，例如二氯甲烷)中用氧化剂(戴斯·马丁高碘烷)处理醇。可使用替代氧化条件，如用草酰氯和活化量的二甲亚砜处理并且后续通过添加胺(如三乙基胺)淬灭。可在适当溶剂(如卤代烃，例如二氯甲烷)中并且在适当条件(如低于室温下冷却，例如冷却至-78℃，随后加热至室温)下进行这种反应。在另一实例中，可在惰性溶剂(如卤代烃，例如二氯甲烷)中在大约环境温度下使用氧化剂(如过氧酸，例如3-氯过氧苯甲酸)将硫原子氧化为对应亚砜或砜。

具体还原方法包括从具体官能团上除去氧、使包括芳环的不饱和化合物饱和(或部分饱和)。例如，可通过使用金属氢化物(如溶剂(如甲醇)中的硼氢化钠)进行还原以由醛产生伯醇。或者，可通过使用金属氢化物(如溶剂(如四氢呋喃)中的氢化铝锂)进行还原以由对应羧酸或酯产生CH₂OH基团。在另一实例中，可在金属催化剂(如在固相载体(如碳)上的钯)存在下在溶剂(如醚(例如四氢呋喃)或醇(如甲醇))中通过催化加氢，或者在酸(如乙酸或盐酸)存在下通过使用金属(如锌、锡或铁)化学还原来将硝基还原为胺。在另一个实例中，可通过腈的还原，例如通过在金属催化剂(如固相载体(如碳)上的钯或兰尼镍)存在下在溶剂(如四氢呋喃)中以及在合适条件(如冷却至室温以下(例如冷却至-78℃)，或加热(例如加热至回流))下催化加氢来获得胺。

可通过使用常规程序使具有通式I的化合物与适合溶剂或溶剂混合物(如醚(例如，二乙醚)或醇(例如乙醇)或水溶剂)中的适当酸或碱反应来制备具有通式I的化合物的盐。可通过使用常规离子交换色谱法程序进行处理将具有通式I的化合物的盐交换成其它盐。

当希望获得具有通式I的化合物的具体对映体时，这可通过采用用于拆分对映体的任何适合常规程序来从对映体的对应混合物中产生。例如，可通过具有通式I的化合物的对映体(如消旋体)与适当手性化合物(如手性碱)的混合物的反应产生非对映体衍生物(如盐)。然后可通过任何常规手段如结晶来使所述非对映体分离，并且回收所希望的对映体(如在所述非对映体为盐的实例中通过用酸处理)。或者，可使用多种生物催化剂通过动力学水解来拆分酯的消旋混合物(例如，参见Patel Steroselective Biocatalysts,Marcel Decker；New York2000)。

在另一种拆分方法中，可使用手性高效液相色谱法来使具有通式I的化合物的消旋体分离。或者，可通过在以上所述方法之一中使用适当手性中间体来获得具体对映体。当希望获得本发明的特定几何异构体时，还可对中间体或最终产物使用色谱法、重结晶以及其它常规分离程序。

II.方法

本发明的另一方面提供调节MetAP2的活性的方法。这类方法包括使所述受体暴露于本文所述的化合物。在一些实施方案中，由一种或多种前述方法所利用的化合物为本文所述的同属、亚属或特定化合物之一，如式I、式Ia或式II的化合物。可通过本领域已知的和/或本文所述的程序评价本文所述的化合物调节或抑制MetAP2的能力。本发明的另一方面提供治疗与患者体内的MetAP2表达或活性相关的疾病的方法。例如，涵盖的方法包括施用公开的化合物，其施用量足以建立起有效增加所述患者体内的硫氧还蛋白产生的胞内MetAP2抑制并且诱发所述患者体内的抗肥胖过程的多器官刺激，例如，通过以不足以减少所述患者体内的血管发生的量施用公开的化合物。

在某些实施方案中，本发明提供一种通过施用有效量的公开的化合物来治疗和或缓解患者的肥胖症的方法。本文还提供用于诱发有需要的患者的体重减轻的方法。涵盖的患者不仅包括人，而且包括其它动物如伴侣动物(例如，狗、猫)。

其它涵盖的治疗方法包括通过将本文公开的化合物施用给受试者来治疗或缓解肥胖症有关的病状或共病的方法。例如，本文涵盖了用于治疗有需要的患者的2型糖尿病的方法。

示例性共病包括心脏病症、内分泌病症、呼吸病症、肝病症、骨骼病症、精神病症、代谢病症以及生殖病症。

示例性心脏病症包括高血压、血脂异常、缺血性心脏疾病、心肌病、心肌梗死、中风、静脉血栓栓塞性疾病以及肺动脉高压。示例性内分泌病症包括2型糖尿病和成人隐匿性自身免疫性糖尿病。示例性呼吸病症包括肥胖症低通气综合征、哮喘以及阻塞性睡眠性呼吸暂停。示例性肝病症为非酒精性脂肪肝病。示例性骨骼病症包括背痛和负重关节的骨性关节炎。示例性代谢病症包括普瑞德-威利综合征和多囊卵巢综合征。示例性生殖病症包括性功能障碍、勃起机能障碍、不孕症、产科并发症以及胎儿异常。示例性精神病症包括体重相关的抑郁和焦虑。

具体来说，在某些实施方案中，本发明提供一种治疗以上医学适应症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述化合物，如式I、Ia或II的化合物。

肥胖症或关于“超重”是指与瘦体重成比例的脂肪过量。过量脂肪堆积与脂肪组织细胞的尺寸(肥大)和数量(增生)的增加相关。依据绝对体重、体重：身高比例、皮下脂肪分布以及社会和审美规范多方面地测量肥胖症。体脂肪的一种常见度量为身体质量指数(BMI)。BMI是指体重(以千克表示)与身高(以米表示)的平方的比率。可使用以下任一公式精确计算身体质量指数：体重(kg)/身高²(m²)(SI)或703×体重(lb)/身高²(in²)(US)。

根据美国疾病控制和预防中心(CDC)，超重成人的BMI为25kg/m²至29.9kg/m²，并且肥胖成人的BMI为30kg/m²或更大。40kg/m²或更大的BMI表明病态肥胖症或极度肥胖症。肥胖症还可以是指具有约102cm(对于男性)和约88cm(对于女性)的腰围的患者。对于儿童而言，超重和肥胖的定义考虑到年龄和性别对体脂肪的作用。具有不同遗传背景的患者可在不同于上文一般准则的程度上被认为是“肥胖的”。

本发明的化合物还有用于降低肥胖症的次要指标的风险，如降低左心室肥大的风险。还涵盖用于治疗处于肥胖症风险的患者，如超重但不肥胖的那些患者，例如，具有约25kg/m²与30kg/m²之间的BMI。在某些实施方案中，患者为人。

BMI没有解释这个事实，即过量脂肪可选择性出现在身体的不同部位，并且脂肪组织产生在身体某些部位可能比在身体其它部位对健康更危险。例如，通常与“苹果形的”身体有关的“中心性肥胖症”由特别是在包括腹部脂肪和内脏脂肪的腹部区的过量肥胖而造成，并带有比“外周型肥胖症”更高的风险，所述“外周型肥胖症”通常与“梨形的”身体有关，它由特别是在臀部的过量肥胖而造成。腰/臀围比率(WHR)的测量值可用作中心型肥胖症的指标。表明中心型肥胖症的最小WHR已得到不同的设定，并且中心型肥胖的成年动物通常如果是雌性，那么具有约0.85或更大的WHR，并且如果是雄性，那么具有约0.9或更大的WHR。

解释过量脂肪组织与瘦体重的比值的确定患者是否超重或肥胖的方法涉及获得所述受试者的身体组成。可通过测量身体的多个位置(如腹部区域、肩胛下区域、手臂、臀部和大腿)的皮下脂肪厚度来获得身体组成。然后在大约四个百分点的误差幅度内使用这些测量值来估计总的体脂肪。另一种方法为使用通过身体的电流阻力来估计体脂肪的生物电阻抗分析法(BIA)。另一种方法为利用一大槽的水来测量身体浮力。增加的体脂肪将导致较大的浮力，而较大的肌肉质量将引起下沉趋势。

