CN104136022A - 使用seh抑制剂来治疗神经性疼痛 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗、减轻、缓解和/或抑制神经性疼痛的方法，所述方法是通过向有需要的患者口服、静脉内或鞘内施用有效量的可溶性环氧化物水解酶(“sEH”)的抑制剂来实现的。所治疗的神经性疼痛选自由以下组成的组：带状疱疹后神经痛，三叉神经痛，局灶性周围神经损伤，和痛性感觉缺失，由于中风或肿块、脊髓损伤或多发性硬化引起的中枢性疼痛，和由于糖尿病、HIV或化疗引起的周围神经病变。

Description

使用SEH抑制剂来治疗神经性疼痛
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年2月1日提交的美国临时申请号61/593,811的优先权，所述美国临时申请出于所有目的整体并入本文中。
关于在联邦赞助的研究或开发下作出的对发明的权利的声明
本发明是根据由环境健康科学研究所授予的批准号ES002710下通过政府支持来产生。政府享有本发明中的某些权利。
发明背景
疼痛一般分为伤害性疼痛和神经性疼痛。伤害性疼痛响应于组织损伤或潜在的组织损伤信号来源于神经途径，并且包括炎症性疼痛。神经性疼痛往往与神经系统内的功能障碍有关。不幸的是，治疗一种疼痛的药物不一定治疗其它疼痛。例如，抗炎症剂不能减轻被截肢者感受到的“幻肢”疼痛。
在哺乳动物中，炎症性疼痛主要由花生四烯酸(有时简称为“AA”)驱动。炎症性疼痛由于组织损伤，如切伤或细菌感染而发生，在所述组织损伤后，大量AA通过磷脂酶的作用而在损伤部位释放。与这个事件同时发生的是环氧合酶-2(COX-2)的上调，所述环氧合酶-2是将所释放的AA转化为前列腺素的酶，所述前列腺素是有效的疼痛产生分子。所释放的AA通过环氧合酶(“COX”)、脂氧合酶(“LOX”)和细胞色素P450表氧化酶来代谢以分别产生前列腺素、白三烯和环氧二十碳三烯酸(“EET”)。这些材料可进一步代谢，例如它们可被转化成生物活性酰胺和偶联物。炎症性疼痛与AA的Cox-2代谢物的产生有很好的相关性，这些代谢物是前列腺素系列分子。因此，疼痛的完全减轻在抑制可诱导的Cox-2后发生，而疼痛的完全减轻往往归因于一种关键调节剂PGE2的减少。
与此相反，在神经性疼痛中，几乎没有由花生四烯酸、环氧合酶和前列腺素介导的炎症过程的迹象。神经性疼痛是由显示感觉症状和体征的周围或中枢神经系统(或两者)的病变引起的。根本原因包括感染、外伤、代谢异常、化疗、手术、放射、神经毒素、遗传神经退行性病变、神经压迫和肿瘤浸润。神经性疼痛的机制例如在Zhuo,Molecular Pain(2007)3:14；Campbell和Meyer,Neuron(2006)52(1):77-92；Dworkin等人,Arch Neurol(2003)60:1524-34中进行了描述。
最常被证明有效阻断神经性疼痛的药物制剂是三环类抗抑郁药(TCA)。然而，这些药物在一些患者中完全无效，并且在其它患者中只是部分有效的。因此，神经性疼痛的治疗是一种未满足的和不断增长的临床需要。TCA具有本领域中众所周知的许多缺点。然而，因为神经性疼痛是一种使人衰弱和难以治疗的病状，所以在缺乏具有较少有害作用的药剂的情况下，TCA尽管有缺点，但是一直被使用。
所需要的是可以治疗神经性疼痛的化合物。意外地，本发明满足了这种和其它需要。
发明简述
本发明提供了用于通过向有需要的患者施用可溶性环氧化物水解酶(“sEH”)的抑制剂来治疗、减轻、缓解和/或抑制神经性疼痛的方法。
