CN104177289B - 氯己氧基乙氧基乙基化合物及其药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及氯己氧基乙氧基乙基化合物及其药物组合物和用途，具体涉及通式I化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或N‑氧化物；本发明还涉及包含通式I化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或N‑氧化物以及药学上可接受的载体的药物组合物；以及通或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或N‑氧化物作为抗肿瘤化合物或用于治疗多种肿瘤的用途。
Description
技术领域
本发明涉及氯己氧基乙氧基乙基化合物、制备该氯己氧基乙氧基乙基化合物的方法、包含该氯己氧基乙氧基乙基化合物的药物组合物以及该氯己氧基乙氧基乙基化合物作为抗肿瘤药物用于治疗哺乳动物的肿瘤的用途。
背景技术
人类对肿瘤发病机制的认识经历了一个漫长的过程。在20世纪特别是在后半叶，随着生物化学、免疫学、分子生物学和现代物理学等生命科学的发展展，人们对肿瘤的认识越来越深入，从过去单一的物理致癌、化学致癌、病毒致癌、突变致癌学说上升到多步骤、多因素综合致癌理论。目前，很多研究都表明原癌基因控制正常细胞的生长和发展，癌变是一个漫长和复杂的过程，其中包括癌基因和抑癌基因的参与，癌变的同时需要或引起免疫学和生物化学方面的改变。。单纯形态学的描述已经远远不能满足临床判断有无微量残存肿瘤细胞、制订治疗方案、预测可能的治疗结果及监测复发的需要。从细胞水平来看，肿瘤的定义可以概括为：生物机体内的正常细胞在众多内因（遗传、内分泌失调和营养不良、过度紧张等）和外因（包括物理性、化学性、生物性等因素）长期作用下发生了质的改变，具有过度增殖能力而形成的一类疾病。
随着对肿瘤研究的不断深入，对肿瘤的了解也越来越清楚，开发的药物也越来越多。但是当前抗肿瘤药物的开发仍不能满足患者的需要，而且耐药性的问题也使得癌症的治疗越到了新的挑战，因此研发新型，高效，高选择性且对耐药肿瘤有活性的药物十分迫切。缩脲类化合物是一类结构新颖，高效且对耐药的肿瘤细胞有作用的抗肿瘤化合物，有着良好的应用前景。
发明内容
为了开发新型安全有效的抗肿瘤药物，特别是开发对现有抗肿瘤药物已经耐药的肿瘤具有治疗作用的新型药物，发明人经过长期、大量的创造性研究，发明了一类新的通式I所示的氯己氧基乙氧基乙基小分子化合物（下文有时也被称为“本发明的化合物”），这类化合物结构新颖，对多种肿瘤细胞均有作用，特别是对耐药的肿瘤具有很好的抑制作用，能够用于治疗肿瘤及其相关的疾病或症状。
一方面，本发明提供通式I所示的化合物，
或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或N-氧化物，其中
R1和R2独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-Cl0烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
Ra和Rb独立地选自氢、C1-C10的烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；以及
R独立地选自O、S或Se；
其中上述基团中的每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、-NR3C(O)OR4、-OC(O)R5、-NR3SO2R4、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR6C(O)NR4R3、NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
其中R3、R4、R5和R6独立地为氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-Cl0烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基。
在一个实施方案中，本发明提供通式I所示的化合物，
或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或N-氧化物，其中
R1和R2独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-Cl0烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C6-10芳基或具有5～10个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基或三氟甲基；
Ra和Rb独立地选自氢、C1-C10的烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；以及
R独立地选自O、S或Se。
在另一个实施方案中，本发明提供通式I所示的化合物，
