CN104193726B - 一种苯甲酸阿格列汀的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯甲酸阿格列汀的合成方法。具体内容是将2‑氰基溴苄、3‑甲基‑6‑氯尿嘧啶和三正丁胺于甲苯中搅拌反应，冷却加水搅拌析晶，过滤水洗得到2‑(6‑氯‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑3,4‑二氢‑2H‑嘧啶‑1‑基甲基)‑苄腈。将其与（R）‑3‑氨基哌啶二盐酸盐、碱加入到乙醇中，搅拌反应，经过纯化后与苯甲酸成盐得到苯甲酸阿格列汀。本发明的合成方法，条件温和，容易控制、无毒、绿色环保，纯度高，收率高。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种治疗 2 型糖尿病的药物苯甲酸阿格列汀：2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈单苯甲酸盐的合成方法。
背景技术
二肽基肽酶IV(DPP4) 是一种II 型膜蛋白，一种非经典的丝氨酸氨基二肽酶。其组成型表达在多种不同组织( 肠、肝、肺、肾和胎盘) 的上皮和内皮细胞上，并且也在体液中被发现。DPP4 还表达在循环T- 淋巴细胞上，且已显示其与细胞表面抗原CD-26 同义。
根据中国公开专利文献CN 101309689的介绍，DPP4是造成 GLP-1(7-36)（胰高血糖素) 在体内代谢裂解的原因，且已证明在体外对许多其它肽(CHRH、NPY、GLP-2、VIP) 有蛋白水解活性。GLP-1(7-36) 在体内具有多种作用，包括刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促进饱胀感以及减缓胃排空。基于其生理学特征， GLP-1(7-36) 的作用有益于预防和治疗II 型糖尿病并且潜在地有益于预防和治疗肥胖症。例如，已发现对糖尿病患者外源给予GLP-1(7-36)( 连续输注) 在该患者群体中是有效的。但是，GLP-1(7-36) 在体内会迅速降解，显示出很短的体内半衰期(t1/2 ＝ 1.5 分钟)。而DPP4 是GLP-1(7-36) 在体内的主要降解酶。GLP-1(7-36) 通过DPP4高效地降解为GLP-1(9-36)，推测GLP-1(9-36) 充当GLP-1(7-36) 的生理拮抗剂。因此，认为体内抑制DPP4对于提高GLP-1(7-36) 的内源水平和减少其拮抗剂GLP-1(9-36) 的形成是有用的。进一步，认为DPP4 抑制剂是用于预防由DPP4 介导的病症(condition)，特别是糖尿病，更特别是II型糖尿病、糖尿病血脂异常、葡萄糖耐量降低(IGT) 状况、空腹血糖受损(IFG) 状况、代谢性酸中毒、酮病、食欲调节和肥胖、延缓该病症的进展和/ 或治疗该病症的有用药剂。
2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈单苯甲酸盐，CA登记号850649-62-6，通用药名苯甲酸阿格列汀，是日本武田药品工业株式会社研发的一种DPP4抑制剂，已被FDA批准用于II型糖尿病的治疗，CFDA也于2013年批准了其进口制剂在国内销售。
目前苯甲酸阿格列汀的制备方法主要有4种：
方法一：根据武田基本化合物同族专利WO2005095381A1及WO2007035629A2，以2-氰基溴苄和3-甲基-6-氯尿嘧啶为起始原料，经过如下反应得到苯甲酸阿格列汀粗品。其主要缺点在于：用到氢化钠，试剂的无水要求比较高；用到碘甲烷，剧毒；在第一步会生成副产物，在后续步骤难以除去，且会进一步生成其它副产物。
方法二：中国公开专利文献CN201080013649.7有如下的合成方法。此路线的缺点在于步骤多，总体收率偏低，并且用到三氯氧磷及五氯化磷，后处理污染严重，同时所用原料N-Boc保护的（R）-3-氨基哌啶使成本提高。
方法三：根据中国公开专利文献CN201080013649.7，还有如下另一种合成路线。此路线缺点也在于步骤多，收率不如方案一，所用原料N-Boc保护的（R）-3-氨基哌啶使成本提高。
方法四：文献海峡药学2011,23.214-215有如下方法。此方案的缺点在于第二步所用的溶剂为正丁醇，反应温度过高，造成收率降低，产物中杂质含量较难达到原料药合格要求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供了一种改进的、高效的苯甲酸阿格列汀的合成方法，该方法便于工业化生产。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。 本发明一种苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特点是，包括以下步骤：
