CN104168904A - 用于光动力治疗、经过化学修饰以增强上皮细胞渗透性和细胞的生物利用度的组分 - Google Patents

用于光动力治疗、经过化学修饰以增强上皮细胞渗透性和细胞的生物利用度的组分 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种光动力学前体药物，即，4-硫代胸苷(4-TT)，其可以穿过身体上皮细胞组织，例如皮肤、口腔、鼻腔、肺管(pulmonary tract)、消化道、血脑屏障的上皮细胞组织，包括这一前体药物在皮肤增生治疗的局部应用中的用途，包括皮肤癌、牛皮癣、瘢痕疙瘩、光化性角化病等皮肤增生。

Description

用于光动力治疗、经过化学修饰以增强上皮细胞渗透性和细胞的生物利用度的组分
背景技术
相关申请的交叉引用
本申请基于35U.S.C.§119(e)要求美国临时申请61/568,028的优先权，该临时申请的申请日为2011年12月7日，其全文以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明一般涉及细胞透性和光动力治疗，以及更具体地，涉及一种光动力治疗分子，4-硫代胸苷，其经过化学修饰形成可以穿过身体上皮细胞组织的前体药物，例如皮肤、口腔、鼻腔、肺管(pulmonary tract)、消化道、血脑屏障的上皮细胞组织，包括这类分子在皮肤增生治疗的局部应用中的用途，包括皮肤癌、牛皮癣、瘢痕疙瘩、光化性角化病等皮肤增生。
背景信息
上皮细胞增生是最常见的细胞增殖疾病之一。它们都牵涉到器官衬壁或器官膜中的细胞小团体过度增殖，它们组成身体和外界之间的界面。它们的严重性可以囊括从温和的皮肤牛皮癣或光化性角化病(AK)的例子，到严重的上皮性肿瘤(癌)如基底细胞癌(BCC)、鳞状细胞癌(SCC)、黑素瘤(皮肤)、头颈癌、胃癌、肠癌和膀胱癌的例子。
皮肤癌的多种形式导致了其成为最常见的癌症。黑素瘤是它们中唯一一种严重威胁生命的癌症。非黑素瘤的癌症如BCC，虽然非常常见，但相对地是良性的；而SCC由于偶尔会发生转移，因此是中度危险的。增生，如光化性角化病(AK)被称为癌前期病变，因为如果不进行治疗，它们会导致SCC。
除此之外，还有其他不会威胁到生命的病状，但会给病人带来更多的痛苦，并且需要治疗。牛皮癣是一种自体免疫疾病，其导致皮肤斑块的慢性炎症，引起瘙痒和疼痛。
相反，瘢痕疙瘩是异常的疤痕，在易感个体的原伤口上，其大小会成倍增加。主要的治疗方式是手术切除，但这不可避免地造成另一个伤口，瘢痕疙瘩再次出现的几率为50％。一种非介入性的治疗将会是非常需要的。
光动力治疗(PDT)是一种新型的治疗皮肤和内部上皮细胞过度增生疾病的方法。其涉及局部地或全身性地给予光敏试剂，该光敏试剂理想地集中在身体的增生组织中。该化合物本身是无活性的，但在特定波长的光线照射后，该分子就会被化学激活，并被刺激以进行化学反应，从而直接破坏细胞，或导致产生反过来对细胞有害的物质。该化学治疗行为的方式是在身体上被限制在目标区域，而不是将不良的和有害的副作用扩散到病人的整个身体。自然地，PDT的适用领域受组织中光源可到达的程度限制。
内部癌症，如肺癌、膀胱癌和那些消化道(如胃/结肠)的癌症均代表了死亡率的主要原因，以及占所有癌症死亡病例中相当大的比例。虽然现代的预防方法已经成功减低了发生率，但是在治疗方面，特异性治疗，即非化学治疗的方法几乎没有。所有这些癌症都有一界面面向空气，这使得发光探针可能地容易进入这些癌症中，并从而实施PDT。
现今PDT领域中的主要参与者是卟吩姆钠(PHOTOPRINTM)以及5-氨基乙酰丙酸(ALA)。Photoprin是一种卟啉衍生物，其在美国和欧洲被批准全身性使用来治疗支气管癌、肺癌、膀胱癌和食道癌。相反，ALA是卟啉的前体，其在细胞中直接被转化成原卟啉(protoporphyrin)IX；其是通过局部地给药，并被批准用于光化性角化病的治疗。它的给药方式涉及到在感染的区域上使用乳液，然后用红光照射14小时。ALA的一种衍生物，氨基乙酰丙酸甲酯(MAL)已经被开发出来并且其商品名为MetvixTM，其被用于皮肤的癌前病变(BCC、AK)。