另一方面，本发明提供用于治疗超重或肥胖症受试者的方法，所述方法涉及测定所述受试者体内与超重或肥胖有关的至少一个生物标志物的水平，以及施用有效量的公开化合物以在受试者体内实现目标水平。示例性生物标志物包括体重、身体质量指数(BMI)、腰/臀围比值WHR、血浆脂肪因子以及其两个或更多个的组合。

在某些实施方案中，由一种或多种前述方法所利用的化合物为本文所述的同属、亚属或特定化合物之一，如式I、式Ia或式II的化合物。

可将本发明的化合物以将会提供最佳药物疗效的剂量施用给需要这种治疗的患者(动物和人)。将了解的是，用于任何具体应用中所要求的剂量将会因患者的不同而不同，不仅与所选择的具体化合物或组合物有关，而且与施用途径、正在治疗的病状的性质、所述患者的年龄和病状、所述患者正在接受的同步药物或特殊饮食以及本领域技术人员将会认识到的其它因素有关，其中合适剂量最终由主治医师决定。为了治疗以上提到的临床病状和疾病，可含有常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂以及媒介物的剂量单位制剂口服、皮下、局部、胃肠外、通过雾化吸入或经直肠施用本发明的化合物。胃肠外施用可包括皮下注射、静脉内注射或肌肉注射或输注技术。

治疗可持续如所希望的尽可能长或尽可能短的一段时间。可以(例如)每天一至四次或更多次的方案施用所述组合物。适合的治疗期可为(例如)至少约一周、至少约两周、至少约一个月、至少约六个月、至少约1年、或无限的。当实现所希望的结果(例如体重减轻目标)时可终止治疗期。治疗方案可包括矫正期，在所述矫正期期间施用足够提供体重减少的剂量，并且随后可为保持期，在所述保持期期间施用足够防止体重增加的(例如)较低剂量。很可能在本文提供的剂量范围的较低部分找到适合的保持剂量，但是基于本文的公开，本领域技术人员可容易地针对个体受试者建立矫正剂量和保持剂量而不需要过多试验。可采用保持剂量来保持先前已经通过其它手段来控制体重的受试者的体重，所述其它手段包括饮食和锻炼、减肥手术如旁路或束带手术、或采用其它药理学试剂的治疗。

III.药物组合物和试剂盒

本发明的另一方面提供药物组合物，其包含与药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的化合物。具体地说，本公开提供药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的化合物。这些制剂包括适合用于口服、直肠、局部、颊、胃肠外(例如，皮下、肌内、皮内、或静脉内)直肠、阴道、或雾化吸入施用的那些，虽然在任何给定情况下最适合的施用形式将取决于正在治疗的病状的程度和严重性并且取决于所使用的具体化合物的性质。例如，可将公开的组合物配制为单位剂量，和/或可将其配制来用于口服或皮下施用。

可以药物制剂的形式(例如，以固体、半固体或液体形式)使用本发明的示例性药物组合物，所述药物制剂包含与适合于外用、肠内或胃肠外施加的有机或无机载体或赋形剂混合的作为活性成分的一种或多种本发明的化合物。可将所述活性成分(例如)与通常无毒、药学上可接受的载体混合以用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、混悬剂以及适合于使用的任何其它形式。活性主题化合物以足以对所述方法或所述疾病的病状产生所希望的作用的量包含在所述药物组合物中。

为了制备固体组合物如片剂，可将主要活性成分与药物载体(例如，常规压片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其它药物稀释剂(例如，水)混合以形成含有本发明的化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀的时，意指所述活性成分被均匀地分散于整个组合物中以使得可容易地将所述组合物细分成同样有效的单位剂型如片剂、丸剂和胶囊。

在用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉末、颗粒等)中，将所述主题组合物与一种或两种药学上可接受的载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下中的任何一项进行混合：(1)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和/或硅酸；(2)粘合剂，如，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、以及碳酸钠；(5)溶液延迟剂，如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，如，例如，乙酰醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；以及(10)着色剂。在胶囊、片剂以及丸剂的情况下，所述组合物还可包含缓冲剂。在使用此类赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的软填充和硬填充的明胶胶囊中还可采用类似类型的固体组合物作为填充剂。

片剂可通过压制或模制来制备，任选地含有一种或多种辅助成分。可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压制片剂。可通过在适合的机械中模制用惰性液体稀释剂湿润的主题组合物的混合物来制备模制片剂。可任选使片剂和其它固体剂型例如糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂具有刻痕或用包衣材料和胶囊壳(例如制药领域熟知的肠溶衣和其它包衣)来制备它们。

用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的水溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬剂、以及粉末。用于口服的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除主题组合物之外，所述液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如像，水或其它溶剂、增溶剂以及乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具体地说，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇以及脱水山梨醇的脂肪酸酯、环糊精及其混合物。

除主题组合物之外，混悬剂还可包含助悬剂，例如像乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂以及黄蓍胶、及其混合物。

用于直肠或阴道施用的制剂可作为栓剂呈现，可通过将主题组合物与一种或多种适合的无刺激性赋形剂或载体(包括，例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备所述栓剂，并且所述栓剂在室温下为固体，但在体温下为液体并且因此在体腔中将会熔化并且释放所述活性剂。

用于主题组合物的经皮施用的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、溶液、贴剂以及吸入剂。可在无菌条件下将所述活性组分与药学上可接受的载体以及与可能必需的任何防腐剂、缓冲剂、或推进剂混合。

除主题组合物之外，所述软膏、糊剂、乳膏和凝胶可包含赋形剂，如动物和蔬菜脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石以及氧化锌、或其混合物。

除主题组合物之外，粉末和喷雾剂可包含赋形剂如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙以及聚酰胺粉末、或这些物质的混合物。喷雾剂可额外地包含常规推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代的烃(如丁烷或丙烷)。

本发明的组合物和化合物可以可选地通过气溶胶吸入施用。这通过制备含有所述化合物的含水气溶胶、脂质体制剂或固体粒子来完成。可使用非水(例如，氟碳推进剂)混悬剂。可使用声波喷雾器，因为它们将所述试剂对剪切的暴露最小化，这可能导致所述主题组合物中包含的化合物的降解。通常，通过配制主题组合物与常规药学上可接受的载体和稳定剂的水溶液或混悬剂来制备含水的气溶胶。所述载体和稳定剂因具体主题组合物的要求而不同，但典型地包括非离子型表面活性剂(吐温、普朗尼克、或聚乙二醇)、无害蛋白质(如血清白蛋白)、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸(如甘氨酸)、缓冲剂、盐、糖或糖醇。一般由等渗溶液制备气溶胶。

适合用于胃肠外施用的本发明的药物组合物包括主题组合物与以下中的一种或多种的组合：药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散液、混悬剂或乳剂、在临用之前可被重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末，它们可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使所述制剂与预期的接受者的血液等渗的溶质，或助悬剂或增稠剂。

本发明药物组合物中可采用的适合含水和无水载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、及其适合混合物、植物油(如橄榄油)、以及可注射的有机酯(如油酸乙酯)以及环糊精。可保持适当的流动性，例如，通过使用包衣材料(如卵磷脂)、在分散液的情况下通过保持所要求的颗粒大小、以及通过使用表面活性剂。

另一方面，本发明提供包含公开的化合物和肠溶材料、以及其药学上可接受的载体或赋形剂的肠内药物制剂。肠溶材料是指在胃的酸性环境中基本上不可溶的和在特定pH的肠液中显著可溶的聚合物。小肠为位于胃与大肠之间的胃肠道(消化道)的部分，并且包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH为约5.5，空肠的pH为约6.5并且回肠的pH为约7.5。因此，肠溶材料只有(例如)在约5.0的pH、约5.2的pH、约5.4的pH、约5.6的pH、约5.8的pH、约6.0的pH、约6.2的pH、约6.4的pH、约6.6的pH、约6.8的pH、约7.0的pH、约7.2的pH、约7.4的pH、约7.6的pH、约7.8的pH、约8.0的pH、约8.2的pH、约8.4的pH、约8.6的pH、约8.8的pH、约9.0的pH、约9.2的pH、约9.4的pH、约9.6的pH、约9.8的pH或约10.0的pH下可溶。示例性肠溶物质包括邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、乙酸偏苯三酸纤维素、琥珀酸羟丙甲基纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、六氢化邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸丙酸纤维素、乙酸马来酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物、甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵丙烯酸乙酯共聚物、如玉米蛋白、虫胶和柯巴脂松香的天然树脂，以及一些可商购的肠溶分散系统(例如，Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl30D、Coateric以及Aquateric)。上述材料各自的溶解性为已知的或为可容易地体外测定的。前述为可能材料的列举，但是受益于本公开的本领域技术人员将会认识到它是不全面的并且存在将会符合本发明的目标的其它肠溶材料。

