CN104151305A - 一种卢立康唑构型转化的方法 - Google Patents
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Abstract
一种卢立康唑构型转化的方法。将Z构型卢立康唑溶于适量DMF中，以酸催化，在较温和的条件下进行构型转化。收率约为35%，该构型转化将会提高卢立康唑合成过程中的总收率，降低生产成本，减少环境污染。
Description
技术领域：
本发明涉及一种卢立康唑构型转化的方法。
背景技术：
卢立康唑（化合物Ⅰ）是日本农药株式会社开发的咪唑类抗真菌药物，较早即开始非临床试验及乳膏的Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验第一阶段，其后由于战略原因停止了开发进程。本药于2005年6月获得批准，2005年7月20日起以商品名ルリコン （Lulicon）上市，乳膏及洗剂规格均为1%，用于下列真菌感染：癣病--脚癣、体癣、股癣；念珠菌感染—指间糜烂症、擦烂；癜风。与以往抗真菌外用药相比，卢立康唑最大的优势是皮肤贮留率高，用药周期短（为一般药物的一半），疗效好且不易复发，故具有很大的竞争力。
但是，在卢立康唑合成过程中，E、Z两种构型都存在，而Z构型（化合物Ⅱ）作为副产物，在合成过程无可避免，且含量不低于30%。由于杂质会影响卢立康唑药物的药效，所以该杂质的含量必须非常低。如果能将合成过程中形的Z型异构体（杂质）转化为E型（卢立康唑的构型），不仅给卢立康唑的纯化带来方便，而且对于提升卢立康唑的产量方面也可带来可观的效果。
化合物Ⅰ 化合物Ⅱ
发明内容：
本发明的目的是要提供一种卢立康唑Z构型向E构型转化的方法。
实现本发明的技术方案如下：
一种卢立康唑Z构型向E构型转化的方法，具体方法如下：将Z构型（化合物Ⅱ）溶于二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇等中强或强极性溶剂中，在酸性条件下反应。酸可以选用：盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸、氢硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、乳酸等。反应温度为：25-110℃，优选温度为30-100℃。反应时间：0.5-3小时，优选反应时间为：1-3小时。反应收率可以达到35%。
具体实施方式：
以下仅为本发明的部分实例，并非用来限定本发明的范围，凡依本发明所做的均等变化与修饰，皆为本发明专利范围所涵盖。
实例1
向三口烧瓶中加入0.354g(1mmol)Z构型卢立康唑，20mL DMF，2mL盐酸，控制温度在60℃搅拌反应1小时。冷却到室温，加入20mL乙酸乙酯，再加水20mL，振摇、静置，分液，水相再用乙酸乙酯萃取（10mL×3），合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸镁干燥，浓缩，得深黄色固体粗产品0.31g。柱分离（EA:PE=2:1）,得E构型浅黄色固体产品0.122g，产率为34.46%。
实例2
向三口烧瓶中加入0.354g(1mmol)Z构型卢立康唑，20mL DMF，2mL氢溴酸，控制温度在80℃搅拌反应1小时。冷却到室温，加入20mL乙酸乙酯，再加水20mL，振摇，静置，分液，水相再用乙酸乙酯萃取（10mL×3），合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸镁干燥，浓缩，得深黄色固体粗产品0.33g。柱分离（EA:PE=2:1）,得E构型浅黄色固体产品0.125g，产率为35.31%。
实例3
向三口烧瓶中加入0.354g(1mmol)Z构型卢立康唑，20mL 乙醇，1mL硫酸（6mol/L），回流、搅拌反应2小时。冷却到室温，加入40mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤（10mL×3），直至中性，干燥有机相、浓缩、得深黄色固体粗产品0.30g。柱分离（EA:PE=2:1）,得E构型浅黄色固体产品0.121g，产率为34.18%。
实例4
向三口烧瓶中加入0.354g(1mmol)Z构型卢立康唑，20mL二氯甲烷，2mL乙酸，回流、搅拌反应2小时。冷却到室温，用饱和食盐水洗涤（10mL×3），直至中性，干燥，浓缩，得深黄色固体粗产品0.29g。柱分离（EA:PE=2:1）,得E构型浅黄色固体产品0.118g，产率为33.33%。
Claims (6)
1.一种卢立康唑构型转化的方法。
2.包括步骤如下：
Z构型（化合物Ⅱ）溶于溶剂中，在酸性较温和的条件下转化为E构型（化合物Ⅰ）
化合物Ⅱ 化合物Ⅰ
根据权利要求1所述方法，其特征在于溶剂采用中等极性溶剂或强极性溶剂。
3.根据权利要求2所述方法，所用的溶剂可以是二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于加入酸保持PH范围在0~6.
根据权利要求4所述方法，加入的酸可以使盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸、氢硫酸、甲酸、乙酸、丙酸、乳酸。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于反应温度为25-110℃，优选为30-100℃。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于反应时间为0.5-3小时结束反应。
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2014
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