或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或N-氧化物，其中
R1和R2独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-10芳基或具有5～7个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基或三氟甲基；
Ra和Rb独立地选自氢、C1-C6的烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；以及
R独立地选自O、S或Se。
在再一个实施方案中，本发明提供通式I所示的化合物，
或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或N-氧化物，其中
R1和R2独立地选自苯基或吡啶基，该苯基和吡啶基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基或三氟甲基；
Ra和Rb独立地选自氢、C1-C6的烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；以及
R独立地选自S或Se。
在再一个实施方案中，本发明提供式II所示的化合物，
或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或N-氧化物，其中
R1和R2独立地为氢、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；以及
R独立地选自O、S或Se；
其中上述基团中的每个烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基、三氟甲基、-NR3C(O)OR4、-OC(O)R5、-NR3SO2R4、-SO2NR3R4、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、NR6C(O)NR4R3、-NR3R4、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基；
其中R3、R4、R5和R6独立地为氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-Cl0烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基。
在再一个实施方案中，本发明提供式II所示的化合物，
或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或N-氧化物，其中
R1和R2独立地为C6-10芳基或具有5～10个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述的芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基或三氟甲基；以及
R独立地选自O、S或Se。
在再一个实施方案中，本发明提供式II所示的化合物，
或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或N-氧化物，其中
R1和R2独立地为苯基或具有5～7个原子的杂芳基，该杂芳基具有至少一个独立地选自N、O或S的杂原子，其中所述的芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基或三氟甲基；以及
R独立地选自O、S或Se。
在再一个实施方案中，本发明提供式II所示的化合物，
或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或N-氧化物，其中
R1和R2独立地为苯基或吡啶基，该苯基和吡啶基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基或三氟甲基；以及
R独立地选自O、S或Se。
在再一个实施方案中，本发明提供式II所示的化合物，
或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或N-氧化物，其中
R1和R2独立地为苯基或吡啶基；以及
R独立地选自S或Se。
在一个具体的实施方案中，本发明提供化合物，其选自下组化合物：
N-(2-(2-(6-氯已氧基)乙氧基)乙基-2-二(2-吡啶-2-基)-亚甲基氨基硫脲，
(Z)-N-(2-(2-(6-氯已氧基)乙氧基)乙基苯基-2-(苯基吡啶-2-基)-亚甲基氨基硫脲，
(Z)-N-(2-(2-(6-氯已氧基)乙氧基)乙基苯基-2-(苯基嘧啶-2-基)-亚甲基氨基硫脲，
N-(2-(2-(6-氯已氧基)乙氧基)乙基-2-二(2-吡啶-2-基)-亚甲基氨基硒脲，
(Z)-N-(2-(2-(6-氯已氧基)乙氧基)乙基苯基-2-(苯基吡啶-2-基)-亚甲基氨基硒脲，以及
(Z)-N-(2-(2-(6-氯已氧基)乙氧基)乙基苯基-2-(苯基嘧啶-2-基)-亚甲基氨基硒脲，