药物局部递送的主要问题是障壁穿透能力差。所有的人类上皮细胞都具有某种保护性的障壁功能，因为其发挥着边界角色来对抗外界的环境。这为例如细菌或病毒或有毒化学成分的不渗透性提供了必要条件，以及提供了保持内部水分的需要。医药用途最重要的上皮组织是皮肤，其结构如图1所示。皮肤的最外层被称为角化层或角质层。它是死亡细胞的一种非常紧密的组织，由角蛋白交联以及脂肪酸和酯填充，因此，它是身体中最有效的生物屏障，其能防止我们脱水，并且将致病因子排除在外。其他相关的上皮细胞是口腔黏膜、肠黏膜和支气管黏膜。它们比皮肤更容易透过，因为它们是被设计成吸收和分泌液体、气体和/或养分的，但是仍然通过它们细胞间的紧密连接来提供强大的障壁功能，其暴露给候选药物的是疏水性的准连续层，细胞膜磷脂质。因为渗透进入目标细胞是实现药物活性所必须的，因此这一膜也是任何药物的药物代谢动力学中的最后一步。最后，血脑屏障是非常具有挑战性的一种上皮细胞，其作为一种高度疏水的脂质薄片将影响所有行为的大脑组织从循环中分离，从而防止非常适合刺激神经组织的药物递送到中枢神经系统(CNS)。
已经设计出许多的方法来克服这些重要的障碍。使用称为穿透促进剂的媒介，与药物混合，可以改善皮肤的渗透度；本领域技术人员已知的有多种这类的促进剂。然而，在最初的使用位置后，促进剂不会与药物保持在一起，因为它们是化学分离的分子，因此在通过第一层障壁(如，细胞和血脑屏障)后，不会对渗透随后的任何障壁起到促进的作用。
为此，另一种方法已相对成功地被人们尝试出来，其直接采用旨在改变药物疏水性的基团来对药物进行化学衍生，使得其获得更好的药物代谢动力学分布。它们有着化学连接促进剂的所有效果。这一策略将允许药物沿其路径渗透过所有的膜到达活性部位；然而，药物分子递送到所述部位后，该连接的部分必须去除，否则其作用机理(药物效应动力学)可能会有损害整个药物的努力的危险。
需要的就是具备克服与上皮细胞和细胞膜相关障碍的能力的PDT活性组分。
发明内容
本发明公开了一种修饰过的光敏分子的局部使用，用于光动力学治疗组织疾病，包括但不限于，肿瘤和增生。
在一些实施例中，公开了一种光动力学破坏细胞的方法，包括将细胞与包含如式(I)所示光敏结构的组分接触：
其中，R是链长在6-20个碳原子之间的烷基或亚烷基，链长在6-20个碳原子之间的羟基化烷基或羟基化亚烷基，脂氨基酸基团或糖酸基团；其中，R1是链长在1-15个碳原子之间的烷基或亚烷基，并且该结构通过细胞膜进入细胞内部；以及对细胞进行光照以使得细胞中光敏结构的光动力学反应破坏细胞。
在一个方面，接触步骤包括将所述组分靠近细胞布置。在相关的一个方面，该靠近布置包括静脉注射、皮下注射、瘤内注射和局部施用。
在另一个方面，细胞在活跃增生。在相关的一个方面，所述细胞是皮肤细胞，其中所述皮肤细胞是肿瘤。在进一步相关的方面，该肿瘤皮肤细胞包括头部和颈部癌细胞、牛皮癣细胞、光化性角化病细胞和瘢痕疙瘩细胞。在另一个相关的方面，所述细胞是胃癌细胞、结肠癌细胞或膀胱癌细胞。
在一个方面，光照步骤持续大约5秒到大约1小时。在另一个方面，采用的光的波长范围从大约400nm到315nm之间，剂量范围从大约1kJ/m2到大约50kJ/m2。在一个方面，所述光敏结构的浓度范围在大约3μg/ml到大约500μg/ml组分之间。
在另一方面，所述细胞包括真核细胞、原核细胞、专性细胞内细菌细胞、细菌细胞、病毒感染的细胞和癌细胞。
在另一个实施例中，公开了治疗上皮细胞增生的方法，包括给需要的对象注射药学上有效量的包含光敏结构的组分，其中所述结构如式(II)所示：
其中，n是14，并且该结构穿过细胞膜，进入到细胞内部；以及对对象进行光照，其中光线诱导上皮增生细胞中的光敏结构的光动力学反应。
在一个方面，所述方法进一步包括使用非质子溶剂和生理缓冲液对上皮增生细胞进行预处理。在相关的一个方面，所述非质子溶剂为DMSO，而所述生理缓冲液为磷酸盐缓冲液或HEPES。
在一个实施例中，公开了一种试剂盒，其包括包含式(I)光敏结构的组分：
其中，R是链长在6-20个碳原子之间的烷基或亚烷基，链长在6-20个碳原子之间的羟基化烷基或羟基化亚烷基，脂氨基酸基团或糖酸基团；以及R1是具有0-15个碳原子的烷基或亚烷基；一容器；任选地，一种或多种缓冲液和溶剂；一标签；以及如何将所述组分应用到细胞的说明。
在相关的方面，所述试剂盒进一步包括一光源，所述光源适合发射波长范围在大约400nm到大约315nm间、剂量范围从大约1kJ/m2到大约50kJ/m2的光。
在另一个实施例中，公开了包含光敏结构的组分的用途，所述结构如式(II)所示：
其中，n是14，并且该结构穿过细胞膜，进入到细胞内部；用于产生治疗肿瘤的药剂，所述肿瘤在对象中需要治疗，其中，当光线应用到对象上时，光线将诱导肿瘤细胞中的光敏结构发生光动力学反应。
在相关的方面，所述肿瘤是上皮增生细胞。
附图说明
图1显示了包含皮肤的不同层的示意图；
