CN104146995A - 11-氧乙酰鸟巢烷三醇在制备预防和/或治疗胃溃疡药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式Ⅰ所示11-氧乙酰鸟巢烷三醇的一种药物新用途。具体涉及式Ⅰ所示11-氧乙酰鸟巢烷三醇在制备预防和/或治疗胃溃疡药物中的应用。实验表明，11-氧乙酰鸟巢烷三醇在20mg/kg剂量对大鼠乙醇致胃溃疡模型、幽门结扎致胃溃疡模型和对乙酸致胃溃疡模型均显示了显著的药效。且毒性试验表明，式Ⅰ所示11-氧乙酰鸟巢烷三醇安全无毒副作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及鸟巢烷(cyathane)型二萜化合物11-氧乙酰鸟巢烷三醇(11-O-acetylcyathatriol)在制备预防和/或治疗胃溃疡药物中的应用。
背景技术
胃溃疡是一种发生于贲门至幽门之间的慢性溃疡性疾病，是一种临床常见病，多发病，据统计约11％的人患过此病。此病若不能及时治疗，很容易发生胃穿孔、胃出血、梗阻以及胃溃疡癌变，给患者身心带来极大痛苦。现代用来治疗胃溃疡的药物主要是使用质子泵抑制剂和组胺H2受体拮抗剂抑制胃酸分泌，但在临床上出现很多不良反应报告。因此，亟需寻找新的替代药物用于治疗胃溃疡。
来源于微生物的药物在治疗肿瘤和病原微生物感染等严重威胁人类健康的疾病方面发挥了巨大的作用。真菌是微生物的重要类群之一，其代谢产物种类丰富、结构类型独特，使其成为天然有机活性小分子的主要来源；真菌来源的活性物质占微生物来源的50％以上(Journal of Antibiotics 2005,58,1–26)。来源于真菌的抗生素(如青霉素等)、抗病原真菌制剂、免疫抑制剂以及降胆固醇制剂在过去几十年已经用于临床，为人类抵抗疾病、延年益寿作出了巨大的贡献。
上世纪六十年代H.J.Brodie发现的一株被命名为Cyathus helenae Brodie的鸟巢菌新种，该菌培养时能够很好的抑制细菌的生长(Masters Thesis.University of Alberta,Sept.1967)；于是W.A.Ayer等人对其进一步研究，发现该菌菌丝体的粗提物具有较好的抗生素活性，并从中分离得到几个命名为“cyathin”的抗生素(该类化合物具有5/6/7三环骨架)，均具有很好的抗菌活性，能够抑制细菌、放线菌、一些真菌和人类病原菌等生长(Can.J.Chem.,1971，17,1401-1407)。化合物11-氧乙酰鸟巢烷三醇(11-O-acetylcyathatriol)是一种典型的鸟巢烷(cyathane)型二萜，最初是在Cyathusearlei Lloyd中被发现的(Can.J.Chem.,1979,57,3332-3337)；该化合物报道具有抗菌、体外细胞毒和抑制小鼠单核巨噬细胞中一氧化氮释放能力(Fitoterapia,2013,84,22-31)。近年来虽不断有新的鸟巢烷(cyathane)型二萜化合物被报道，但关于该类化合物的生物活性研究较少，主要是一些抗菌活性。到目前有关该化合物的抗胃溃疡作用未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供11-氧乙酰鸟巢烷三醇的一种药物新用途。
本发明所提供的11-氧乙酰鸟巢烷三醇的新用途是其在制备预防和/或治疗胃溃疡药物中的应用。
所述11-氧乙酰鸟巢烷三醇，其结构式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ
上述式Ⅰ所示11-氧乙酰鸟巢烷三醇参照中国发明专利201210352773.7中所述的方法利用非洲黑蛋巢菌Cyathus africanus Brodie(L38 CGMCC NO.6259)经发酵制备得到。
以上述式Ⅰ所示11-氧乙酰鸟巢烷三醇为活性成分制成的药物制剂也属于本发明的保护范围。
所述药物制剂由下述质量百分比的组分组成：
式Ⅰ所示11-氧乙酰鸟巢烷三醇 1-2％；
药用辅料 98-99％。