有利地是，本发明还提供由(例如)有体重减轻需要的消费者使用的试剂盒。这类试剂盒包括适合剂型如以上描述的那些和描述使用这种剂型来介导、减少或预防炎症的方法的说明书。所述说明书将指导所述消费者或医务人员根据本领域技术人员已知的施用模式来施用所述剂型。这类试剂盒可有利地以单个或多个试剂盒单位包装和出售。这种试剂盒的实例为所谓的泡罩包装。泡罩包装为包装行业中熟知的并且正在广泛地用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊等)。泡罩包装一般由覆盖有优选地为透明塑性材料的箔的相对硬的材料的片材组成。在包装过程期间所述塑料箔中形成凹口。所述凹口具有待包装的片剂或胶囊的大小和形状。然后，将所述片剂或胶囊放置于所述凹口中并且在与形成所述凹口的方向相对的箔的面处用相对硬的材料的片材密封所述塑料箔。结果，将所述片剂或胶囊密封于所述塑料箔与所述片材之间的凹口中。优选地所述片的强度为使得可通过在所述凹口上人工施加压力从而在所述片材的所述凹口的位置处形成开口来从所述泡罩包装去除所述片剂或胶囊。然后可经由所述开口去除所述片剂或胶囊。

可能所希望的为在所述试剂盒上提供记忆辅助物，例如，以靠近所述片剂或胶囊的数字的形式，借此所述数字与如此指定的片剂或胶囊应该被摄取的所述方案的天数相对应。这种记忆辅助物的另一个实例为印在所述卡片上的日程表，例如，如下“第一周，周一、周二、...等...第二周，周一、周二、...等。”记忆辅助物的其他变化将是显而易见的。“日剂量”可为在给定的一天中服用单个片剂或胶囊或若干丸剂或胶囊。而且，第一化合物的每日剂量可由一个片剂或胶囊组成，而第二化合物的每日剂量可由多个片剂或胶囊组成并且反之亦然。所述记忆辅助物应该反映这点。

本文还涵盖了包含第二活性剂或施用第二活性剂的方法和组合物。例如，除超重或肥胖之外，受试者或患者可能另外患有与超重或肥胖有关的共病，即，与超重或肥胖相关的、由超重或肥胖恶化的或引起的疾病和其它不良健康病状。本文涵盖了公开的化合物与之前已经显示出治疗这些与超重或肥胖有关的病状的至少一种其它试剂的组合。

例如，II型糖尿病一直与肥胖症相关。可通过持续性体重减轻来预防、缓解、或消除II型糖尿病的某些并发症，例如残疾和过早死亡(Astrup,A.Pub Health Nutr(2001)4:499-515)。施用来治疗II型糖尿病的药剂包括磺酰脲类(如氯磺丙脲(Chlorpropamide)、格列吡嗪(Glipizide)、格列本脲(Glyburide)、格列美脲(Glimepiride))；美格列奈类(meglitinide)(如瑞格列奈(Repaglinide)和那格列奈(Nateglinide))；双胍类(如二甲双胍(Metformin))；噻唑烷二酮类(例如罗格列酮(Rosiglitazone)、曲格列酮(Troglitazone)和吡格列酮(Pioglitazone))；二肽基肽酶-4抑制剂(如西他列汀(Sitagliptin)、维达列汀(Vildagliptin)和沙格列汀(Saxagliptin))；胰高血糖素样肽-1类似物(如艾塞那肽(Exenatide)和利拉鲁肽(Liraglutide))；以及α-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖(Acarbose)和米格列醇(Miglitol)。

心脏病症和病状，例如高血压、血脂异常、缺血性心脏疾病、心肌病、心肌梗死、中风、静脉血栓栓塞性疾病以及肺动脉高压，一直与超重或肥胖症有关联。例如，高血压一直与肥胖症有关联，因为过量脂肪组织分泌由肾脏作用于其上的物质，从而导致高血压。此外，伴随肥胖症，通常存在更高量的胰岛素产生(由于过量脂肪组织)并且该过量的胰岛素也使血压升高。高血压的主要治疗选择是体重减轻。施用来治疗高血压的药剂包括氯噻酮；二氢氯噻嗪；吲达帕胺；美托拉宗；髓袢利尿药(例如，布美他尼、依他尼酸、速尿(Furosemide)、呋塞米(Lasix)、托拉塞米)；保钾剂(例如，盐酸阿米洛利、苯甲酰胺、螺内酯、以及氨苯蝶啶)；外周剂(例如，利血平)；中枢α-激动剂(例如，盐酸可乐定、乙酸胍那苄、盐酸胍法辛、以及甲基多巴)、α-受体阻滞剂(例如，甲磺酸多沙唑嗪、盐酸哌唑嗪、以及盐酸特拉唑嗪)；β-阻滞剂(例如，醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、富马酸比索洛尔、盐酸卡替洛尔、酒石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔、纳多洛尔、硫酸喷布洛尔、吲哚洛尔、盐酸普萘洛尔、以及马来酸噻吗咯尔)；组合α-和β-阻滞剂(例如，盐酸卡维地洛和拉贝洛尔)；血管舒张剂(例如，盐酸肼屈嗪和米诺地尔)；钙拮抗药(盐酸地尔硫卓和盐酸维拉帕米)；二氢吡啶类(例如，苯磺酸氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、以及尼索地平)；ACE抑制剂(盐酸贝那普利、卡托普利、马来酸依那普利、福辛普利钠、赖诺普利、莫昔普利、盐酸喹那普利、雷米普利、群多普利)；血管紧张素II受体阻滞剂(例如，氯沙坦钾(Losartan potassium)、缬沙坦、以及尼贝沙坦)；肾素抑制剂(例如，阿利吉仑)；及其组合。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。

Carr等(The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism(2004)第89卷，第6期2601-2607)讨论了超重或肥胖与血脂异常之间的联系。典型地用他汀类药物治疗血脂异常。他汀类药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)使受试者体内的胆固醇的产生减慢和/或去除动脉的胆固醇堆积。他汀类药物包括美伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、维乐他汀(velostatin)、二氢康帕定、氟伐他汀、阿托伐他汀、达伐他汀、卡伐他汀(carvastatin)、克伐他汀、柏伐他汀、西立伐他汀(cefvastatin)、罗苏伐他汀、匹伐他汀、以及格仑伐地汀。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。Eckel(Circulation(1997)96:3248-3250)讨论了超重或肥胖与缺血性心脏病之间的联系。施用来治疗缺血性心脏病的药剂包括他汀类药物、硝酸酯类(例如，硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯)、β-阻滞剂以及钙通道拮抗剂。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。

Wong等(Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine(2007)4:436-443)讨论了超重或肥胖与心肌症之间的联系。施用来治疗心肌症的药剂包括正性肌力药(例如地高辛(Digoxin))、利尿药(如呋塞米)、ACE抑制剂、钙拮抗剂、抗心律失常药(例如索他洛尔(Sotolol)、胺碘酮(Amiodarone)和丙吡胺(Disopyramide))以及β-阻滞剂。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。Yusef等(Lancet(2005)366(9497):1640-1649)讨论了超重或肥胖与心肌梗死之间的联系。施用来治疗心肌梗死的药剂包括ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂、血管舒张剂、β-阻滞剂、抗心律失常药以及溶栓剂(例如，阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶、阿尼普酶、以及尿激酶)。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。