或它们药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或N-氧化物。
再一方面，本发明提供一种用于抗肿瘤的药物组合物，其包含上述式I或II的化合物，或它们的药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或N-氧化物，以及至少一种药学上可接受的载体。
再一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含上述式I或II的化合物，或它们的药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或N-氧化物，另外包含一种或多种其它抗肿瘤药物，例如替尼类抗肿瘤药物，以及至少一种药学上可接受的载体。
再一方面，本发明提供上述式I或II的化合物，或它们的药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或N-氧化物，它们用作抗肿瘤的药物，或用于受试者尤其是人类的肿瘤。
再一方面，本发明提供一种治疗受试者尤其是人类的肿瘤的方法，其包括向该受试者给予治疗有效量的上述式I或II的化合物，或它们的药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或N-氧化物，并且任选联合给予一种或多种其它抗肿瘤药物，例如替尼类抗肿瘤药物。
再一方面，本发明提供上述式I或II的化合物或它们的药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物或N-氧化物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗受试者尤其是人类的肿瘤。
现将本申请说明书和权利要求书中出现的用于描述本发明的术语定义如下。对于特定的术语，如果本申请中定义的含义与本领域技术人员通常理解的含义不一致，则以本申请中定义的含义为准；如果在本申请中没有定义，则其具有本领域技术人员通常理解的含义。
本发明中使用的术语“烷基”是指直链或支链一价饱和烃基。“C1-C10烷基”是指具有1～10个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基和辛基等。术语“C1-C6烷基”意指具有1～6，即1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，典型地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基等。相似地，术语“C1-C3烷基”意指具有1、2或3个碳原子的直链或支链烷基，即甲基、乙基、正丙基和异丙基。本发明中的烷基优选是C1-C6烷基，更优选是C1-C3烷基。
本发明中使用的术语“C2-C10烯基”是指具有2～10个碳原子以及至少一个双键的烃基。相似地，术语“C2-C6烯基”是指具有2～6，即2、3、4、5或6个碳原子以及至少一个双键的烃基，其包括但不限于乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基和1-己-5-烯基等。本发明中优选的是具有3-5，即3、4或5个碳原子的烯基。
本发明中使用的术语“C2-C10炔基”是指具有2～10个碳原子以及至少一个叁键的烃基。相似地，术语“C2-C6炔基”是指具有2～6，即2、3、4、5或6个碳原子以及至少一个叁键的烃基，其包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等。本发明中优选的是具有3～5，即3、4或5个碳原子的炔基。
本发明中使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴以及碘原子。
本发明中使用的术语“芳基”是指包含至少一个不饱和芳环的任选被取代的单环或二环烃环系统，优选具有6～10，即6、7、8、9或10个碳原子的芳基。本发明中的芳基的实例包括苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、吲哚基和茚基等。本发明中的芳基可以被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“杂芳基”是指包含至少一个独立地选自N、O或S的杂原子的任选被取代的单环或双环不饱和芳环系统，优选具有5～10，即5、6、7、8、9或10个原子的杂芳基。“杂芳基”的实例包括但不限于噻吩基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、三嗪基、二唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑酮基、唑、噻唑酮基、四唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、四氢三唑并吡啶基、四氢三唑并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫茚基、吲哚基、异吲哚基、吡啶酮基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、蝶啶基、呋咱基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基和嘌呤基等。