（1）2-氰基溴苄和3-甲基-6-氯尿嘧啶于甲苯中在三正丁胺存在条件下搅拌反应，冷却加水搅拌析晶，过滤水洗得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；
（2）2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐、碱加入到乙醇中，搅拌反应，经过纯化后与苯甲酸成盐得到2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈单苯甲酸盐。
本发明的合成路线如下：
本发明所述的一种苯甲酸阿格列汀的合成方法技术方案中，进一步优选的技术方案或者技术特征是：
1.步骤（2）中，所用的（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐的的物质的量为2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈的物质的量的1.0~1.5倍；
2.步骤（2）中，所述的碱为碳酸氢钠或碳酸钠；
3.步骤（1）中搅拌反应的时间为3h；步骤（2）中搅拌反应的时间为6h；
4.步骤（2）中，反应温度为75~80℃；
5.步骤（2）中，2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐缩合时所用的纯化方法是：将反应液过滤除去无机盐，减压浓缩成油状，用二氯甲烷溶解，再加盐酸成盐，分液 ，二氯甲烷层用水提取一遍，合并水层，再将水层用乙酸乙酯洗涤，洗完后用氢氧化钠溶液将2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈游离出来，用二氯甲烷提取，最后浓缩至干再用乙醇溶解。
本发明所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其优选的具体步骤如下：
（1）2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈合成：
将摩尔比为3.5：3.50~4.0：5.00~5.50的6-氯-3-甲基尿嘧啶、 2-溴甲基苄腈和三正丁胺，以及适量的甲苯，投入至装有机械搅拌、温度计和回流管的反应容器；油浴搅拌加热至75~80℃，保温搅拌反应2~3h；停止加热，撤去油浴，水浴冷却至室温加入适量水，换冰水浴搅拌降温至0~5℃，保温搅拌20~40min，抽滤，适量水洗固体，45~55℃干燥，得黄褐色粉末状固体；
（2）苯甲酸阿格列汀合成：
将按摩尔比0.29：0.29~0.44：0.58~1.45取2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈、（R）-3-氨基哌啶二盐酸、碳酸氢钠或者碳酸钠,以及无水乙醇适量,投入反应器中；油浴搅拌升温至内温75~80℃，保温搅拌反应5~7h，停止加热，开始降温，待温度降至60~70℃，抽滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤，收集滤液；将滤液浓缩至干，得黄色油状物，用适量二氯甲烷溶清后，用1mol/L盐酸溶液调pH=2~3，静置，分液，分出水相；有机相用水提取，合并水相，用乙酸乙酯洗，静置分液；水相中加入适量二氯甲烷,用1mol/L氢氧化钠水溶液调pH=10~11，搅拌，静置，分出有机相，水相用二氯甲烷提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼用适量二氯甲烷洗涤，收集滤液，滤液浓缩至干，得黄色油状物，加适量无水乙醇溶清，加入适量苯甲酸，搅拌升温至70~75℃，保温搅拌反应20~40min，然后停加热，搅拌降温至0~5℃，搅拌析晶2~3h，抽滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤，刮出，放入鼓风干燥箱中45℃干燥，得苯甲酸阿格列汀。
前述苯甲酸阿格列汀的合成方法的步骤（1）中：6-氯-3-甲基尿嘧啶、2-溴甲基苄腈和三正丁胺的摩尔比进一步优选为3.5：3.85：5.25。步骤（2）中： 2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈、（R）-3-氨基哌啶二盐酸、碳酸氢钠或者碳酸钠的摩尔比进一步优选为0.29：0.32：1.45。
与现有技术相比，本发明的合成方法的技术效果如下：
1.反应条件温和，操作简单、容易控制；