Suk等(Stroke(2003)34:1586-1592)讨论了超重或肥胖与中风之间的联系。施用来治疗中风的药剂包括抗血小板剂(例如，阿司匹林、氯吡格雷、潘生丁、以及噻氯匹定)、抗凝剂(例如，肝素)、以及溶栓剂。Stein等(The American Journal of Medicine(2005)18(9):978-980)讨论了超重或肥胖与静脉血栓栓塞性疾病之间的联系。施用来治疗静脉血栓栓塞性疾病的药剂包括抗血小板剂、抗凝剂以及溶栓剂。Sztrymf等(Rev Pneumol Clin(2002)58(2):104-10)讨论了超重或肥胖与肺高血压之间的联系。施用来治疗肺动脉高压的药剂包括强心剂、抗凝剂、利尿药、钾(例如，K-dur)、血管舒张剂(例如，硝苯地平和地尔硫卓)、波生坦、依前列醇以及西地那非。呼吸病症和病状如肥胖症-低通气综合征、哮喘以及阻塞性睡眠性呼吸暂停，一直与超重或肥胖有关联。Elamin(Chest(2004)125:1972-1974)讨论了超重或肥胖与哮喘之间的联系。施用来治疗哮喘的药剂包括支气管扩张剂、抗炎剂、白细胞三烯阻滞剂、以及抗Ige剂。具体哮喘药包括扎鲁司特、氟尼缩松、曲安西龙、倍氯米松、特布他林、氟替卡松、福莫特罗、倍氯米松、沙美特罗、茶碱以及左旋沙丁胺醇(Xopenex)。

Kessler等(Eur Respir J(1996)9:787-794)讨论了超重或肥胖与阻塞性睡眠性呼吸暂停之间的联系。施用来治疗睡眠性呼吸暂停的药剂包括莫达非尼和苯丙胺。

肝病症和病状，如非酒精性脂肪肝病，一直与超重或肥胖有关联。Tolman等(Ther Clin Risk Manag(2007)6:1153-1163)讨论了超重或肥胖与非酒精性脂肪性肝病之间的联系。施用来治疗非酒精性脂肪肝的药剂包括抗氧化剂(例如维生素E和维生素C)、胰岛素增敏剂(二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮和甜菜碱(Betaine))、肝脏保护剂以及降脂药。

诸如背痛和承重关节的骨关节炎的骨骼病症和病状已与超重或肥胖症联系起来。van Saase(J Rheumatol(1988)15(7):1152-1158)讨论了超重或肥胖与承重关节的骨关节炎之间的联系。用于治疗负重关节的骨性关节炎施用的试剂包括扑热息痛、非类固醇类抗炎药(例如，布洛芬、依托度酸、奥沙普秦、萘普生、双氯芬酸、以及萘丁美酮)、COX-2抑制剂(例如，塞来昔布)、类固醇类、补充剂(例如，氨基葡萄糖和硫酸软骨素)、以及人工关节液。

代谢病症和病状，例如，普瑞德-威利综合征和多囊卵巢综合征，一直与超重或肥胖有关联。Cassidy(Journal of Medical Genetics(1997)34:917-923)讨论了超重或肥胖与普瑞德-威利综合征之间的联系。施用来治疗普瑞德-威利综合征的药剂包括人生长激素(HGH)、生长激素、以及体重减轻药(例如，奥利司他、西布曲明、美布他明、Ionamin、芬特明、安非他酮、二乙胺苯丙酮、苯甲曲秦、苄非他明、以及妥泰(Topamax))。

Hoeger(Obstetrics and Gynecology Clinics of North America(2001)28(1):85-97)论述了超重或肥胖与多囊卵巢综合症之间的联系。施用来治疗多囊卵巢综合征的药剂包括胰岛素增敏剂、合成雌激素和孕激素的组合、螺内酯(Spironolactone)、依氟鸟氨酸(Eflornithine)和克罗米酚(Clomiphene)。生殖病症或病状如性功能障碍、勃起机能障碍、不孕症、产科并发症以及胎儿异常，一直与超重或肥胖有关联。Larsen等(Int J Obes(Lond)(2007)8:1189-1198)讨论了超重或肥胖与性功能障碍之间的联系。Chung等(Eur Urol(1999)36(1):68-70)论述了超重或肥胖与勃起功能障碍之间的联系。施用来治疗勃起机能障碍的药剂包括磷酸二酯酶抑制剂(例如，他达拉非、枸橼酸西地那非、以及伏地那非)、前列腺素E类似物(例如，前列地尔)、生物碱(例如，育亨宾)、以及睾酮。Pasquali等(Hum Reprod(1997)1:82-87)讨论了超重或肥胖与不孕症之间的联系。施用来治疗不孕症的药剂包括克罗米酚、克罗米酚柠檬酸盐、溴隐亭、促性腺素释放激素(GnRH)、GnRH激动剂、GnRH拮抗剂、它莫西芬(Tamoxifen/nolvadex)、促性腺激素、人绒毛膜促性腺激素(HCG)、人绝经期促性腺激素(HmG)、黄体酮、重组卵泡刺激素(FSH)、尿促卵泡素、肝素、促卵泡素α、以及促卵泡素β。

Weiss等(American Journal of Obstetrics and Gynecology(2004)190(4):1091-1097)讨论了超重或肥胖与产科并发症之间的联系。用来治疗产科并发症所施用的药剂包括盐酸布比卡因(Bupivacainehydrochloride)、地诺前列酮PGE2(Dinoprostone PGE2)、盐酸哌替啶(Meperidine HCl)、Ferro-folic-500/iberet-folic-500、哌替啶(Meperidine)、马来酸甲麦角新碱(Methylergonovine maleate)、盐酸罗哌卡因(Ropivacaine HCl)、盐酸纳布啡(Nalbuphine HCl)、盐酸羟吗啡酮(Oxymorphone HCl)、催产素(Oxytocin)、地诺前列酮、利托君(Ritodrine)、氢溴酸东莨菪碱(Scopolamine hydrobromide)、枸橼酸舒芬太尼(Sufentanil citrate)以及催产剂(Oxytocic)。

精神病症和病状，例如，体重相关的抑郁和焦虑，一直与超重或肥胖有关联。Dixson等(Arch Intern Med(2003)163:2058-2065)讨论了超重或肥胖与抑郁症之间的联系。施用来治疗抑郁的药剂包括5-羟色胺再摄取抑制剂(例如，氟西汀、艾司西酞普兰、西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林、以及文拉法辛)；三环抗抑郁药(例如，阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、去甲丙咪嗪、盐酸度硫平、多塞平、丙咪嗪、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、奥匹哌醇、普罗替林、以及三甲丙咪嗪)、单胺氧化酶抑制剂(例如，异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰、雷沙吉兰、尼亚拉胺、异丙烟肼、异丙氯肼、托洛沙酮、利奈唑胺、二烯内酯卡瓦内酯去甲氧基麻醉椒素(Dienolidekavapyrone desmethoxyyangonin)、右苯丙胺)；精神兴奋药(例如，苯丙胺、美布他明、哌甲酯、以及槟榔碱)；抗精神病药(例如，丙基苯基酮、酚噻嗪、噻吨、氯氮平、奥氮平、利哌利酮、奎硫平、齐拉西酮、氨磺必利、帕潘立酮、奥氮平与氟西汀复方(Symbyax)、丁苯那嗪、以及大麻二酚)；以及心境稳定剂(例如，碳酸锂、丙戊酸、双丙戊酸钠、丙戊酸钠、拉莫三嗪、卡马西平、加巴喷丁、奥卡西平以及托吡酯)。

Simon等(Archives of General Psychiatry(2006)63(7):824-830)讨论了超重或肥胖与焦虑症之间的联系。施用来治疗焦虑症的药剂包括血清素再摄取抑制剂、情绪稳定剂、苯二氮杂类(例如阿普唑仑(Alprazolam)、氯硝西泮(Clonazepam)、地西泮(Diazepam)和劳拉西泮(Lorazepam))、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂和β-阻滞剂。

本发明的另一方面提供用于在受试者中促进和保持体重减轻的方法，所述方法涉及将在受试者中有效地引起体重减轻的量的公开化合物施用给受试者；以及施用治疗有效量的不同体重减轻剂以在受试者中维持减少的体重。体重减轻剂包括5-羟色胺和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂；去甲肾上腺素能再摄取抑制剂；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂；以及肠脂肪酶抑制剂。具体的体重减轻剂包括奥利司他、西布曲明、美布他明、ionamin、芬特明、安非他酮、安非拉酮、苯甲曲秦、苄非他明、溴麦角环肽、氯卡色林、托吡酯、或通过阻滞胃饥饿素作用、抑制二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)活性、抑制硬脂酰辅酶A脱饱和酶1(SCD1)活性、抑制神经肽Y受体1的功能、激活神经肽Y受体2或4的功能、或抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白1或2的活性起作用来调节摄食的试剂。以本领域已知的方案和剂量施用这些化合物。