本发明中的杂芳基可以被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“C3-C10环烷基”是指具有3～10，即3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的饱和碳环基团。该环烷基可以是单环或者多环稠合系统，而且可以稠合在芳环上。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。本文的环烷基可以是未取代的，或者在一个或多个可取代的位置被合适的基团取代。例如，本发明中的环烷基可任选被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“杂环基”是指包含至少一个和最多四个独立地选自N、O或S的杂原子的任选被取代的单环和双环饱和、部分饱和或不饱和的环状系统，优选具有4～10，即4、5、6、7、8、9或10个原子的5、6或7元杂环基，条件是该杂环基的环不含两个相邻的O或S原子。优选的杂环基包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基等。本发明中的杂环基可以被以下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、腈基、卤素、羟基、氨基、硝基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基或C1-C6卤代烷氧基。
本发明中使用的术语“芳基烷基”是指被一个或多个如上定义的芳基取代的如上定义的烷基。优选的芳基烷基是芳基-Cl-C3烷基。本发明中的芳基烷基的实例包括苄基和苯基乙基等。
本发明中使用的术语“杂芳基烷基”是指被如上定义的杂芳基取代的如上定义的烷基。更优选的杂芳基烷基是5-或6-元杂芳基-C1-C3-烷基。本发明中的杂芳基烷基的实例包括吡啶基乙基等。
本发明中使用的术语“杂环基烷基”是指被如上定义的杂环基取代的如上定义的烷基。更优选的杂环基烷基是5或6元杂环基-Cl-C3-烷基。本发明中的杂环基烷基的实例包括四氢吡喃基甲基。
本发明中使用的术语“C3-C10环烷基烷基”是指被如上定义的C3-C10环烷基取代的如上定义的烷基。本发明中的C3-C10环烷基烷基优选的是5或6元环烷基-Cl-C3-烷基。
本发明中使用的术语“药学上可接受的盐”意指在制药上可接受的并且具有母体化合物的所需药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；所述的有机酸诸如乙酸，丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，萘磺酸，樟脑磺酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。
本发明中使用的术语“溶剂化物”意指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。制药上可接受的溶剂包括水，乙醇，乙酸等。溶剂化物包括化学计算量的溶剂合物和非化学计算量的溶剂合物，优选为水合物。本发明的化合物可以用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂化物。
本发明中使用的术语“受试者”是指哺乳动物和人，优选为人。
本发明中使用的术语“治疗有效量”意指本发明化合物的用量，在对有该治疗需要的受试者给药时该量足以对所针对的病况产生治疗的效果。该治疗有效量可以根据化合物，疾病及其严重性和所治疗的受试者的年龄，体重等而改变。该术语中的“治疗”意指在所述受试者中消除或减少被治疗肿瘤的肿瘤细胞、减小被治疗肿瘤的尺寸或防止其转移、以及改善或消除所针对的肿瘤疾病的一个或多个症状。
本领域的技术人员能够理解，本发明的化合物存在立体异构现象，例如存在顺反异构体。因此，本说明书中当提及本发明的化合物时，本发明的化合物包括所述式I和II的化合物及其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物和N-氧化物。本发明的化合物还包括本发明的化合物在哺乳动物体内的活性代谢物。
可以按照下述方案中所示的方法制备本发明的化合物：
1．中间体2的合成：酮与中间体1，在茄形瓶中，加入20ml乙醇，搅拌，加热回流反应，中间体2。
2．中间体3的合成：中间体2在茄形瓶中，加2-(2-氨基乙氧基)乙醇，再加入乙醇10ml，搅拌，80℃加热回流反应，得产物3。
3．目标化合物的合成：往茄形瓶中依次加入中间体3，二氯甲烷10ml，6-氯-1-溴已烷，TBAB，再加入氢氧化钠水溶液，搅拌回流反应得到产物4。
对于上述通式I或II的化合物，当其中R为Se时，可通过如下方法制备它们：由根据上述反应方案得到中间体3后，先使其与碘甲烷反应，然后与NaHSe反应，再与6-氯-1-溴己烷反应得相应取代硒脲类目标化合物。