因此，在一个方面，本发明提供了用于缓解有需要的受试者的神经性疼痛的方法，所述方法包括对所述受试者施用有效量的可溶性环氧化物水解酶(“sEH”)的抑制剂，从而减轻所述受试者的所述神经性疼痛。
在一些实施方案中，神经性疼痛选自由以下组成的组：带状疱疹后神经痛，三叉神经痛，局灶性周围神经损伤，和痛性感觉缺失，由于中风或肿块、脊髓损伤或多发性硬化引起的中枢性疼痛，和由于糖尿病、HIV或化疗引起的周围神经病变。
在一些实施方案中，神经性疼痛是慢性的。在一些实施方案中，所述受试者正经历神经性疼痛。
在一些实施方案中，所述药剂是通过口服施用。在一些实施方案中，所述药剂是静脉内施用。在一些实施方案中，所述药剂是鞘内施用。在一些实施方案中，所述药剂被直接输送到受损的神经。
在一些实施方案中，神经性疼痛是中枢神经性疼痛。在一些实施方案中，神经性疼痛是周围神经性疼痛。
在一些实施方案中，受试者或患者是人。
附图简述
图1显示了作用于大鼠神经性疼痛的链脲佐菌素(STZ)诱导I型糖尿病模型的UC1153(APAU)的剂量(0、1、3、10、30、100mg/kg(mpk))和时间依赖效应，其中低于基线的60％是疼痛状态并且基线的100％是未检测到疼痛增加。(结果是6只大鼠的平均值。)
图2显示了在3小时后作用于大鼠神经性疼痛的链脲佐菌素(STZ)诱导I型糖尿病模型的UC1153的剂量反应曲线(基线反应的％)，其中低于基线的60％是疼痛状态并且基线的100％是未检测到疼痛增加。(结果是6只大鼠的平均值。)
图3显示了作用于大鼠神经性疼痛的链脲佐菌素(STZ)诱导I型糖尿病模型大鼠神经性疼痛的链脲佐菌素(STZ)诱导I型糖尿病模型的UC1153(10mpk)和塞来昔布(10mpk)的剂量和时间依赖，其中低于基线的60％是疼痛状态并且基线的100％是未检测到疼痛增加。(结果是6只大鼠的平均值)。与10mpk塞来昔布相比，10mpk UC1153可以显著减轻神经性疼痛的链脲佐菌素(STZ)诱导I型糖尿病大鼠模型的疼痛反应。
图4显示了从针对人sEH的放射测定法(tDPPO)获得的抑制剂的抑制常数(Ki)和IC50(上表)；下表显示了来自针对大鼠sEH和人sEH的LC/MS-MS测定法(EET)的抑制剂的IC50。
图5显示了大鼠的10mpk下的UC1153(APAU)的药代动力学曲线。大鼠通过灌胃以UC1153治疗。UC1153溶于富含油酸的甘油三酯的20％PEG中。结果是6只大鼠的平均值。
图6显示了大鼠的UC2383(KLA)的药代动力学曲线。大鼠通过灌胃以UC2383治疗。UC2383溶于富含油酸的甘油三酯的20％PEG中。结果是6只大鼠的平均值。
图7显示了大鼠的UC2414(KLB)的药代动力学曲线。大鼠通过灌胃以UC2414治疗。UC2414溶于富含油酸的甘油三酯的20％PEG中。结果是6只大鼠的平均值。
图8显示了作用于大鼠神经性疼痛的链脲佐菌素(STZ)诱导I型糖尿病模型的UC2414的剂量(1mpk)和时间依赖效应，其中低于基线的60％是疼痛状态并且基线的100％是未检测到疼痛增加。大鼠通过灌胃以UC2414治疗。UC2414溶于纯PEG400。(结果是6只大鼠的平均值)。
图9显示了作用于大鼠神经性疼痛的链脲佐菌素(STZ)诱导I型糖尿病模型的UC2389的剂量(1mpk)和时间依赖效应，其中低于基线的60％是疼痛状态并且基线的100％是未检测到疼痛增加。大鼠通过灌胃以UC2389治疗。UC2389溶于纯PEG400。(结果是6只大鼠的平均值)
图10示出了小鼠不同sEH抑制剂的药代动力学曲线。小鼠通过灌胃用三种抑制剂盒治疗。抑制剂溶于富含油酸的甘油三酯的20％PEG中。结果是6只小鼠的平均值。