实施例

可基于本文所包含的教义和本领域已知的合成程序以多种方式制备本文所述的化合物。在以下所述的合成方法的描述中，应理解的是，除非另外指明，否则所有提出的反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间以及后处理工序)可选择为用于该反应的条件标准。由有机合成领域的技术人员理解的是，存在于所述分子的不同部分上的官能度应该与提出的试剂和反应相容。与所述反应条件不相容的取代基对于本领域技术人员而言将是清楚的，并且因此指示替代方法。用于实施例的起始材料为可商购的或为通过标准方法从已知材料容易地制备的。

将至少一些在本文中被标识为“中间体”的化合物涵盖为本发明的化合物。

在环境温度下，使用带有三重共振5mm探针的Varian UnityInova(400MHz)光谱仪来记录实施例化合物的¹H NMR光谱，并且用Bruker Avance DRX(400MHz)光谱仪或Bruker Avance DPX(300MHz)光谱仪来记录中间体化合物的¹H NMR光谱。相对于四甲基硅烷以ppm表示化学移位。已使用以下缩写：br＝宽信号，s＝单峰，d＝二重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。

使用以下方法进行测定保留时间和相关质量离子的质谱法(LCMS)实验：

方法A：在连接至具有二极管阵列检测器的Hewlett Packard1050LC系统的Waters V G Platform II四极质谱仪上进行实验。所述质谱仪具有在正离子和负离子模式下操作的电喷雾源。使用Sedex85蒸发光散射检测器来实现额外检测。使用Luna3微米30x4.6mm C18柱和2mL/min流速来进行LC。初始溶剂系统前0.3分钟为含有0.1％甲酸的95％水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的5％乙腈(溶剂B)，随后接下来4分钟为高达5％溶剂A和95％溶剂B的梯度。将最终溶剂系统保持恒定另外1分钟。

方法B：在连接至具有PDA UV检测器的Waters Acquity UPLC系统的Waters Micromass ZQ2000四极质谱仪上进行实验。所述质谱仪具有在正离子和负离子模式下操作的电喷雾源。使用Acquity BEH1.7微米C18柱、Acquity BEH Shield1.7微米RP18柱或Acquity HSST1.8微米柱来进行LC。各色谱柱具有100x2.1mm的大小并且将其维持在40℃下，其中流速为0.4mL/min。初始溶剂系统前0.4分钟为含有0.1％甲酸的95％水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的5％乙腈(溶剂B)，随后接下来6分钟为高达5％溶剂A和95％溶剂B的梯度。将最终溶剂系统保持恒定另外0.8分钟。

使用Biotage Initiator^TM进行微波实验，所述微波试验使用单模共振器和动态域调谐。可实现40℃至250℃的温度，并且可达到高达20巴的压力。在辐射期间存在应用空气冷却的设备。

使用来自Genesis的C18-反相色谱柱(C18)或来自Phenomenex的C6-苯基色谱柱(C6-苯基)(100×22.5mm i.d.，粒径为7微米，在230nm或254nm下UV检测，流动5-15mL/min)来进行制备型HPLC纯化，以100％-0％至0％-100％梯度用含有0.1％甲酸的水/乙腈或水/甲醇洗脱。收集含有所要求的产物(通过LCMS分析鉴定的)的级分、通过蒸发去除有机级分、并且使剩余含水级分冻干以得到所述产物。

使用具有Touch Logic Control^TM的Biotage SP1^TM Flash纯化系统或具有预先封装的硅胶SPE柱(分别为Biotage SNAP柱或Rf柱)的Combiflash来人工或全自动地纯化需要柱色谱法的化合物。

缩写：

DCM：二氯甲烷

THF：四氢呋喃

实施例1：7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-10H-9-氧杂-1,2-二氮杂菲-8-羧酸

在135℃的微波下将7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基-氨基]-10H-9-氧杂-1,2-二氮杂菲-8-羧酸甲酯(中间体1，0.249g)、一水合氢氧化锂(0.474g)、二噁烷(9mL)以及水(2.25mL)的混合物辐射45分钟。将所得溶液用甲醇稀释，用甲酸酸化并真空蒸发。将残余物溶解于乙醇和甲苯中并在真空中蒸发。用二氯甲烷中的20％甲醇研磨所述残余物并且过滤。在真空中蒸发滤液并且通过硅胶色谱法纯化残余物，以0％-30％梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，以得到溶于丙酮的胶质。静置时沉淀出固体。通过过滤收集此沉淀以得到作为白色固体的7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-10H-9-氧杂-1,2-二氮杂菲-8-羧酸(0.178g)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:9.09(1H,d),7.96(1H,dd),7.83(1H,d),7.78(1H,d),7.38(1H,d),7.34(1H,dt),7.19(1H,dd),7.05(1H,d),5.98(1H,m),5.28(2H,s),3.75(2H,d),2.99(4H,q),1.01(6H,t)。

LCMS(方法B)r/t2.85(M+H)513

中间体1：7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-10H-9-氧杂-1,2-二氮杂菲-8-羧酸甲酯

在氮气下将7-(2-溴-4-氟苯磺酰基氨基)-10H-9-氧杂-1,2-二氮杂菲-8-羧酸甲酯(中间体5，0.403g)、N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡烷基丙-1-烯-3-基)-胺(中间体2，0.656g)、三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)(0.037g)以及四氟硼酸三叔丁基鏻(0.024g)在二噁烷(10mL)和DMSO(1mL)中的混合物搅拌并在95℃下加热90分钟。进一步加入N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡烷基丙-1-烯-3-基)-胺(中间体2，0.656g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.037g)和四氟硼酸三叔丁基鏻(0.024g)并在氮气下在95℃下将混合物另外加热45分钟。在冷却之后，用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤三次。用DCM提取合并的水提取物并通过相分离器过滤合并的有机层。在真空中蒸发滤液并且通过硅胶色谱法纯化残余物，以0％-20％梯度用甲醇和DCM的混合物洗脱，以得到作为沙色固体的7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-10H-9-氧杂-1,2-二氮杂菲-8-羧酸甲酯(0.253g)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:9.12(1H,br,s),8.96(1H,d),7.98(1H,dd),7.69(1H,br,s),7.55(2H,d),7.24(1H,t),7.07(1H,d),6.86(1H,d),5.76(1H,m),5.25(2H,s),3.80(2H,d),3.77(3H,s),2.99(4H,q),0.96(6H,t)。

中间体2：N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡烷基丙-1-烯-3-基)-胺

将二乙胺(19mL)添加至((Z)-3-溴代丙-1-烯基)-三丁基-锡烷(中间体3，7.52g)在THF(60mL)中的溶液中并且将混合物搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干燥并且通过硅胶柱色谱法纯化残余物，所述硅胶柱已经用乙腈中的20％三乙胺预先洗涤。以0％-10％梯度用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱所述柱以得到作为橙色油状物的N,N-二乙基-N-((Z)-1-三丁基锡烷基丙-1-烯-3-基)-胺(4.75g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:6.59(1H,dt),5.97(1H,dt),3.08(2H,dd),2.53(4H,q),1.49(6H,m),1.37-1.24(6H,m),1.04(6H,t),0.92-0.89(15H,m)。

中间体3：((Z)-3-溴代丙-1-烯基)-三丁基锡烷

将三苯基膦(5.32g)在DCM(60mL)中的溶液添加至(Z)-3-三丁基锡烷基丙-2-烯-1-醇(中间体4，6.4g)和四溴化碳(9.18g)在DCM(60mL)中的溶液中并且将混合物搅拌2.5小时。将所述混合物蒸发至低容积并且添加戊烷。通过过滤去除所述固体并且将滤液蒸发至干燥。加入戊烷并且通过过滤再次除去固体并且将滤液蒸发至干燥以得到作为油状物的((Z)-3-溴代丙-1-烯基)-三丁基锡烷(12.14g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:6.71(1H,dt),6.11(1H,d),3.88(2H,d),1.52-1.50(6H,m),1.37-1.27(6H,m),0.99-0.97(6H,m),0.90(9H,t)。