2.使用的溶剂对环境污染较小、生产过程中不涉及易燃、易爆、高污染物料，清洁环保。避免使用氢化钠 、碘甲烷 、三氯氧磷 、五氯化磷等易爆或高毒性物质。
3.合成过程基本无副反应，收率、纯度较高，便于工业化生产。步骤二后处理时采用先做成盐酸盐水溶液，再用乙酸乙酯洗涤、二氯甲烷萃取，最后用氢氧化钠游离后再做成苯甲酸盐的方法，在收率略高于目前其他方法的基础上，使纯度提高到 99%以上。
4、将阿格列汀游离胺的制备与阿格列汀苯甲酸盐的制备合并成一步，中间不进行游离胺的析晶、干燥，使总收率提高到了63.8%。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的实质性内容作进一步详细的描述。
实施例1，一种苯甲酸阿格列汀的合成方法，包括以下步骤：
（1）2-氰基溴苄和3-甲基-6-氯尿嘧啶于甲苯中在三正丁胺存在条件下搅拌反应，冷却加水搅拌析晶，过滤水洗得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；
（2）2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐、碱加入到乙醇中，搅拌反应，经过纯化后与苯甲酸成盐得到2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈单苯甲酸盐。
实施例2，实施例1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法的步骤（2）中，所用的（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐的的物质的量为2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈的物质的量的1.0~1.5倍。
实施例3，实施例1或2所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法的步骤（2）中，所述的碱为碳酸氢钠或碳酸钠。
实施例4，实施例1或2或3所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法的步骤（2）中，步骤（1）中搅拌反应的时间为3h；步骤（2）中搅拌反应的时间为6h。
实施例5，实施例1-4任何一项所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法的步骤（2）中，步骤（1）和（2）中，反应温度为75~80℃。
实施例6，实施例1-5任何一项所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法的步骤（2）中，2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈与（R）-3-氨基哌啶二盐酸盐缩合时所用的纯化方法是：将反应液过滤除去无机盐，减压浓缩成油状，用二氯甲烷溶解，再加盐酸成盐，分液 ，水层用乙酸乙酯洗涤，洗完后用氢氧化钠溶液将2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈游离出来，用二氯甲烷提取，最后浓缩至干再用乙醇溶解。
实施例7，一种苯甲酸阿格列汀的合成方法，其具体步骤如下：
（1）2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈合成：
将摩尔比为3.5：3.50~4.0：5.00~5.50的6-氯-3-甲基尿嘧啶、 2-溴甲基苄腈和三正丁胺，以及适量的甲苯，投入至装有机械搅拌、温度计和回流管的反应容器；油浴搅拌加热至75~80℃，保温搅拌反应2~3h；停止加热，撤去油浴，水浴冷却至室温加入适量水，换冰水浴搅拌降温至0~5℃，保温搅拌20~40min，抽滤，适量水洗固体，45~55℃干燥，得黄褐色粉末状固体；
（2）苯甲酸阿格列汀合成：
将按摩尔比0.29：0.29~0.44：0.58~1.45取2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈、（R）-3-氨基哌啶二盐酸、碳酸氢钠或者碳酸钠,以及无水乙醇适量,投入反应器中；油浴搅拌升温至内温75~80℃，保温搅拌反应5~7h，停止加热，开始降温，待温度降至60~70℃，抽滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤，收集滤液；将滤液浓缩至干，得黄色油状物，用适量二氯甲烷溶清后，用1mol/L盐酸溶液调pH=2~3，静置，分液，分出水相；有机相用水提取，合并水相，用乙酸乙酯洗，静置分液；水相中加入适量二氯甲烷,用1mol/L氢氧化钠水溶液调pH=10~11，搅拌，静置，分出有机相，水相用二氯甲烷提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼用适量二氯甲烷洗涤，收集滤液，滤液浓缩至干，得黄色油状物，加适量无水乙醇溶清，加入适量苯甲酸，搅拌升温至70~75℃，保温搅拌反应20~40min，然后停加热，搅拌降温至0~5℃，搅拌析晶2~3h，抽滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤，刮出，放入鼓风干燥箱中45℃干燥，得苯甲酸阿格列汀。