反应的产物可以采用本领域中的标准技术来分离和纯化，例如萃取、色谱法、结晶和蒸馏等。
本说明书的“具体实施方式”部分举例说明了本发明化合物的制备方法及其抗肿瘤细胞的作用。
本发明还包括本发明化合物的前药，该前药一经给药，即通过代谢过程进行化学转化，之后变成具有活性的药物。通常，这类前药是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内容易转化成所需的式I或式II化合物。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明式I或式II化合物或其药学上可接受的盐或水合物和一种或多种适宜的可药用载体。这里的药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，具体说明如下：
当眼部局部施用时，本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
对受试者给予的本发明化合物的量取决于所述疾病或病况的类型和严重程度以及受试者的特征，如一般健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受度，还取决于制剂的类型和药物的给药方式，以及给药周期或时间间隔等因素。本领域技术人员能够根据这些因素和其它因素来确定适当的剂量。一般而言，本发明的化合物用于治疗肿瘤的日剂量可为大约1～2000毫克，该日剂量可以视情况一次或分多次给予。本发明化合物可以在剂量单位中提供，在剂量单位中的含量可以为0.1～200毫克，例如1～100毫克。
经实验证明，本发明提供的氯己氧基乙氧基乙基类化合物具有显著的抗肿瘤细胞的作用，因此预期可用于多种肿瘤的治疗，例如用于治疗白血病、成胶质细胞瘤、淋巴瘤、黑素瘤和人肝、骨、皮肤、脑、胰腺、肺、乳房、胃、结肠、直肠、前列腺、卵巢和宫颈的癌症。特别有利的是，本发明的化合物对耐药的肿瘤细胞具有很好的作用，为临床治疗肿瘤引起的疾病或症状提供了新的方法和途径。因此，本发明的化合物与其它抗肿瘤药物联用可产生有益的令人预料不到的治疗效果。实验结果显示，本发明的化合物与作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤药物联用时，可以产生协同的治疗肿瘤的作用。所述作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤药物包括替尼类抗肿瘤药物，具体包括但不限于伊马替尼（Inatinib）、吉非替尼（Gefinib）、埃罗替尼（Erlotnib）、苏尼替尼（Sunitinib）、达沙替尼（Dasatinib）和拉帕替尼（Lapatinib）。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
化合物熔点由RY-1型熔点仪测定，温度未经校正。1H NMR光谱由Bruker ARX400型核磁仪测定，工作频率1H NMR400MHz。
实施例
实施例1：N-(2-(2-(6-氯已氧基)乙氧基)乙基-2-二(2-吡啶-2-基)-亚甲基氨基硫脲
步骤1.二(2-吡啶)酮甲硫酰基腙
称取0.92g（5mmol）二（2-吡啶基）甲酮，0.67g(5.5mmol)中间体1，加入到50ml茄形瓶中，再加入20ml乙醇，搅拌，加热到80°C回流反应6h，反应过程中有黄色固体析出，反应完毕，冷却，大量固体析出，过滤，滤饼用乙醇洗涤，滤液旋干到少许溶液，冷去，仍有部分固体析出，再过滤，合并两次过滤所得产物，紫外干燥，最后得黄色固体1.36g，收率94.0%。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ：2.504～2.507（s，3H），7.526～7.555(t，1H)，7.600～7.649(m，2H)，7.964～8.050(m，3H)，8.623～8.635(d，1H)，8.855～8.868(d，1H)。
步骤2.二(2-吡啶)酮缩4-(2-(2-(羟基)乙氧基)乙基-3-氨基硫脲（中间体3A）
称取0.4g（1.4mmol）中间体2A加入到50ml茄形瓶中，再加入0.32g（3mmol）2-(2-氨基乙氧基)乙醇，再加入乙醇10ml，搅拌，80°C加热回流反应7h，待反应液冷却后，加入2g粗硅胶拌样，经柱层析（洗脱剂二氯甲烷：甲醇=100：1）得产物黄色油状物0.42g，收率87.5%。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ：3.46～3.48(m，2H)，3.50～3.53(m，2H)，3.61～3.64（t，2H），3.75～3.80(m，2H)，4.64(s，1H)，7.49～7.52(m，2H)，7，59～7.60(m，1H)，7.95～8.02(m，2)，8.18～8.20(d，1H)，8.58～8.59(d，1H)，8.83～8.84(m，2H)，13.29(s，1H)。
步骤3.N-(2-(2-(6-氯已氧基)乙氧基)乙基-2-二(2-吡啶-2-基)-亚甲基氨基硫脲