中间体4：(Z)-3-三丁基锡烷基丙-2-烯-1-醇

在-78℃下将炔丙醇(5mL)添加至氢化铝锂(1M在THF中，43mL)在THF(70mL)中的溶液中。将所得混合物加热至室温并且搅拌18小时。将其再次冷却至-78℃并且加入三正丁基氯化锡(8.32mL)在乙醚(50mL)中的溶液中并且将所述混合物搅拌3小时同时逐渐加热至室温。将反应混合物冷却至-5℃并且通过添加水和15％氢氧化钠水溶液淬灭，然后加热至室温。加入乙酸乙酯并且将所述混合物搅拌1小时。通过硅藻土过滤所述混合物并且将滤液蒸发至干燥。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，所述硅胶柱已经用乙腈中的20％三乙胺预先洗涤。以0％-10％梯度用乙酸乙酯和戊烷的混合物洗脱所述柱以得到作为澄清油状物的(Z)-3-三丁基锡烷基-丙-2-烯-1-醇(5.06g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:6.70(1H,dt),6.08(1H,dt),4.12(2H,dd),1.49(6H,m),1.31(6H,m),0.98-0.84(15H,m)。

中间体5：7-(2-溴代-4-氟苯磺酰基氨基)-10H-9-氧杂-1,2-二氮杂菲-8-羧酸甲酯

将2-溴-4-氟苯磺酰氯(0.631g)添加到7-氨基-10H-9-氧杂-1,2-二氮杂菲-8-羧酸甲酯(中间体6，0.395g)在吡啶(20mL)和DCM(20mL)中的溶液中并且允许混合物在室温下静置4天。在真空中蒸发所得溶液并且将残余物分配于DCM和水的混合物之间并通过相分离器过滤。将滤液蒸发至干燥，并将残留物与甲苯共沸。通过硅胶色谱法纯化所述残余物，以50％-100％梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以得到作为灰白色固体的7-(2-溴-4-氟苯磺酰基氨基)-10H-9-氧杂-1,2-二氮杂-菲-8-羧酸甲酯(0.408g)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:10.55(1H,br,s),9.19(1H,d),8.05(2H,m),7.98(1H,d),7.88(1H,d),7.46(1H,dt),7.01(1H,d),5.46(2H,s),3.78(3H,s)。

中间体6：7-氨基-10H-9-氧杂-1,2-二氮杂菲-8-羧酸甲酯

将7-(2,2-二甲基丙酰氨基)-10H-9-氧杂-1,2-二氮杂菲-8-羧酸甲酯(中间体7，0.702g)在甲醇(50mL)和硫酸(4mL)中的溶液搅拌并回流加热16小时。在冷却之后，在真空中蒸发溶液并且将残余物分配于乙酸乙酯与水之间。用5M氢氧化钠碱化混合物，随后搅拌并加热直到所有的固体全部溶解。分离各层并且将水层用乙酸乙酯提取六次。将合并的提取物干燥(Na₂SO₄)、过滤并且在真空中蒸发。用DCM研磨残余物并通过过滤收集固体，以得到作为黄色固体的7-氨基-10H-9-氧杂-1,2-二氮杂菲-8-羧酸甲酯(0.264g)。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ:9.04(1H,d),7.76(2H,m),6.55(1H,d),6.56(2H,br,s),5.35(2H,s),3.81(3H,s)。

中间体7：甲基7-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-10H-9-氧杂-1,2-二氮杂-菲-8-羧酸甲酯

在氮气下将3-氯-7-(2,2-二甲基丙酰氨基)-10H-9-氧杂-1,2-二氮杂菲-8-羧酸甲酯(中间体8，1.01g)、甲酸铵(0.848g)和10％碳钯(0.150g)在乙醇(60mL)中的悬浮液搅拌并回流加热一小时。在冷却之后，过滤所述悬浮液并且蒸发滤液。将残余物溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤(用热水以溶解所有固体)，干燥(Na₂SO₄)并过滤。在真空中蒸发滤液，并用乙醚研磨残余物。通过过滤收集固体并通过硅胶色谱法纯化所述固体，用乙酸乙酯洗脱，以得到作为白色固体的7-(2,2-二甲基丙酰氨基)-10H-9-氧杂-1,2-二氮杂菲-8-羧酸甲酯(0.705g)。

¹H NMR(CDC1₃)δ:10.31(1H,br,s),9.13(1H,d),8.41(1H,d),7.80(1H,d),7.58(1H,s),5.48(2H,s),4.0(3H,s),1.32(9H,s)。

中间体8：3-氯-7-(2.2-二甲基丙酰氨基)-10H-9-氧杂-1,2-二氮杂菲-8-羧酸甲酯

将7-(2,2-二甲基丙酰氨基)-3-羟基-10H-9-氧杂-1,2-二氮杂菲-8-羧酸甲酯(中间体9，1.12g)在磷酰氯(10mL)中的悬浮液搅拌并在95℃下加热45分钟。在冷却之后，将混合物倒入冰和乙酸乙酯的混合物中。用水和碳酸氢钠溶液洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)并过滤。在真空中蒸发滤液并且通过硅胶色谱法纯化残余物，以0％-15％梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以得到作为浅色固体的3-氯-7-(2,2-二甲基丙酰氨基)-10H-9-氧杂-1,2-二氮杂菲-8-羧酸甲酯(1.02g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:10.47(1H,s),8.44(1H,s),7.78(1H,d),7.27(1H,s),5.45(2H,s),4.0(3H,s),1.35(9H,s)。

中间体9：7-(2,2-二甲基丙酰氨基)-3-羟基-10H-9-氧杂-1,2-二氮杂菲-8-羧酸甲酯

在开口烧瓶中，将7-(2,2-二甲基丙酰氨基)-3-氧代色满-8-羧酸甲酯(中间体10，2,66g)和一水合乙醛酸(0.802g)在THF(6mL)中的溶液加热17小时，以得到粘稠浆液，所述浆液用乙醇(25ml)稀释并用水合肼(0.471g)处理。将溶液搅拌并回流加热45分钟，随后冷却。通过过滤收集固体，以得到作为沙色固体的7-(2,2-二甲基丙酰氨基)-3-羟基-10H-9-氧杂-1,2-二氮杂菲-8-羧酸甲酯(1.13g)。

¹H NMR(DMSO)δ:12.96(1H,s),9.59(1H,s),8.11(1H,s),7.42(1H,d),7.32(1H,s),5.06(2H,s),3.78(3H,s),1.10(9H,s)。

中间体10：7-(2,2-二甲基丙酰氨基)-3-氧代色满-8-羧酸甲酯

将1,1,1-三-(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苄基碘酰基(benziodoxol)-3-(1H)-酮(戴斯马丁高碘烷，5.65g)添加到7-(2,2-二甲基丙酰氨基)-3-羟基色满-8-羧酸甲酯(中间体11，3.41g)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中，并在室温下将所得混合物搅拌5小时。用10％硫代硫酸钠在饱和碳酸氢钠溶液中的溶液洗涤所得溶液，将其干燥(Na₂SO₄)并过滤。在真空中蒸发滤液并且通过硅胶色谱法纯化残余物，以5％-30％梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以得到作为灰白色固体的7-(2,2-二甲基丙酰氨基)-3-氧代色满-8-羧酸甲酯(2.26g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:10.05(1H,br,s),8.25(1H,s),7.21(1H,d),4.42(2H,s),3.97(3H,s),3.59(2H,s),1.30(9H,s)。

中间体11：7-(2,2-二甲基丙酰氨基)-3-羟基色满-8-羧酸甲酯

将硼烷二甲基硫复合物溶液(7.38mL)添加到7-(2,2-二甲基丙酰氨基)-2H-色烯-8-羧酸甲酯(中间体12，7.49g)在无水THF(100mL)中的冰冷的搅拌溶液中，并且在室温下将混合物搅拌两小时。在冰浴中冷却所得混合物并且小心加入水(2.6mL)，随后依次加入3M氢氧化钠(31mL)和50％过氧化氢(16mL)。在室温下剧烈搅拌45分钟之后，用乙酸乙酯和水稀释混合物并且分离各层。将有机层用盐水洗涤、干燥(Na₂SO₄)并且过滤。在真空中蒸发滤液并且通过硅胶色谱法纯化残余物，以10％-60％梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以得到作为白色泡沫体的7-(2,2-二甲基丙酰氨基)-3-羟基色满-8-羧酸甲酯(3.46g)。