实施例8，实施例7所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法的步骤（1）中：6-氯-3-甲基尿嘧啶、2-溴甲基苄腈和三正丁胺的摩尔比为3.5：3.85：5.25。步骤（2）中： 2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈、（R）-3-氨基哌啶二盐酸、碳酸氢钠或者碳酸钠的摩尔比为0.29：0.32：1.45。
实施例9，一种苯甲酸阿格列汀的合成方法实验一：
步骤一：2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈合成
将6-氯-3-甲基尿嘧啶565.5g（3.5mol）, 2-溴甲基苄腈754.6g（3.85mol），三正丁胺1240ml（5.25mol）和甲苯3.65L，投入至装有机械搅拌、温度计和回流管的10L玻璃三口瓶中。油浴搅拌加热至80℃，保温搅拌反应3h。停止加热，撤去油浴，水浴冷却至室温加入水1.2L，换冰水浴搅拌降温至0~5℃，保温搅拌30min，抽滤，少量水洗固体，刮出，放入鼓风干燥箱中 50℃干燥过夜，得黄褐色粉末状固体819.7g,收率85.0% ，纯度98.04% 。
步骤二：苯甲酸阿格列汀合成
将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈79.62g(0.29mol), （R）-3-氨基哌啶二盐酸55.02g(0.32mol)，碳酸氢钠121.38g（1.45mol）,无水乙醇580mL,投入2L三口烧瓶中。油浴搅拌升温至内温75℃，保温搅拌反应6h，停止加热，开始降温，待温度降至60~70℃，抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，收集滤液。将滤液浓缩至干，得黄色油状物，用二氯甲烷350mL溶清后，用1mol/L盐酸溶液调pH=2~3（约290mL），静置，分液，分出水相。有机相用水240mL×2提取，合并水相，用乙酸乙酯400mL洗一次，静置分液。水相中加入350mL二氯甲烷,用1mol/L氢氧化钠水溶液调pH=10~11（约300mL），搅拌5min，静置，分出有机相，水相用二氯甲烷230mL ×2提取，合并有机相,无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，收集滤液.滤液浓缩至干，得黄色油状物，加580mL无水乙醇溶清，加入苯甲酸35.29g（0.29mol）。搅拌升温至70℃，保温搅拌反应30min,然后停加热，搅拌降温至0~5℃，搅拌析晶3h,抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，刮出，放入鼓风干燥箱中45℃干燥过夜，得100.12g苯甲酸阿格列汀，收率为75.1% ，纯度99.92% 。两步总收率63.8% 。
本发明生产的苯甲酸阿格列汀结构已通过结构确证手段（元素分析，IR，UV，MS，1H-NMR，13C-NMR，）进行了结构确证，结构确证综合解析结果如下：
1、质谱(ESI)测得本品碱基的[B+H]＋峰的质荷比为340，本品游离碱的分子量为339，与阿格列汀的分子量相符；本品游离碱的分子量为奇数，分子中应含奇数个N原子，上述结果与本品游离碱含5个N原子相符；苯甲酸阿格列汀精制品的酸根的[A-H]-峰的质荷比为121，本品酸根的分子量为122，与苯甲酸的分子量相符；上述结果与苯甲酸阿格列汀的结构相符。结合元素分析结果、氢谱测定结果可知，本品游离碱与苯甲酸的比例为1：1。本品的元素组成为C18H21N5O2.C7H6O2，即为苯甲酸阿格列汀。
2、本品的胺基为阿格列汀：
UV：在甲醇溶液中，λmax 278.0、222.5nm为取代-3,4-二氢-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶环[]共轭体系的π→π*跃迁特征吸收及取代苯环的K带特征吸收；UV结果与阿格列汀结构相符；