上述药物制剂可制成各种形式的口服制剂，包括：胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、滴丸剂、缓控释制剂、口服液、合剂和糖浆剂。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
当所述剂型为片剂时，所述药用辅料具体可为十八烷醇、硬脂酸镁和羟丙基甲基纤维素；
当所述剂型为胶囊剂时，所述药用辅料具体可为淀粉、糊精和碳酸钙。
本发明采用大鼠乙醇致胃溃疡模型、幽门结扎致胃溃疡模型和乙酸致胃溃疡模型进行动物实验，结果证实了化合物11-氧乙酰鸟巢烷三醇对实验性胃溃疡有显著的预防和治疗作用，因此可用于制备预防和/或治疗胃溃疡的药物。同时，毒性实验结果显示，全部大鼠健康存活，被毛平顺、眼睛红亮、反应机敏、饮食正常、大便正常、未见任何异常毒性反应，各组动物的体重均随时间的推移而增加，且各给药组与生理盐水组的体重变化未见明显差异。综上说明，化合物11-氧乙酰鸟巢烷三醇可能成为一种非常优秀的预防和/或治疗胃溃疡的候选药物。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中所使用的式Ⅰ所示11-氧乙酰鸟巢烷三醇的制备：参照中国发明专利201210352773.7中所述的方法利用非洲黑蛋巢菌Cyathus africanus Brodie(L38CGMCC NO.6259)经发酵制备得到式Ⅰ所示11-氧乙酰鸟巢烷三醇。
实施例1、11-氧乙酰鸟巢烷三醇(11-O-acetylcyathatriol)的药效实验
(1)11-氧乙酰鸟巢烷三醇对大鼠乙醇型胃溃疡的影响
选用体重160-200g的SD大鼠60只，雌雄各半，随机分成6组：空白对照组、模型对照组、阳性药对照组(法莫替丁组，50mg/kg)、11-氧乙酰鸟巢烷三醇剂量I组(5mg/kg)、11-氧乙酰鸟巢烷三醇剂量II组(10mg/kg)和11-氧乙酰鸟巢烷三醇剂量III组(20mg/kg)。每日灌胃给药1次(空白对照组和模型组给予等体积的蒸馏水)，连续5天，末次给药2小时后，大鼠灌胃给予无水乙醇1ml/200g，1小时后处死大鼠。剖腹，结扎贲门和幽门，向胃内注入4％福尔马林溶液10ml。取胃，浸入4％福尔马林溶液固定0.5小时后，沿胃大弯剖开，观察胃黏膜溃疡形成情况，并测量胃溃疡面积，计算胃溃疡抑制率：溃疡抑制率(％)＝(对照组溃疡面积—给药组溃疡面积)/对照组溃疡面积×100％。
11-氧乙酰鸟巢烷三醇对无水乙醇胃溃疡的抑制作用的实验结果如表1所示。
表1、11-氧乙酰鸟巢烷三醇对无水乙醇胃溃疡的抑制作用
从表1中数据可以看出，11-氧乙酰鸟巢烷三醇对无水乙醇造成的胃溃疡有显著的对抗作用。
(2)11-氧乙酰鸟巢烷三醇对大鼠幽门结扎致胃溃疡的影响
选用体重160-200g的SD大鼠60只，雌雄各半，随机分成6组：空白对照组、模型对照组、阳性药对照组(法莫替丁组，50mg/kg)、11-氧乙酰鸟巢烷三醇剂量I组(5mg/kg)、11-氧乙酰鸟巢烷三醇剂量II组(10mg/kg)和11-氧乙酰鸟巢烷三醇剂量III组(20mg/kg)。每日灌胃给药1次(空白对照组和模型组给予等体积的蒸馏水)，连续5天，第四天末次给药后，禁食不禁水，24小时后在乙醚麻醉下开腹，结扎幽门后缝合腹腔，禁食禁水。18小时后，处死大鼠，打开腹腔，结扎大鼠贲门后，摘取全胃，向胃内注入4％福尔马林溶液10ml。再将胃浸泡入4％福尔马林溶液固定0.5小时后，沿胃大弯剖开，测量胃溃疡面积，计算胃溃疡抑制率：溃疡抑制率(％)＝(对照组溃疡面积—给药组溃疡面积)/对照组溃疡面积×100％。
11-氧乙酰鸟巢烷三醇对幽门结扎致胃溃疡的抑制作用的实验结果如表2所示。
表2、11-氧乙酰鸟巢烷三醇对大鼠幽门结扎致胃溃疡的抑制作用
从表2中数据可看出，11-氧乙酰鸟巢烷三醇对幽门结扎型胃溃疡有显著的治疗作用。
(3)11-氧乙酰鸟巢烷三醇对大鼠乙酸型胃溃疡的影响