¹H NMR(CDC1₃)δ:9.75(1H,br,s),7.98(1H,s),7.12(1H,d),4.25(1H,m),4.12(2H,m),3.92(3H,s),3.08(1H,dd),2.77(1H,dd),1.96(1H,d),1.30(9H,s)。

中间体12：7-(2,2-二甲基丙酰氨基)-2H-色烯-8-羧酸甲酯

在氮气氛下将2-(2,2-二甲基丙酰氨基)-6-(丙-2-炔氧基)苯甲酸甲酯(中间体13，4.74g)和[双(三氟甲磺酰基)酰亚胺]-(三苯基膦)金(2:1)甲苯加合物(0.060g)在甲苯(70mL)中的溶液加热至85℃，持续3小时。在冷却之后，在真空中浓缩混合物并且通过硅胶色谱法纯化残余物，以0％-20％梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以得到作为无色油状物的7-(2,2-二甲基丙酰氨基)-2H-色烯-8-羧酸甲酯(3.59g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:10.02(1H,br,s),8.05(1H,d),7.05(1H,d),6.39(1H,ddd),5.76(1H,dt),4.83(2H,dd),3.93(3H,s),1.30(9H,s)。

中间体13：2-(2,2-二甲基丙酰氨基)-6-(丙-2-炔氧基)苯甲酸甲酯

将2-(2,2-二甲基丙酰氨基)-6-羟基苯甲酸甲酯(中间体14，4.57g)、丙炔基溴(在甲苯中的80％溶液，2.03mL)和碳酸钾(3.74g)在丙酮(35mL)中的混合物加热回流8小时。在冷却之后，过滤所述混合物并且在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化残余物，以5％-20％梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以得到作为油状物的2-(2,2-二甲基丙酰氨基)-6-(丙-2-炔氧基)苯甲酸甲酯(4.74g)，所述油状物在静置时结晶以得到白色固体。

¹H NMR(CDCl₃)δ:9.89(1H,br,s),8.16(1H,dd),7.41(1H,t),6.83(1H,dd),4.74(2H,d),3.95(3H,s),2.53(1H,t),1.31(9H,s)。

中间体14：2-(2,2-二甲基丙酰氨基)-6-羟基苯甲酸甲酯

将三甲基乙酰氯(3.69g)添加到2-氨基-6-羟基苯甲酸甲酯(根据Comess等,US20040167128制备的，3.99g)和碳酸氢钠(2.57g)在乙酸乙酯(77mL)和水(18mL)中的混合物中。在室温下将反应混合物搅拌1小时。加入另一个量的三甲基乙酰氯(1.85g)并且将混合物搅拌1小时。加入另一个量的三甲基乙酰氯(0.920g)并且将混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释所述混合物，分离各层并且将有机层干燥(Na₂SO₄)并过滤。在真空中浓缩滤液并且通过硅胶色谱法纯化残余物，以5％-25％梯度用乙酸乙酯和环己烷的混合物洗脱，以得到作为白色固体的2-(2,2-二甲基丙酰氨基)-6-羟基苯甲酸甲酯(5.79g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ:10.32(1H,br,s),8.22(1H,dd),7.41(1H,t),6.71(1H,dd),4.08(3H,s),1.33(9H,s)。

生物学实施例：

使用以下测定针对化合物抑制重组体人类MetAP2活性的能力对化合物进行测试。

将在Sf9细胞中表达、随后进行亲和纯化和EDTA处理以便去除内源活性位点阳离子的人类重组体MetAP2针对MnCl₂进行透析以产生所述测定中使用的锰酶。在25℃下，在pH7.5的含有100mM NaCl的50mM HEPES缓冲液中，在0.75mM蛋氨酸-丙氨酸-丝氨酸(MAS)底物和50μg/ml氨基酸氧化酶存在下，进行30分钟的测定。纯化的MetAP2稀释液的使用得到>3-倍信号：噪音。使用由Amplex red(10-乙酰基-3,7-二羟吩嗪)产生的荧光与辣根过氧化酶(其检测氧化步骤期间释放的H₂O₂)的组合来检测和量化MetAP2对所述基质的裂解和氨基酸氧化酶对游离甲硫氨酸的氧化。使用多孔荧光计检测所述荧光信号。在添加至测定缓冲液之前用DMSO稀释化合物，所述测定中的最终DMSO浓度为1％。

IC₅₀被定义为给定化合物实现对照的50％抑制时的浓度。使用XLfit软件包(2.0.5版)来计算IC₅₀值。

在此实施例的测定中，本发明的示例性化合物表明具有活性，IC₅₀<0.2μM。

通过引用并入

本文提及的所有出版物和专利(包括以下列出的那些项)出于所有目的通过引用整体并入本文，就如同每个单独出版物或专利具体地和单独地通过引用并入。在冲突的情况下，将以本申请(包括本文的任何定义)为准。

等效物

虽然已经讨论本发明的具体实施方案，但是以上说明书是说明性的，并非限制性的。在阅读本说明书之后，本发明的许多变化对于本领域技术人员而言将为显而易见的。本发明的完全范围应通过参考权利要求书与其等效物的完全范围，以及说明书与这类变化来确定。

除非另外指明，否则本说明书和权利要求书中所用的表示成分的量、反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下都由术语“约”来修饰。因此，除非相反指明，否则本说明书和所附权利要求书中提出的数值参数是近似值，所述近似值可根据试图通过本发明得到的所希望的性质来变化。

Claims (26)

1.一种由以下表示的三环化合物以及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药：

其中：

T、Y和Z独立地选自由以下组成的组：CH或N，并且其中T、Y和Z中的一个或两个为氮；

D为5-6元杂环、碳环或杂芳环；

X选自由以下组成的组：⁺-W¹-*、⁺-W²-C(R^D3R^D4)-*、⁺-W²-C(O)-*、⁺-C(R^D1R^D2)-W³-*，其中连接点由X中和式I中的⁺和*指示；

W¹选自由O、N(R^N1)或S组成的组；

W²选自由O或N(R^N2)组成的组；

W³选自由O或N(R^N3)组成的组；

A为选自由以下组成的组的环：苯基、具有各自选自S、N或O的1个、2个或3个杂原子的5-6元杂芳基以及具有各自选自N或O的1个、2个或3个杂原子的4-7元杂环；

R^A1在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氰基、卤素、C_1-4烷基或C_1-3烷氧基；其中C_1-4烷基或C_1-3烷氧基任选地被一个或多个氟取代；

n为1或2；

R^A2选自由以下组成的组：氢、RⁱR^jN-、杂环基、杂环基氧基、杂环基-(NR^a)-；其中所述杂环基可任选地被一个或多个选自R^g的取代基取代并且其中如果所述杂环基包含-NH部分，则该氮可任选地被一个或多个基团R^h取代；或者

R^A2选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、C_1-6烷基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-SO₂-、C_1-6烷基-SO₂-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-C_1-6烷基-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基-；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-SO₂-、C_1-6烷基-SO₂-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)C_1-6烷基-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基可任选地被R^P、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基-(NR^a)-、杂环基、杂环基氧基或杂环基-N(R^a)-取代；并且其中所述杂芳基或苯基可任选地被选自R^f的一个或多个取代基取代；其中所述杂环基可任选地被选自R^g的一个或多个取代基取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH部分，则所述氮可任选地被一个或多个基团R^h取代；

R^D1和R^D2各自独立地选自由以下组成的组：氢、氟、羟基、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基；其中所述C_1-2烷基和C_1-2烷氧基可任选被一个或多个氟原子或选自氰基或羟基的基团取代；

R^D3和R^D4各自独立地选自由以下组成的组：氢、氟、羟基、氰基、C_1-2烷基或C_1-2烷氧基；其中所述C_1-2烷基和C_1-2烷氧基可任选被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(R^aR^b)的基团取代；

R^N1选自由以下组成的组：氢或C_1-2烷基；

R^N2选自由以下组成的组：氢或C_1-2烷基；

R^N3选自由以下组成的组：氢、C_1-3烷基或C_1-2烷基羰基；其中所述C_1-3烷基和C_1-2烷基羰基可任选被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基或N(R^aR^b)的基团取代；

R^a和R^b在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：氢和C_1-3烷基；其中C_1-3烷基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氰基、氧代以及羟基；

或者R^a和R^b可与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环，所述4-6元杂环可具有选自O、S或N的额外杂原子；并且其中所述4-6元杂环可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氰基、氧代或羟基；