图2显示了胸苷(T)和4-硫代胸苷(4-TT)的结构；
图3显示了取代4-硫代胸苷(4-TT，式(I))的结构。
具体实施方式
在描述本发明的组分、方法以及方法论之前，应当理解的是，本发明不限于所描述的具体的组分、方法和实验条件，因为这些组分、方法和条件都可以不同。也应该理解的是，本文所用的名词术语仅用于描述特定的实施例，并不是用于限制，由于本发明的范围仅限于后附的权利要求书。
本说明书及后附的权利要求中使用的单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括复数形式，除另有明确说明外。因此，例如，本领域技术人员阅读本说明书后，能清楚提到“一试剂”时，包括一种或多种试剂，和/或此处描述的组分。
除非另有说明，本文使用的所有技术术语和科技术语具有本领域技术人员所理解的一般含义。与此处描述相似或相同的任何方法和材料都能用于进行或测试本发明，因为可以理解的是，修改和变形也落入到本发明公开的精神和保护范围中。
本领域技术人员应当理解此处使用的“大约”、“大概”、“大体上”和“大大地”，并且根据它们使用的背景，会有一定程度上的变化。如果对于本领域技术人员来说，在其使用的背景下，该术语的使用是不清楚的，那么，“大约”、“大概”表示具体项加或减＜10％，而“大体上”和“大大地”表示具体项加或减＞10％。
此处使用的“光敏结构”是指对光或其他辐射能敏感或有反应的分子或化合物。
此处使用的“光动力学”是指光促进效果或诱导毒性反应(例如，使用紫外光来产生如此效果)。
此处使用的“肿瘤”，包括其语法变形，指的是动物中非正常生长的组织。
此处使用的“上皮细胞增生”指的是结构发生了变化，其通过在细胞覆盖的身体外面或内部(包括血管内壁和小空腔)的细胞组分的增殖产生。
此处使用的“非质子溶剂”是指不接受或不产生质子(例如，DMSO是一种非质子溶剂)的溶剂。
此处使用的“生理缓冲液”是指一种盐的混合溶液，其帮助维持pH值、同渗容摩和离子浓度，使之与人类身体中的相配。
此处使用的“脂氨基酸”指的是多种脂类中的任何一种，包括氨基酸残基，有或无甘油，和/或脂肪酸残基，但缺少磷酸基。
此处使用的“糖酸”指的是包含一羰基的单糖，包括但不限于，醛糖酸、酮糖酸、洛酸(cronicacid)和醛糖二酸。
以“局部配方”的形式指的是皮肤病试剂存在的形式为能够在皮肤的表面使用，并且能够通过皮肤吸收。皮肤病试剂的这种局部配方通常的形式是乳膏、洗液、软膏剂、凝胶、溶液、泡沫、粉末等等。皮肤病试剂的浓度取决于具体的试剂、具体的疾病、受体、使用的位置等等。
局部应用的剂型可以包括溶液、鼻用喷雾、洗液、软膏剂、乳膏、凝胶、栓剂、喷雾剂、气雾剂以及包含本发明组分的器件如皮肤贴片、绷带和敷料。通常，构成前述剂型的传统药物载体包括水、丙酮、异丙醇、乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、香料、制造凝胶的材料、矿物油、硬脂醇、硬脂酸、鲸蜡、山梨醇单油酸酯、“聚山梨醇酯”、“吐温”等等。
术语“对象”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的例子包括，但不限于，哺乳类动物的任何成员：人类、非人灵长类动物如黑猩猩，以及其他猿和猴的物种；家畜如牛、马、绵羊、山羊、猪；家禽如兔子、狗和猫；实验用动物包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等等。在一个实施例中，所述哺乳动物是人。
此处使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”包括缓解、缓和或减轻疾病或病状的至少一种症状，防止其他的症状，抑制疾病或病状，例如，阻止疾病或病状的发展，舒缓疾病或病状，使疾病及症状消退，舒缓由疾病和病状引起的病症，或在预防上和/或在治疗上阻止疾病及症状的病症。
此处使用的术语“药学上可接受的载体”指的是可以结合活性成分的化学组分，并且结合以后，能用于将活性成分给药到对象。
术语“药物组合物”指的是一化合物和其他化学成分，如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。所述药物组合物使得化合物容易给药到有机体。本领域有多种化合物给药的技术，包括但不限于，静脉给药、口服给药、雾剂给药、胃肠外给药、眼内给药、肺部给药和局部给药。
PDT