往50ml茄形瓶中依次加入，中间体3A0.42g(1.2mmol)，二氯甲烷10ml，6-氯-1-溴已烷0.29g（1.5mmol），TBAB0.03g(0.1mmol)，再称取0.12g（3mmol）氢氧化钠用5ml蒸馏水溶解后，加入到茄形瓶中，搅拌，60°C加热回流反应6h.反应液用二氯甲烷20ml×3萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液旋干部分溶剂，剩余溶液用粗硅胶拌样，经柱层析(洗脱剂二氯甲烷：甲醇=50：1)得黄色固体产物0.3g，产率45.0%。m.p.78～80℃。1H-NMR(CDCl3，400MHz)，δ：1.13～1.20(m，2H)，1.28～1.36（m，2H），1.40～1.48(m，2H)，1.67～1.75(m，2H)，2.70～2.74(t，2H)，3.44～3.53(m，4H)，3.68～3.70(m，2H)，3.76～3.80(m，2H)，3.83～3.86(m，2H)，7.20～7.25(m，1H)，7.26～7.30(m，2H)，7.45～7.47(d，1H)，7.56～7.58(d，1H)，7.63～7.67(m，1H)，7.74～7.77(m，1H)，8.02～8.04(m，1H)，8.56～8.57(s，1H)LC-MS：m/z(%)：464.2(M+)。13C-NMR(CDCl3，400MHz)，δppm：26.24，27.92，29.50，29.56，32.32，43.74，44.95，61.90，70.19，72.27，122.44，123.11，123.66，126.10，135.05，136.55，148.81，149.08，154.7，155.30，164.79。
实施例2：N-(2-(2-(6-氯已氧基)乙氧基)乙基苯基-2-(苯基吡啶-2-基)-亚甲基氨基硫脲
2B合成方法同2A，起始原料为苯基-2-吡啶甲酮（10mmol）与肼基甲硫酸甲硫酯（11mmol）反应的2B（产率60.0%），1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ：2.6～2.68(s，3H)，7.33～7.36d，1H），7.41～7.46(m，4H)，7.61～7.64(m，2H)，7.81～7.84(t，1H)，8.83～8.85(d，1H)。
3B的合成方法同3A，由2B（3mmol）与2-(2-氨基乙氧基)乙醇（6mmol）得3B1.0g（产率30.0%）。
4B的合成方法同4A，由3B（1mmol）与6-氯-1-溴已烷（1.5mmol）在NaOH(3mmol)，TBAB(0.1mmol)存在下反应得黄色油状物4B0.1g（产率21.0%）1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ：1.13～1.14(m，2H)，1.28～1.30(m，2H)，1.39～1.50(m，2H)，1.69～1.72(m，2H)，2.65～2.69(t，2H)，3.40～3.50(m，5H)，3.61～3.69(m，3H)，3.72～3.80(m，2H)，6.87～6.90(t，1H)，7.25～7.40(m，5H)，7.45～7.49（d，1H），7.56～7.63(m，2H)，7.70～7.78(t，1H)，8.70～8.71(d，1H)，LC-MS，m/z(%)：463.2(M+)。13C-NMR(CDCl3，400MHz)，δppm：26.19，27.90，29.38，30.39，32.28，42.89，44.93，61.46，69.96，72.22，122.39，125.41，127.67，128.02，129.09，130.83，135.23，137.36，148.93，156.11，157.48，162.27。
实施例3：N-(2-(2-(6-氯已氧基)乙氧基)乙基苯基-2-(苯基嘧啶-2-基)-亚甲基氨基硫脲
2C合成方法同2A，起始原料为苯基-2-嘧啶甲酮（5.5mmol）与肼基甲硫酸甲硫酯（5mmol）反应得2C1.28g(产率89.0%)。3C的合成方法同3A，由2C（3mmol）与2-(2-氨基乙氧基)乙醇（6mmol）得3C1.2g（产率35.0%）.
4C的合成方法同4A，由3C（0.67mmol）与6-氯-1-溴已烷（1mmol）在NaOH(3mmol)，TBAB(0.05mmol)存在下反应得黄色油状物4C0.13g（产率30.0%），1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)，δ：1.10～1.12(m，2H)，1.29～1.35(m，4H)，1.68～1.72(m，2H)，2.52～2.56(t，2H)，3.42～3.43(m，2H)，3.49～3.53(m，2H)，3.57～3.59(m，4H)，3.72～3.73(m，2H)，6.91～6.94(m，1H)，7.31～7.32（m，5H），7.56～7.57(m，2H)，8.86～8.88(d，2H)，LC-MS，m/z(%)：464.2(M+)。13C-NMR(CDCl3，400MHz)，δppm：26.16，28.87，29.07，29.38，32.28，42.80，44.96，61.57，69.96，72.19，119.35，127.15，128.16，129.30，135.71，155.96，156.84，162.86，166.18。