IR：3085、2978、2957、2858、1698、1613、1549、1531、1446、1384、829和769cm-1与上述结构相符；
NMR进一步证实上述基本结构的存在：（1）δH 7.82(1H, d)、7.62(1H, t)、7.44(1H, m)、7.23(1H, d)、5.23(1H, d)、5.15(1H, d)及δC 45.8（1个仲C）、133.4、132.9、127.8、127.2(4个芳叔C)、141.2、117.2、110.0 (3个不饱和季C)表明胺基中存在亚甲基苯甲腈片断：；（2）δH 3.25(1H, m)、3.10(1H, m)、2.93(1H, m)、2.70(2H, m)、1.90(1H, m)、1.76(1H, m)、1.50(1H, m)、1.44(1H, m)、7.7～6.9(其中2H, br，重水交换后消失)及δC 46.3(1个饱和叔C)、22.2、29.6、51.1、55.5(4个仲C)表明取代基中存在氨基哌啶基片断：；（3）δH 5.37(1H, s)、3.08(3H, s)及δC 27.3（1个伯C）、89.4(1个不饱和叔C)、162.1、159.5、151.8 (3个不饱和季C)表明胺基中存在2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶环[]；上述光谱数据与阿格列汀的结构相符。
3、酸根为苯甲酸：
UV：在甲醇溶液中，λmax 222.5nm为取代苯环的K带特征吸收；UV结果与苯甲酸结构相符；
IR：3085、1613、1549、1531、1364、769和712cm-1与上述结构相符；
NMR：进一步证实上述基本结构的存在：δH 7.91(2H, d)、7.37(2H, m)、7.42(1H,m)、7.7～6.9(其中1H, br，重水交换后消失)及δC 130.5、129.0、127.7(3种5个芳叔C)、136.0、169.0 (2个不饱和季C)与苯甲酸结构相符；
4、 IR：～3000、1613、1531cm-1表明本品形成了铵盐RNH3 ＋；含量测定结果及元素分析结果表明，本品游离碱与1分子苯甲酸成盐。
综上所述，本品的胺基为阿格列汀，酸根为苯甲酸，阿格列汀与苯甲酸的摩尔比为1：1。即本品为2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)-苯甲腈单苯甲酸盐，其结构式如下：
实施例10，一种苯甲酸阿格列汀的合成方法实验二：
与实施例9基本相同，在此基础上：
步骤二：苯甲酸阿格列汀粗品合成
将2-（6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）-苄腈79.61g(0.29mol), （R）-3-氨基哌啶二盐酸54.98g(0.32mol)，碳酸钠61.51g（0.58mol）,无水乙醇580mL,投入2L三口瓶中。油浴搅拌升温至内温75℃，保温搅拌反应6h，停止加热，开始降温，待温度降至60~70℃，抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，收集滤液。将滤液浓缩至干，得黄色油状物，用二氯甲烷350mL溶清后，用1mol/L盐酸溶液调pH=2~3（约290mL），静置，分液，分出水相。有机相用水240mL×2提取，合并水相，用乙酸乙酯400mL洗一次，静置分液。水相中加入350mL二氯甲烷,用1mol/L氢氧化钠水溶液调pH=10~11（约300mL），搅拌5min，静置，分出有机相，水相用二氯甲烷230mL ×2提取，合并有机相,无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，收集滤液.滤液浓缩至干，得黄色油状物，加580mL无水乙醇溶清，加入苯甲酸35.31g（0.29mol）。搅拌升温至70℃，保温搅拌反应30min,然后停加热，搅拌降温至0~5℃，搅拌析晶3h, 抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，刮出，放入鼓风干燥箱中45℃ 干燥过夜，得97.86g苯甲酸阿格列汀，收率为73.7% ，纯度99.82% 。
两步总收率62.6% 。
实施例11，一种苯甲酸阿格列汀的合成方法实验三：
与实施例9基本相同，在此基础上：
步骤二：苯甲酸阿格列汀粗品合成