光动力治疗(PDT)是一种很有前途的非外科手术技术，其涉及光敏剂药物的全身性或局部性应用，优选地保持在肿瘤中，并且将其暴露到正确波长的光线下，选择性地使得癌细胞破坏。PDT的初步研究表明，在浅表部位的肿瘤上得到很好的治愈率和出色的美容效果。
本发明公开描述了经修饰的新型分子的局部使用来进行光动力治疗组织增生。所述分子被称为4-硫代胸苷(4-TT)，是存在于DNA中的核苷酸胸苷的衍生物(图2)。
胸苷是嘧啶核苷酸，DNA中4个基础元件之一。同样地，为了复制它们的DNA，所有处于增殖状态的细胞都需要它。暴露到紫外线的有害波段，中波紫外线(UV-B)后，胸苷经历光化学反应，导致它的二聚合，形成一种潜在的损害DNA的种类，胸苷二聚体。这是皮肤需要保护，阻挡阳光中存在的少量的UV-B的原因之一。相反，阳光中的长波紫外线(UV-A)部分对胸苷和DNA的伤害很少。
P.Karran和他的同事最近的研究(Massey A,Xu YZ,Karran P.,Curr Biol.2001Jul24；11(14):1142-6)表明，新型的胸苷衍生物4-硫代胸苷在对抗癌症中的潜在用途。该经修饰过的胸苷分子在260nm(UV-B)到335nm(UV-A)的吸收峰处显示出位移(shift)。该分子在这一波长的激发诱导了光化学反应，使得掺入药物的细胞引起毒性。仅暴露到药物，或仅暴露到UV-A不会导致明显的毒性。因此，该分子是光动力治疗的优秀候选者。特别地，它作为核苷酸的自然趋势是在增殖的细胞DNA中浓缩，这为它提供了比其他的PDT药物更大的优势。此外，事实是，UV-A照射比红光更不常见，并且其需要直接暴露到阳光，这使得副作用和保护病人的问题就不那么重要了。因此，与使用Photofrin相关的防范措施就不适用于本发明的新药了。
除了基础化合物4-硫代胸苷外，还可以对该分子进行修饰的设计，从而通过改善该化合物递送到目标组织来达到相似或更好的效果。根据本发明公开，活性成分4-TT可以通过一渗透剂型的方式来局部给药到患者的病变区域。
所有的人类上皮细胞，以及特别是皮肤，都展示出一定程度的障壁作用来防止化合物的随意横跨。特别地，皮肤通过所谓的角质层易于实现这个目标，它是皮肤的最外层，很薄，但非常难渗透，由通过角蛋白和脂质粘合在一起的死亡细胞构成。跨过这一障壁递送药物是一个艰难的挑战。关于克服这个角质层障壁的方法，本领域中有丰富的知识。例如，可以看到使用溶剂、特殊湿润剂的保湿剂(例如，非质子溶剂如丙酮、氮酮、二甲亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、癸基甲基亚砜、聚乙二醇)来对皮肤进行预处理，能方便后续应用剂型的渗透。
在一些实施例中，在靶标位置增强药物的生物利用度的策略是使药物本身化学衍生化，设计取代基使得母体化合物的物化性质改变，从而使它更趋向于穿透所应用的生物障壁，皮肤、口腔/胃黏膜、支气管黏膜、膀胱黏膜(后面均称为障壁)。所述取代基能连接到该分子糖部分上的羟基(如，3'、5'位置)或嘧啶环上的硫原子(4位)(图3)。任何此类取代的基本要求是，一旦它们进入靶标细胞后，能进行迅速切除以释放原始的活性药物4-TT。通过酯键将修饰基团连接到羟基就能很容易地实现这一目标，因为细胞包含非特异性的酯酶，其能容易地切除这类酯键。
现有的文献报道了许多的这类分子，其善于修饰药物的化学性质，形成前体药物，尤为显著的是为了提高药物的疏水性，从而通过皮肤或其他上皮细胞。然后，该前体药物被细胞的新陈代谢水解，变回原来的药物。
在一些实施例中，这类修饰分子包括烷(alkanic)或烯(alkenic)酸基团，或它们的衍生物：具有长为6-20个碳原子的直链或支链烃，并且具有可能的不饱和部分和羟基取代基。例子包括，但不限于，癸酸、辛酸、油酸、丁酸、戊酸、己酸、辛酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、蓖麻油酸、硬脂酸。
在一些实施例中，这类修饰分子包括氨基酸修饰的烃类：即，脂氨基酸。其由通过酰胺键连接一氨基酸，如脯氨酸、赖氨酸等的直链烷酸或烯酸构成，其中的末端羧酸基团随后与4-TT连接。在一些实施例中，氨基酸包括，但不限于，脯氨酸、缬氨酸、异亮氨酸和精氨酸。
在一些实施例中，这种修饰分子包括糖酸，如戊二酸、甘露糖酸等等。
在一些实施例中，4-TT的4-S原子上，4-S-硫代烷基(sulfenylalkyl)(-SR)也可充当该修饰分子的取代基。