R^f在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：R^P、氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-；并且其中C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-可任选地被一个或多个选自R^P的取代基取代；

R^g在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：R^P、氢、氧代、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-；并且其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-可任选地被一个或多个选自R^P的取代基取代；

R^h在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_1-6烷氧基羰基-、RⁱR^jN-羰基-、RⁱR^jN-SO₂-；其中C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_1-6烷基羰基-可任选地一个或多个被选自R^P的取代基取代；

Rⁱ和R^j在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：氢、C_1-4烷基和C_3-6环烷基；其中C_1-4烷基和C_3-6环烷基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氰基、R^aR^bN-、R^aR^bN-羰基-、C_1-3烷氧基；

或者Rⁱ和R^j与它们所连接的氮一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可具有选自O、S或N的额外杂原子，所述杂环在碳上任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、氧代、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、R^aR^bN-、R^aR^bN-SO₂-、R^aR^bN-羰基-；并且其中所述C_1-6烷基或C_1-6烷氧基可任选被氟、羟基或氰基取代；并且在氮上任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：C_1-6烷基、R^aR^bN-羰基-；并且其中所述C_1-6烷基可任选被氟、羟基、氰基取代；

R^P在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、氰基、C_1-6烷氧基、RⁱR^jN-、RⁱR^jN-羰基-、RⁱR^jN-SO₂-、RⁱR^jN-羰基-N(R^a)-。

2.如权利要求1所述的三环化合物，其中X选自由⁺-O-C(R^D3R^D4)-*或⁺-N(R^N2)-C(R^D3R^D4)-*组成的组。

3.如权利要求1至2中任一项所述的三环化合物，其中X为⁺-O-CH₂-*。

4.如权利要求1至3中任一项所述的三环化合物，其中形成X一部分的R^D1、R^D2、R^N1和R^N2独立地选自由氢和甲基组成的组。

5.如权利要求1至4中任一项所述的三环化合物，其中形成X一部分的R^D1、R^D2、R^N1和R^N2为氢。

6.如权利要求1至5中任一项所述的三环化合物，其中形成X一部分的R^D3和R^D4独立地选自由氢、氟、氰基和C_1-2烷基组成的组。

7.如权利要求1至6中任一项所述的三环化合物，其中形成X一部分的R^D3和R^D4为氢。

8.如权利要求1所述的三环化合物，其中所述化合物由以下表示：

9.如权利要求8所述的三环化合物，其中A为苯基。

10.一种由以下表示的三环化合物以及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药：

其中：

R^A1在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、氰基、卤素、C_1-4烷基或C_1-3烷氧基；其中C_1-4烷基或C_1-3烷氧基可任选地被一个或多个氟取代；

n为1或2；

R^A2选自由以下组成的组：氢、RⁱR^jN-、杂环基、杂环基氧基、杂环基-(NR^a)-；其中所述杂环基可任选地被一个或多个选自R^g的取代基取代并且其中如果所述杂环基包含-NH部分，则该氮可任选地被一个或多个基团R^h取代；或者

R^A2选自由以下组成的组：C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、C_1-6烷基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-SO₂-、C_1-6烷基-SO₂-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-C_1-6烷基-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基C_1-6烷基-；其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6烯氧基、C_3-6炔氧基、C_3-6环烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基-N(R^a)-SO₂-、C_1-6烷基-SO₂-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)C_1-6烷基、C_1-6烷基-N(R^a)-羰基-C_1-6烷基-、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基可任选地被R^P、苯基、苯氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基-(NR^a)-、杂环基、杂环基氧基或杂环基-N(R^a)-取代；并且其中所述杂芳基或苯基可任选地被选自R^f的一个或多个取代基取代；其中所述杂环基可任选地被选自R^g的一个或多个取代基取代；并且其中如果所述杂环基包含-NH部分，则所述氮可任选地被一个或多个基团R^h取代；

R^a和R^b在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：氢和C_1-3烷基；其中C_1-3烷基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氰基、氧代以及羟基；

或者R^a和R^b可与它们所连接的氮一起形成4-6元杂环，所述4-6元杂环可具有选自O、S或N的额外杂原子；并且其中所述4-6元杂环可任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、氰基、氧代或羟基；

R^f在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：R^P、氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-；并且其中C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-可任选地被一个或多个选自R^P的取代基取代；

R^g在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：R^P、氢、氧代、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-(其中w为0、1或2)、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-；并且其中C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-S(O)_w-、C_1-6烷基羰基-N(R^a)-、C_1-6烷氧基羰基-N(R^a)-可任选地被一个或多个选自R^P的取代基取代；

R^h在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：氢、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_1-6烷氧基羰基-、RⁱR^jN-羰基-、RⁱR^jN-SO₂-；其中C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6炔基、C_3-6环烷基、C_1-6烷基-S(O)₂-、C_1-6烷基羰基-可任选地一个或多个被选自R^P的取代基取代；

Rⁱ和R^j在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：氢、C_1-4烷基和C_3-6环烷基；其中C_1-4烷基和C_3-6环烷基可任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、氰基、R^aR^bN-、R^aR^bN-羰基-、C_1-3烷氧基；

或者Rⁱ和R^j与它们所连接的氮一起形成4-7元杂环，所述4-7元杂环可具有选自O、S或N的额外杂原子，所述杂环在碳上任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：氟、羟基、氧代、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、R^aR^bN-、R^aR^bN-SO₂-、R^aR^bN-羰基-；并且其中所述C_1-6烷基或C_1-6烷氧基可任选被氟、羟基或氰基取代；并且在氮上任选被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：C_1-6烷基、R^aR^bN-羰基-；并且其中所述C_1-6烷基可任选被氟、羟基、氰基取代；

R^P在每次出现时均独立地选自由以下组成的组：卤素、羟基、氰基、C_1-6烷氧基、RⁱR^jN-、RⁱR^jN-羰基-、RⁱR^jN-SO₂-、RⁱR^jN-羰基-N(R^a)-。

11.如权利要求10所述的三环化合物，其中R^A1选自由以下组成的组：氢、卤素、C_1-2烷基和C_1-2烷氧基；其中C_1-2烷基可任选被一个或多个氟取代。

12.如权利要求10或11所述的三环化合物，其中R^A1选自由氢和氟组成的组。

13.如权利要求10至12中任一项所述的三环化合物，其中R^A2选自由以下组成的组：氢、RⁱR^jN、杂环基、C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6环烷基以及C_1-6烷氧基；其中所述杂环基可任选被一个或多个基团R^g取代，并且其中如果所述杂环基包含-NH部分，则该氮可任选被一个或多个基团R^h取代；并且其中所述C_1-6烷基、C_3-6烯基、C_3-6环烷基以及C_1-6烷氧基可任选被一个或多个基团R^P取代。

14.一种化合物：7-[2-((Z)-3-二乙基氨基丙-1-烯基)-4-氟苯磺酰基氨基]-10H-9-氧杂-1,2-二氮杂菲-8-羧酸，以及其药学上可接受的盐、立体异构体、酯和前药。

15.一种药学上可接受的组合物，所述组合物包含如权利要求1至14中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。

16.一种治疗和/或控制肥胖症的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1至14中任一项所述的化合物施用给有需要的患者。

17.一种在有需要的患者中诱发体重减轻的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1至14中任一项所述的化合物施用给所述患者。

18.如权利要求16或17所述的方法，其中所述患者为人。

19.如权利要求16或17所述的方法，其中所述患者为猫或狗。

20.如权利要求16至19中任一项所述的方法，其中在所述施用之前所述患者具有大于或等于约30kg/m²的身体质量指数。

21.如权利要求16至20中任一项所述的方法，其中所述化合物为口服施用的。

22.如权利要求15所述的组合物，其中所述组合物被配制为单位剂量。

23.如权利要求15所述的组合物，其中所述组合物被配制用于口服施用。

24.如权利要求15所述的组合物，其中所述组合物被配制用于静脉内或皮下施用。

25.如权利要求16或17所述的方法，所述方法包括以足以建立起有效增加所述患者体内的硫氧还蛋白产生的胞内MetAP2抑制并且诱发所述受试者体内的抗肥胖过程的多器官刺激的量施用所述化合物。

26.如权利要求25所述的方法，所述方法包括以不足以减少所述患者中的血管发生的量施用所述化合物。