将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈79.58g(0.29mol), （R）-3-氨基哌啶二盐酸50.17g(0.29mol)，碳酸氢钠121.38g（1.45mol）,无水乙醇580mL,投入2L三口烧瓶中。油浴搅拌升温至内温75℃，保温搅拌反应6h，停止加热，开始降温，待温度降至60~70℃，抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，收集滤液。将滤液浓缩至干，得黄色油状物，用二氯甲烷350mL溶清后，用1mol/L盐酸溶液调pH=2~3（约290mL），静置，分液，分出水相。有机相用水240mL×2提取，合并水相，用乙酸乙酯400mL洗一次，静置分液。水相中加入350mL二氯甲烷,用1mol/L氢氧化钠水溶液调pH=10~11（约300mL），搅拌5min，静置，分出有机相，水相用二氯甲烷230mL ×2提取，合并有机相,无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，收集滤液.滤液浓缩至干，得黄色油状物，加580mL无水乙醇溶清，加入苯甲酸35.29g（0.29mol）。搅拌升温至70℃，保温搅拌反应30min,然后停加热，搅拌降温至0~5℃，搅拌析晶3h,抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，刮出，放入鼓风干燥箱中45℃干燥过夜，得93.34g苯甲酸阿格列汀，收率为69.7% ，纯度99.86% 。
两步总收率59.2% 。
实施例12，一种苯甲酸阿格列汀的合成方法实验四：
与实施例9基本相同，在此基础上：
步骤二：苯甲酸阿格列汀粗品合成
将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈79.62g(0.29mol), （R）-3-氨基哌啶二盐酸60.21g(0.35mol)，碳酸氢钠121.38g（1.45mol）,无水乙醇580mL,投入2L三口烧瓶中。油浴搅拌升温至内温75℃，保温搅拌反应6h，停止加热，开始降温，待温度降至60~70℃，抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，收集滤液。将滤液浓缩至干，得黄色油状物，用二氯甲烷350mL溶清后，用1mol/L盐酸溶液调pH=2~3（约290mL），静置，分液，分出水相。有机相用水240mL×2提取，合并水相，用乙酸乙酯400mL洗一次，静置分液。水相中加入350mL二氯甲烷,用1mol/L氢氧化钠水溶液调pH=10~11（约300mL），搅拌5min，静置，分出有机相，水相用二氯甲烷230mL ×2提取，合并有机相,无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，收集滤液.滤液浓缩至干，得黄色油状物，加580mL无水乙醇溶清，加入苯甲酸35.29g（0.29mol）。搅拌升温至70℃，保温搅拌反应30min,然后停加热，搅拌降温至0~5℃，搅拌析晶3h,抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，刮出，放入鼓风干燥箱中45℃干燥过夜，得96.72g苯甲酸阿格列汀，收率为72.2% ，纯度99.51% 。
两步总收率61.4% 。
实施例13，一种苯甲酸阿格列汀的合成方法实验五：
与实施例9基本相同，在此基础上：
步骤二：苯甲酸阿格列汀粗品合成
将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈79.62g(0.29mol), （R）-3-氨基哌啶二盐酸75.26g(0.44mol)，碳酸氢钠121.38g（1.45mol）,无水乙醇580mL,投入2L三口烧瓶中。油浴搅拌升温至内温75℃，保温搅拌反应6h，停止加热，开始降温，待温度降至60~70℃，抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，收集滤液。将滤液浓缩至干，得黄色油状物，用二氯甲烷350mL溶清后，用1mol/L盐酸溶液调pH=2~3（约290mL），静置，分液，分出水相。有机相用水240mL×2提取，合并水相，用乙酸乙酯400mL洗一次，静置分液。水相中加入350mL二氯甲烷,用1mol/L氢氧化钠水溶液调pH=10~11（约300mL），搅拌5min，静置，分出有机相，水相用二氯甲烷230mL ×2提取，合并有机相,无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，收集滤液.滤液浓缩至干，得黄色油状物，加580mL无水乙醇溶清，加入苯甲酸35.29g（0.29mol）。搅拌升温至70℃，保温搅拌反应30min,然后停加热，搅拌降温至0~5℃，搅拌析晶3h,抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，刮出，放入鼓风干燥箱中45℃干燥过夜，得99.07g苯甲酸阿格列汀，收率为74.4% ，纯度99.12% 。