因此，本发明要求保护的用于光动力治疗的药物包含了本发明公开的化合物。此外，本发明还要求保护将本发明公开的化合物给药到对象中来治疗癌症的方法，具体地，要求保护通过光动力治疗来治疗癌症的方法。该药物或化合物给药到生物体的方式可通过多种途径注射来实现，但不限于任何一种具体的方式。此外，本领域技术人员根据需要可以合适地设计该药物和化合物的剂量。
在应用该剂型之前，可使用已知能便于后续剂型渗透的化合物来处理障壁，如AzoneTM(Ziolkowski P,et al.,J Environ Pathol Toxicol Oncol.2006；25(1-2):403-9)或癸甲基亚砜(ChoiHK,Amidon GL,Flynn GL.,J Invest Dermatol.1991Jun；96(6):822-6)。通过封闭敷裹或以贴片的形式，剂型本身可以直接应用。或者，可以通过内窥镜探头或导管的方式来应用。
应用后，可能观察到一段滞后时间，使得药物代谢进入细胞或它们的DNA中。在一些实施例中，该滞后时间在大约0.1到大约0.5小时之间，大约1到大约5小时之间，大约5到大约10小时之间，或大约12到大约48小时之间。在这段滞后时间后，采用一具有合适穿透强度和能量的UV-A光。
使用一光源来进行本发明的实施例。该光源可以是激光光源、高强度闪关灯或其他本领域技术人员认为合适的照明源。可以使用广谱光源，然而窄谱光源是一优选的光源。由于光敏材料具有其相应的光活化范围，因此可以针对特定的光敏材料选择光源。
在一些实施例中，可以使用激光光源来实行本发明的方法。目前可用的激光光源有很多，而本领域技术人员可以容易地选择合适的具体激光光源来执行PDT。在活体中，可以使用可手动操作的光索或纤维光学镜来照射组织。这类纤维光学镜包括一次性的光纤导管，其与包含光敏材料的溶液以及任选地，一种或多种溶剂或缓冲液以工具包的形式提供的。根据本发明公开内容，可以使用的其他可能的光设备包括美国专利US6,159,236和美国专利US6,048,359中公开的设备，其内容全部通过引用方式并入本文中。根据波长、光束直径、暴露时间以及细胞生物和/或非细胞生物对激光/光敏剂/表面活性剂组合的敏感性来选择激光光源。在一些实施例中，光源使用的时间必须是能引起光动力反应。光敏材料的光动力反应激活时间在5秒钟到1个小时之间。在一些实施例中，光照射的时间是在2-20分钟之间。
治疗方案中的重复给药是必须的或需要的，包括溶剂/缓冲液和光敏材料的重复给药，以及进行光激活。重复给药包括与先前给药不同的溶剂/缓冲液和/或光敏材料。重复治疗方案中的给药可能持续一段时间。
本发明公开的另外方面包括光敏材料和溶剂/缓冲液的给药或递送方式。在一个实施例中，光敏材料和溶剂混合成溶液，局部地应用到细胞位置。在另外的实施例中，可以通过已知的递送/给药方式，在应用或递送溶剂之前、之时或之后应用或递送或分散光敏材料到组织部位。在一个实施例中，先局部应用一溶剂，1-30分钟后再局部应用光敏材料。
本发明公开的另外方面还包括在治疗方案中混合不同的光敏材料。在一些实施例中，将一光敏剂的特定组合分散到组织部位，联合该组织部位的第一次光动力照射。一段时间后，将另一种特定的光敏剂分散到组织部位，联合该组织部位的第二次光动力照射。
在一些实施例中，使用的光波长覆盖4-TT的最大吸收波长(为约335nm)。为了实现这一目的，任何发射光谱在300nm到600nm，或315nm到400nm之间的UV-可见光光源都可以使用。为了不包含有害的UV-B，必须将300nm以下的光源发射光谱直接隔绝。
障壁中最外层的细胞将受到最大的影响，并且预期会在24小时内因细胞凋亡而死亡。由于预期药物渗透和结合的深度超过了UV辐射的渗透，一轮的辐照可能不能覆盖整个病变区域，因此可以重复应用；这些可由UV-A辐照已知的安全性实现。
在消化道的情况下，采用光动力治疗是最为理想的，因为传统的化疗不能局部地给药，而通过肠道壁吸收一部分是不可避免的。具体地，在口腔的情况下，持续的唾液流会迅速摄取和吸收任何传统化疗试剂到血液中。本发明公开描述的组分是以局部递送药物为目的的。
除上述以外，本发明化合物在兽医应用中用作PDT的光敏药物，例如，用在治疗癌症如猫的耳癌中，用在抗真菌、抗菌和抗病毒治疗中，用在动物伤口消毒中以及用在动物眼科治疗中。
式(I)化合物的用途
其中，R是链长在6-20个碳原子之间的烷基或亚烷基，链长在6-20个碳原子之间的羟基化烷基或羟基化亚烷基，脂氨基酸基团或糖酸基团；其中，R1是链长在1-15个碳原子之间的烷基或亚烷基，可用在人类和动物的局部病变和/或早期癌症病变和/或变肿瘤前的病变治疗；或可用在人类和动物的伤口或皮肤中，治疗和/或预防感染。