选用体重160-200g的SD大鼠60只，雌雄各半，随机分成6组：空白对照组、模型对照组、阳性药对照组(法莫替丁组，50mg/kg)、11-氧乙酰鸟巢烷三醇剂量I组(5mg/kg)、11-氧乙酰鸟巢烷三醇剂量II组(10mg/kg)和11-氧乙酰鸟巢烷三醇剂量III组(20mg/kg)。将10ul乙酸(100％)禁食不禁水1天后，将大鼠用乙醚麻醉，打开腹腔，暴露胃。然后将10ul纯乙酸注入大鼠胰胃部前壁浆膜下，缝合腹壁，用酒精消毒；空白对照组采用同样操作，但不注入乙酸。次日起灌胃给药1次/天，连续10天(空白对照组和模型组给予等体积的蒸馏水)。第10天处死全部大鼠，结扎贲门和幽门后，摘取全胃，向胃内注入4％福尔马林溶液10ml。再将胃浸泡入4％福尔马林溶液固定0.5小时后，沿胃大弯剖开，测量胃溃疡面积，计算胃溃疡抑制率：溃疡抑制率(％)＝(对照组溃疡面积—给药组溃疡面积)/对照组溃疡面积×100％
11-氧乙酰鸟巢烷三醇对幽门结扎致胃溃疡的抑制作用的实验结果如表3所示。
表3、11-氧乙酰鸟巢烷三醇对大鼠乙酸型胃溃疡的抑制作用
从表中数据可看出，11-氧乙酰鸟巢烷三醇对乙酸型胃溃疡具有显著的治疗作用。
综上所述，11-氧乙酰鸟巢烷三醇在20mg/kg剂量对大鼠乙醇致胃溃疡模型、幽门结扎致胃溃疡模型和对乙酸致胃溃疡模型均显示了显著的药效。
实施例2、11-氧乙酰鸟巢烷三醇的毒性试验
用6周龄雌雄各半SD大鼠进行90天长期毒性实验。将购入的大鼠饲养一周，挑选行为特征、外观形态无异常表现、健康活泼、体重100±10g的大鼠160只进行实验。将动物随机分为对照组、11-氧乙酰鸟巢烷三醇给药组(给药剂量5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg)，每组40只，雌雄各半分笼饲养。实验室通风良好，恒温恒湿。
11-氧乙酰鸟巢烷三醇以生理盐水配制成5、10、20mg/ml，灌胃给药0.1ml，对照组给予同等剂量生理盐水，每日早上9点给药，每15天称量一次体重和摄食量，并根据体重变化重新计算给药量。
实验每天观察大鼠行为体征、饮食、粪便等。如发现有中毒反应的动物取出单笼饲养，重点观察。发现有死亡或濒死动物及时尸检。90天后处死全部动物。
90天后160只大鼠全部健康存活，被毛平顺、眼睛红亮、反应机敏、饮食正常、大便正常、未见任何异常毒性反应，各组动物的体重均随时间的推移而增加，且各给药组与生理盐水组的体重变化未见明显差异。
各组大鼠给药前后体重变化数据见表4所示。
表4各组大鼠给药前后体重变化
从表4中数据可以看出该化合物无任何毒副作用，临床用药安全可靠。
实施例3、11-氧乙酰鸟巢烷三醇片剂的制备
11-氧乙酰鸟巢烷三醇片剂由下述组分组成：11-氧乙酰鸟巢烷三醇(11-O-acetylcyathatriol)0.5g；辅料十八烷醇、硬脂酸镁和羟丙基甲基纤维素共49.5g。
制备：将主药与十八烷醇充分混合均匀，过100目筛，加羟丙基甲基纤维素(粘合剂)制作成软材，过16目筛制粒，40℃干燥，整粒。加硬脂酸镁做润滑剂，混合后压片，共制作100片，每片0.5g。
实施例4、11-氧乙酰鸟巢烷三醇胶囊的制备
11-氧乙酰鸟巢烷三醇胶囊由下述组分组成：11-氧乙酰鸟巢烷三醇(11-O-acetylcyathatriol)0.5g；辅料淀粉、糊精、碳酸钙共49.5g。
制备：将主药及辅料充分混合均匀，分装成100粒胶囊，每粒0.5g。
Claims (3)
1.式Ⅰ所示11-氧乙酰鸟巢烷三醇在制备预防和/或治疗胃溃疡药物中的应用；
式Ⅰ。
2.一种预防和/或治疗胃溃疡的药物，其活性成分为权利要求1中式Ⅰ所示11-氧乙酰鸟巢烷三醇。
3.根据权利要求2所述的预防和/或治疗胃溃疡的药物，其特征在于：所述药物由下述质量百分比的组分组成：
式Ⅰ所示11-氧乙酰鸟巢烷三醇 1-2％；
药用辅料 98-99％。
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| JUNJIE HAN等: "Anti-inflammatory and cytotoxic cyathane diterpenoids from the medicinal fungus Cyathus africanus", 《FITOTERAPIA》, 14 October 2012 (2012-10-14), pages 22 - 31 * |
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