实施例4：N-(2-(2-(6-氯已氧基)乙氧基)乙基-2-二(2-吡啶-2-基)-亚甲基氨基硒脲
方法如实施例1，在得到中间体3（二(2-吡啶)酮缩4-(2-(2-(羟基)乙氧基)乙基-3-氨基硫脲）后，先跟碘甲烷在乙醇溶液中加热回流反应完全，再与新制的NaHSe溶液反应即得到二(2-吡啶)酮缩4-(2-(2-(羟基)乙氧基)乙基-3-氨基硒脲，最后再跟6-氯-1-溴己烷在TBAB催化下反应得目标化合物。
实施例5：N-(2-(2-(6-氯已氧基)乙氧基)乙基苯基-2-(苯基吡啶-2-基)-亚甲基氨基硒脲
方法如实施例2，在得到中间体苯基-2-吡啶甲酮缩4-(2-(2-(羟基)乙氧基)乙基-3-氨基硫脲后，先跟碘甲烷在乙醇溶液中加热回流反应完全，再与新制的NaHSe溶液反应即得到苯基-2-吡啶甲酮缩4-(2-(2-(羟基)乙氧基)乙基-3-氨基硒脲，最后再跟6-氯-1-溴己烷在TBAB催化下反应得目标化合物。
实施例6：N-(2-(2-(6-氯已氧基)乙氧基)乙基苯基-2-(苯基嘧啶-2-基)-亚甲基氨基硒脲
方法如实施例3，在得到中间体苯基-2-嘧啶甲酮缩4-(2-(2-(羟基)乙氧基)乙基-3-氨基硫脲后，先跟碘甲烷在乙醇溶液中加热回流反应完全，再与新制的NaHSe溶液反应即得到苯基-2-嘧啶甲酮缩4-(2-(2-(羟基)乙氧基)乙基-3-氨基硒脲，最后再跟6-氯-1-溴己烷在TBAB催化下反应得目标化合物。
实施例7：实施例化合物对肿瘤细胞存活的影响
实验用细胞的选择
每种化合物选择对拉帕替尼（Lapatinib）敏感对照细胞BT474和SK-BR3、拉帕替尼继发耐药株BT/LapR1.0和SK/LapR1.0、对拉帕替尼天然耐药株MDA-MB-361、MDA-MB-453共6株细胞作为筛选实验用细胞。
细胞培养
肿瘤细胞从低温保存的状态缓慢的恢复生长，大概需要1-2个星期时间长满70-80%的100mm培养皿。
将长满肿瘤细胞的100mm培养皿，用1ml0.25%胰酶（GIBCO）37℃消化1min，2mlRPMI-1640或DMEM（含10%FBS，GIBCO）终止反应，吹散收集细胞1：3或1：4传代，加入新鲜培养基，每周约传代1-2次。
化合物筛选浓度的确定
每个待检化合物选择浓度5μM用于实验检测；IC50值的测定：将待测样品稀释至终浓度为50、25、12.5、6.25、3.125、1.56、0.78、0.39、0nM，对照孔为加入培养基，每个浓度设3个平行孔，每孔50uL，37℃孵育72h；
细胞铺板
将长满贴壁细胞的100mm培养皿，用1ml0.25%胰酶（GIBCO）37℃消化5min，2ml培养基（含10%FBS，GIBCO）终止反应，吹散收集细胞，计数后稀释成1×105cells/ml，50μl/孔，5000cells/well，接种到96孔板中，外围一圈去除不加细胞，加入PBS，总共60个孔，37℃、孵育24小时贴壁。
加化合物
将待测样品稀释至终浓度，对照孔为加入相应化合物溶剂浓度的培养基，每孔化合物溶剂浓度保持一致，每个浓度设5个平行孔，每孔25uL，补上25uL培养基，37℃孵育72h；
孵育72h后检测
每孔加入50μl的ATPlite试剂盒底物液，震荡3min，避光静置10min；吸取裂解上清100μl/孔，于发光板中；将孵育好的发光板放入发光仪，读取发光值。
数据处理
细胞存活率（%）=实验组RLU/空白对照组RLU×100%，
利用GraphPad软件对实验数据进行数据分析及处理。
以化合物浓度为横坐标并以对数形式分布，抑制率为坐标作图，以Logistic4参数方程拟合曲线，曲线上50%抑制率对应的化合物浓度即为IC50值。
实施例化合物对肿瘤细胞活性结果如下：
表1.实施例化合物对6种不同肿瘤细胞存活的作用
实施例8：实施例化合物对拉帕替尼的增效作用
实验用细胞的选择
每种化合物选择对拉帕替尼继发耐药株BT/LapR1.0和SK/LapR1.0、对拉帕替尼天然耐药株MDA-MB-361、MDA-MB-453共4株细胞作为筛选实验用细胞。
细胞培养
肿瘤细胞从低温保存的状态缓慢的恢复生长，大概需要1-2个星期时间长满70-80%的100mm培养皿。将长满肿瘤细胞的100mm培养皿，用1ml0.25%胰酶（GIBCO）37℃消化1min，2ml RPMI-1640或DMEM（含10%FBS，GIBCO）终止反应，吹散收集细胞1：3或1：4传代，加入新鲜培养基，每周约传代1-2次。
化合物筛选浓度的确定
每个实施例化合物选择浓度5μM用于实验检测，拉帕替尼浓度为1μM用于实验检测；每个实施例化合物和拉帕替尼混合后实施例化合物终浓度为5μM、拉帕替尼终浓度为1μM用于实验检测。
细胞铺板