根据本发明公开的另一特征，本发明化合物可用作表面或液体消毒的用光催化的抗菌剂、抗真菌剂和抗病毒剂，例如它们可以用作外科植入物和支架消毒，尤其是其中被包覆或浸渍的；可以用作消毒纺织品如绷带和敷料、静脉注射管和导管；用作水、空气、血液、血液产品、食物和食物包装的消毒，从而防止感染的转移；用作一般的家庭、医院和办公室的清洁。该化合物可用作外科植入物和支架消毒，尤其是其中被包覆或浸渍的；可以用作消毒纺织品如绷带和敷料、静脉注射管和导管；用作水、空气、食物和食物包装的消毒，从而防止感染的转移；用作一般的家庭、医院和办公室的清洁。该化合物可应用到或接触表面和液体，并通过暴露到光下来激活化合物。此外，该待消毒的表面可以浸入到混合物或该化合物的溶液中，或者该待消毒的液体可以与该化合物或包含该化合物的溶液或混合物混合。
当本发明的化合物用作哺乳动物或肿瘤的PDT试剂时，可以使用多种方式来对上面描述的组分进行给药，如全身性地或局部地，并且可单独使用，或作为组分，或与其他组分和药物混合使用。当要进行该化合物的全身性给药时，可以通过静脉注射、口服、皮下注射、肌肉注射、直接到达受影响的组织和器官、腹膜内注射、直接到达肿瘤(瘤内注射)、皮内地注射或通过植入物来递送。当要定位地或局部地进行该化合物给药时，可以通过多种方式来递送，例如通过喷雾、洗液、悬浮液、乳液、凝胶、软膏、药膏、棒(sticks)、肥皂(soaps)、液体雾剂、粉末雾剂、滴剂或膏剂。
根据本发明的另一个特征，公开了治疗微生物感染、烧伤创面和其他病变以及牙科细菌性疾病的方法，所述方法包括将本发明公开的一治疗有效量的混合物全身性给药，或者应用到需要治疗的区域(例如，通过喷雾、洗液、悬浮液、乳液、软膏、凝胶或膏剂)，并暴露所述区域到光线下以使得所述化合物活化。
本发明的化合物在以下情况的PDT中用作光敏药物尤其有用，其中，治疗需要切除、灭活或杀死不需要的组织或细胞，如皮肤或其他器官的癌症、癌前疾病、眼科疾病、血管疾病、自身免疫疾病和增殖病状。这些材料特有的和未预料到的优势与在全身性给药(取决于使用的具体光感剂)后在不同时间被光活化来对抗靶标组织的能力相关，因此，它们能直接靶标到，例如脉管系统或肿瘤细胞。当全身性给药时，它们还具有较低的趋势使得皮肤对光敏感，以及使皮肤变色。
在一些实施例中，公开了一种通过全身性或局部地进行光敏剂给药，然后应用合适剂量的光和合适波长或波长范围的光来治疗癌症和其他人类或动物疾病的方法。
本发明的化合物是通过光激活，包括合适波长的白光(例如，UVA；400-315nm，3.10-3.94ev；长波，黑光)。
光源可以是任何合适的光源，如激光、激光二极管或非相干光源。PDT过程中，使用光的剂量可以不同，但优选地，从1-200J/cm2，更优选地，从20-100J/cm2。
在药物最初给药后的任意时间，或给药后48小时内进行光照处理，而该时间可根据需要治疗的病状、药物递送的方法和所使用的具体的式(I)化合物来调整。在药物最初给药后3小时内的任意时间进行光照处理，在一些实施例中，在药物最初给药1小时后，在一些实施例中，10分钟后。在一些实施例中，在药物最初给药1分钟后进行光照处理。在一些实施例中，在药物给药的同时进行光照处理。
增加光强度通常可减少暴露的时间。
在一些实施例中，将需要处理的区域/部位暴露到光下，而当需要处理的是肿瘤时，在实施例中，将定位到肿瘤本身(例如，瘤内)。
静脉注射到人类用于肿瘤治疗的式(I)化合物的剂量速率是从大约0.01到大约10μmol(微摩)/kg，大约0.1到大约2.0μmol(微摩)/kg。在一些实施例中，为了在70kg的患者中获得大约2mol(微摩)/kg的剂量需要注射大约70ml的2mM溶液，或大约5ml浓度为27mM(16mg/ml)，或大约2.8ml的50mM溶液。通常注射的体积在0.1-100ml的范围内，或从大约5到大约50ml。
根据本发明公开的另一个特征，公开了预防微生物感染，如伤口、手术切口、烧伤创面中和其他病变以及牙科细菌性疾病的方法，所述方法包括将本发明公开的一治疗有效量的混合物全身性给药，或者应用到需要治疗的区域(例如，通过喷雾、洗液、悬浮液、乳液、软膏、凝胶或膏剂)，并暴露所述区域到光线下以使得所述化合物活化。式I化合物可用于预防任何阶段的感染，包括伤口污染，其中伤口中存在非复制型的生物体；伤口集群现象，其中伤口中存在复制型的生物体；以及伤口感染，其中存在复制型的生物体，对宿主造成伤害。当细菌浓度＞105CFU/g组织时，很可能发展成败血症。