两步总收率63.2% 。
实施例14，一种苯甲酸阿格列汀的合成方法实验六：
与实施例9基本相同，在此基础上：
步骤二：苯甲酸阿格列汀粗品合成
将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈79.62g(0.29mol), （R）-3-氨基哌啶二盐酸55.02g(0.32mol)，碳酸氢钠73.08g（0.87mol）,无水乙醇580mL,投入2L三口烧瓶中。油浴搅拌升温至内温75℃，保温搅拌反应6h，TLC检测反应，发现2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈少量剩余，再保温反应4h，停止加热，开始降温，待温度降至60~70℃，抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，收集滤液。将滤液浓缩至干，得黄色油状物，用二氯甲烷350mL溶清后，用1mol/L盐酸溶液调pH=2~3（约290mL），静置，分液，分出水相。有机相用水240mL×2提取，合并水相，用乙酸乙酯400mL洗一次，静置分液。水相中加入350mL二氯甲烷,用1mol/L氢氧化钠水溶液调pH=10~11（约300mL），搅拌5min，静置，分出有机相，水相用二氯甲烷230mL ×2提取，合并有机相,无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，收集滤液.滤液浓缩至干，得黄色油状物，加580mL无水乙醇溶清，加入苯甲酸35.29g（0.29mol）。搅拌升温至70℃，保温搅拌反应30min,然后停加热，搅拌降温至0~5℃，搅拌析晶3h,抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，刮出，放入鼓风干燥箱中45℃干燥过夜，得92.15g苯甲酸阿格列汀，收率为68.8% ，纯度99.23% 。
两步总收率58.5% 。
以上是本发明的具体实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，其步骤如下：
(1)2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈合成：
将6-氯-3-甲基尿嘧啶565.5g,2-溴甲基苄腈754.6g，三正丁胺1240mL和甲苯3.65L，投入至装有机械搅拌、温度计和回流管的10L玻璃三口瓶中；油浴搅拌加热至80℃，保温搅拌反应3h；停止加热，撤去油浴，水浴冷却至室温加入水1.2L，换冰水浴搅拌降温至0～5℃，保温搅拌30min，抽滤，少量水洗固体，刮出，放入鼓风干燥箱中50℃干燥过夜，得黄褐色粉末状固体819.7g；
(2)苯甲酸阿格列汀合成：
将2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈79.62g,(R)-3-氨基哌啶二盐酸55.02g，碳酸氢钠121.38g,无水乙醇580mL,投入2L三口烧瓶中；油浴搅拌升温至内温75℃，保温搅拌反应6h，停止加热，开始降温，待温度降至60～70℃，抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，收集滤液；将滤液浓缩至干，得黄色油状物，用二氯甲烷350mL溶清后，用1mol/L盐酸溶液调pH＝2～3，静置，分液，分出水相；有机相用水240mL×2提取，合并水相，用乙酸乙酯400mL洗一次，静置分液；水相中加入350mL二氯甲烷,用1mol/L氢氧化钠水溶液调pH＝10～11，搅拌5min，静置，分出有机相，水相用二氯甲烷230mL×2提取，合并有机相,无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，收集滤液.滤液浓缩至干，得黄色油状物，加580mL无水乙醇溶清，加入苯甲酸35.29g；搅拌升温至70℃，保温搅拌反应30min,然后停加热，搅拌降温至0～5℃，搅拌析晶3h,抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，刮出，放入鼓风干燥箱中45℃干燥过夜，得100.12g苯甲酸阿格列汀。
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| 苯甲酸阿格列汀的合成;刘昭文 等;《海峡药学》;20111231;第23卷(第9期);第214-215页 * |
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