将长满贴壁细胞的100mm培养皿，用1ml0.25%胰酶（GIBCO）37℃消化5min，2ml培养基（含10%FBS，GIBCO）终止反应，吹散收集细胞，计数后稀释成1×105cells/ml，50μl/孔，5000cells/well，接种到96孔板中，外围一圈去除不加细胞，加入PBS，总共60个孔，37℃、孵育24小时贴壁。
加化合物和拉帕替尼
将待测样品稀释至终浓度，对照孔为加入相应化合物溶剂浓度的培养基，每孔化合物溶剂浓度保持一致，每个浓度设5个平行孔，每孔25uL，同时加上25uL拉帕替尼至拉帕替尼终浓度为1μM，实施例化合物的总浓度为5μM，37℃孵育72h。
孵育72h后检测
每孔加入50μl的ATPlite试剂盒底物液，震荡3min，避光静置10min；吸取裂解上清100μl/孔，于发光板中；将孵育好的发光板放入发光仪，读取发光值。
数据处理
细胞存活率（%）=实验组RLU/空白对照组RLU×100%
利用GraphPad软件对实验数据进行数据分析及处理。
以化合物浓度为横坐标并以对数形式分布，抑制率为坐标作图。
结果判定：
采用两药相互作用指数（coefficient of drug interaction，CDI）评价两药相互作用性质，CDI按下列公式计算：CDI=AB/（A×B）×100。根据活细胞数（发光值）进行计算，当CDI<1时两药作用性质为协同；当CDI<0.7时，协同作用非常显著。
表3.实施例化合物和拉帕替尼联用对耐药肿瘤细胞存活的作用
结论：
实施例化合物对6种不同的肿瘤细胞的存活率均有非常显著地抑制作用，特别是对耐药的肿瘤细胞的作用明显优于现有临床治疗药物拉帕替尼，且作用有很大的提升，实施例化合物与拉帕替尼联合应用后具有明显地逆转拉帕替尼的耐药作用。
Claims (10)
1.通式I所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2独立地选自苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述的苯基、吡啶基或嘧啶基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基或三氟甲基；
Ra和Rb独立地选自氢或C1-C6的烷基；以及
R独立地选自O、S或Se。
2.权利要求1所述的化合物，其中
R1和R2独立地选自苯基或吡啶基，该苯基和吡啶基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基或三氟甲基；
Ra和Rb独立地选自氢或C1-C6的烷基；以及
R独立地选自S或Se。
3.式II所示的化合物，
或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2独立地选自苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述的苯基、吡啶基或嘧啶基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基或三氟甲基；以及
R独立地选自O、S或Se。
4.权利要求3所述的化合物，其中
R1和R2独立地为苯基或吡啶基，该苯基和吡啶基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自羟基、卤素、氨基、硝基或三氟甲基；以及
R独立地选自O、S或Se。
5.权利要求3所述的化合物，其中
R1和R2独立地为苯基或吡啶基；以及
R独立地选自S或Se。
6.化合物，其选自下组化合物：
N-(2-(2-(6-氯已氧基)乙氧基)乙基)-2-二(2-吡啶-2-基)-亚甲基氨基硫脲，
N-(2-(2-(6-氯已氧基)乙氧基)乙基苯基)-2-(苯基吡啶-2-基)-亚甲基氨基硫脲，
N-(2-(2-(6-氯已氧基)乙氧基)乙基苯基)-2-(苯基嘧啶-2-基)-亚甲基氨基硫脲，
N-(2-(2-(6-氯已氧基)乙氧基)乙基)-2-二(2-吡啶-2-基)-亚甲基氨基硒脲，
N-(2-(2-(6-氯已氧基)乙氧基)乙基苯基)-2-(苯基吡啶-2-基)-亚甲基氨基硒脲，以及
N-(2-(2-(6-氯已氧基)乙氧基)乙基苯基)-2-(苯基嘧啶-2-基)-亚甲基氨基硒脲，
或它们药学上可接受的盐。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1～6任一项所述的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1～6任一项所述的化合物、一种或多种替尼类抗肿瘤药物以及至少一种药学上可接受的载体。
9.权利要求1～6任一项所述的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗受试者的肿瘤。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述的受试者为人类。
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Granted publication date: 20171027 |
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