在体内用于杀死细菌细胞的浓度在大约0.1到大约100μM，在一些实施例中，从大约1到大约50μM，在一些实施例中，从大约5到大约20μM，在一些实施例中，大约10μM。
药物组合物/剂型
在一些实施例中，此处描述的化合物被配制成药物组合物。在一些实施例中，药物组合物采用一种或多种生理可接受的载体，以传统的方式配制，其中，生理可接受的载体包括赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物制成要学上使用的剂型。合适的剂型取决于所选择的给药方式。任何药学上可接受的技术、载体和赋形剂都可适当地用于配制此处描述的药物组合物：Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:MackPublishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Co.,Easton,Pa.1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical DosageForms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；and Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins1999).
此处使用的“附加成分”包括，但不限于以下中的一种或多种：赋形剂；表面活性剂；分散剂；惰性稀释剂；造粒和崩解剂；粘合剂；润滑剂；甜味剂；增味剂；着色剂；防腐剂；生理缓冲液；生理可降解组分，如明胶；水性载体和溶剂；油性载体和溶剂；悬浮剂；分散剂或润湿剂；乳化剂；缓和剂；缓冲液；盐；增稠剂；填充剂；乳化剂；抗氧化剂；抗生素；抗真菌剂；稳定剂和药学上可接受的聚合体材料或疏水性材料。本发明药物组合物中还可包括其他本领域已知的“附加成分”，并描述在，如Genaro,ed.,1985,Remington's PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,中，其全文以参考形式并入本文。
本发明的活性成分组合能以医药包的组分提供，下称“试剂盒”。这些组分(例如，经修饰的4-TT和附加成分)可以一起配制或分开配制。
以下实施例旨在示例性描述，不在于限制本发明。
实施例
实施例1
一个患者的手臂上患有基底细胞癌(BCC)病变，以以下方式进行治疗。将病变部位清理干净，然后用丙酮和DMSO预处理10分钟。随后，使用盐缓冲液中溶解10μM的4-TT-5'-棕榈酸酯和40％DMSO组成的凝胶处理。用手术薄膜覆盖病变部位，并原封不动放置4个小时。然后，将薄膜去掉，清洁病变部位并正常覆盖。20个小时后，用发射波长集中在350nm的UV-A灯照射病变部位10分钟，总能量为10kJ/m2。该照射处理重复一周，然后整个疗程重复3次。然后，通过活组织检查和拍摄对BCC的复原进行评估。
实施例2
患有膀胱癌的患者，其病变部位以探针的方式用溶液覆盖，该溶液为20％DMSO、10％PEG和70％HEPES缓冲液中溶解了50μM的4-TT-5'-缬氨酸。4小时后重复应用一次，此后再重复一次。往后，在最后一次应用的24小时后，UV-A光照射病变部位，发射最大波长350nm的光，照射20分钟，总能量20kJ/m2。重复照射20天，并用拍摄的方式来监测病变部位的复原。
虽然本发明以上述实施例为参考进行描述，但应当理解的是，改变和变形也落入本发明的精神和保护范围内。因此，本发明仅由以下权利要求限定。
本文公开的所有参考文献全文以引用形式并入本文。

Claims (27)

1.一种光动力破坏细胞的方法：
将细胞与包含式(I)所示光敏结构的组分接触：
其中，R是链长在6-20个碳原子之间的烷基或亚烷基，链长在6-20个碳原子之间的羟基化烷基或羟基化亚烷基，脂氨基酸基团或糖酸基团；
其中，R1是链长在1-15个碳原子之间的烷基或亚烷基，并且所述结构通过细胞膜进入细胞内部；以及
对细胞进行光照以使得细胞中所述光敏结构的光动力学反应破坏细胞。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述接触步骤包括将所述组分靠近所述细胞放置。
3.根据权利要求2所述的方法，其中靠近放置选自静脉注射、皮下注射、瘤内注射和局部应用组成的组。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述细胞处于活跃增殖中。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述细胞是皮肤细胞，并且其中所述皮肤细胞是肿瘤细胞。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述皮肤肿瘤细胞选自头部和颈部癌细胞、牛皮癣细胞、光化性角化病细胞和瘢痕疙瘩细胞组成的组。
7.根据权利要求4所述的方法，其中所述细胞是胃癌细胞、结肠癌细胞或膀胱癌细胞。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述光照步骤持续大约5秒到大约1小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其中光照的波长范围是从大约400nm到315nm，剂量范围是从大约1kJ/m2到大约50kJ/m2，并且其中所述光敏结构的浓度范围是大约3μg/ml到大约500μg/ml所述组分。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述细胞选自真核细胞、原核细胞、专性细胞内细菌细胞、细菌细胞、病毒感染的细胞和癌细胞组成的组。
11.一种治疗上皮增生的方法，所述方法包括：
将一药学上有效量的包含光敏结构的组分给药到需要的对象，其中所述结构如式(II)所示：
其中，n是14，并且所述结构穿过细胞膜，进入到所述上皮增生的细胞内部；以及光照所述对象，
其中，光照诱导所述上皮增生细胞中的所述光敏结构发生光动力学反应。
12.根据权利要求11所述的方法，进一步包括使用非质子溶剂和生理缓冲液对上皮增生进行预处理。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述非质子溶剂为DMSO，而所述生理缓冲液为磷酸盐缓冲液或HEPES。
14.根据权利要求11所述的方法，其中，所述上皮增生是头部和颈部癌、基底细胞癌、牛皮癣、光化性角化病或瘢痕疙瘩。
15.根据权利要求11所述的方法，其中，采用的光的波长范围从大约400nm到315nm之间，剂量范围从大约1kJ/m2到大约50kJ/m2。
16.根据权利要求11所述的方法，其中，所述光敏结构的浓度范围是大约3μg/ml到大约500μg/ml所述组分。
17.根据权利要求11所述的方法，其中所述给药步骤包括将所述组分靠近所述细胞放置，并且其中靠近放置选自静脉注射、皮下注射、瘤内注射和局部应用组成的组。
18.根据权利要求11所述的方法，其中所述光照步骤持续大约5秒到大约1小时。
19.一种试剂盒，其中包括：
(a)一组分，所述组分包含式(I)所示的光敏结构：
其中，R是链长在6-20个碳原子之间的烷基或亚烷基，链长在6-20个碳原子之间的羟基化烷基或羟基化亚烷基，脂氨基酸基团或糖酸基团；以及
R1是具有0-15个碳原子的烷基或亚烷基；
(b)一容器；
(c)任选地，一种或多种缓冲液和溶剂；
(d)一标签；以及
(e)如何将所述组分应用到细胞的说明。
20.根据权利要求19所述的试剂盒，进一步包括一光源，所述光源适合发射波长范围在大约400nm到大约315nm间、剂量范围在大约1kJ/m2到大约50kJ/m2之间的光。
21.包含光敏结构的组分的用途，所述结构如式(II)所示：
其中，n是14，并且所述结构穿过细胞膜，进入到肿瘤细胞的细胞内部；用于生产治疗肿瘤的药剂，所述肿瘤在对象中需要治疗，其中，当光线应用到所述对象上时，所述光线将诱导肿瘤细胞中的所述光敏结构发生光动力学反应。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述药剂进一步包括非质子溶剂和生理缓冲液。
23.根据权利要求22所述的用途，其中，所述非质子溶剂为DMSO，而所述缓冲液为磷酸盐缓冲液或HEPES。
24.根据权利要求21所述的用途，其中所述肿瘤是上皮增生细胞。
25.根据权利要求21所述的用途，其中采用的光的波长范围从大约400nm到315nm之间，剂量范围从大约1kJ/m2到大约50kJ/m2。
26.根据权利要求21所述的用途，其中，所述光敏结构的浓度范围是大约3μg/ml到大约500μg/ml所述组分。
27.根据权利要求21所述的用途，其中所述光照步骤持续大约5秒到大约1小时。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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