图11显示了大鼠的UC2695(KLC)和UC2383(KLA)的药代动力学曲线。大鼠通过灌胃用UC2695(KLC)和UC2383(KLA)治疗。UC2695(KLC)和UC2383(KLA)溶于富含油酸的甘油三酯的20％PEG中。结果是6只大鼠的平均值。
图12显示了作用于大鼠神经性疼痛的链脲佐菌素(STZ)诱导I型糖尿病模型的UC2414、UC2372和UC 2389的剂量(1mpk)和时间依赖效应，其中低于基线的60％是疼痛状态并且基线的100％是未检测到疼痛增加。大鼠通过灌胃用药物治疗。药物溶于纯PEG400。(结果是6只大鼠的平均值。)
图13示出来自使用14,15-EET作为人和大鼠sEH的底物的LC/MS-MS测定的抑制剂的IC50。
图14显示了作用于大鼠神经性疼痛的链脲佐菌素(STZ)诱导I型糖尿病模型的UC2389的剂量(0.1mpk)和时间依赖效应，其中低于基线的60％是疼痛状态并且基线的100％是未检测到疼痛增加。大鼠通过灌胃用UC2389治疗。UC2389溶于富含油酸的甘油三酯的20％PEG中。(结果是6只大鼠的平均值。)
图15显示了作用于大鼠神经性疼痛的链脲佐菌素(STZ)诱导I型糖尿病模型的UC2696的剂量(0.1和0.3mpk)和时间依赖效应，其中低于基线的60％是疼痛状态并且基线的100％是未检测到疼痛增加。大鼠通过灌胃用UC2696治疗。UC2696溶于富含油酸的甘油三酯的20％PEG中。(结果是6只大鼠的平均值。)
图16显示了作用于大鼠神经性疼痛的链脲佐菌素(STZ)诱导I型糖尿病模型的UC2391和UC2696的剂量(0.1mpk)和时间依赖效应，其中低于基线的60％是疼痛状态并且基线的100％是未检测到疼痛增加。大鼠通过灌胃用UC2391和2696治疗。UC2391和2696溶于富含油酸的甘油三酯的20％PEG中。(结果是6只大鼠的平均值。)
发明详述
I.概述
酶“可溶性环氧化物水解酶”(“sEH”)作用于使抗炎和镇痛代谢物降解的花生四烯酸途径的重要分支。顺式-环氧二十碳三烯酸(“EET”)是通过细胞色素P450表氧化酶合成的生物介体，并通过sEH水解成相应的二元醇，这些二元醇是促炎症性的。EET和sEH的抑制剂(术语“sEH抑制剂”有时缩写为“sEHI”)以前已发现可用作抗炎症药。
意外地，我们现在已经发现sEHI也可用于减轻神经性疼痛。我们使用了在用于神经性疼痛的众所周知的模型中量化疼痛的行之有效的方法，以阐明抑制sEH，并因此增加EET和/或含有环氧官能团的其它分子的生理浓度对于疼痛感觉的效果。我们证明了sEH抑制剂意外地通过以前鲜为人知的机制减少了患有神经性疼痛的所治疗动物的疼痛感觉。sEH的抑制剂、EET和/或多不饱和脂肪酸像含有环氧官能团的分子和其前体，例如2-花生四烯酸甘油、环氧脂类的乙醇酰胺和/或它们的组合提供作为单独的治疗剂在治疗、改善、缓解、减少和/或抑制神经性疼痛的独特优势。我们证明，sEH抑制剂是镇痛药并且在治疗和控制神经性疼痛，包括慢性神经性疼痛，包括中枢和周围神经性疼痛中具有广泛的治疗效果。
所使用的神经性疼痛模型通常被认为不涉及炎症过程。这是因为，化学和分子分析不显示环氧合酶的上调，并且众所周知的抗炎剂，如COX抑制剂不能有效地减少神经性疼痛。因为sEH抑制剂非常有效地减少炎症和伤害性疼痛并且因为sEHI减少关键的疼痛产生前列腺素PGE2的释放，我们推测sEH抑制剂将有效地减少神经性疼痛。
神经病变通过向动物注射细菌毒素(链脲佐菌素)来诱导，所述细菌毒素已知可杀死胰腺β细胞，从而防止胰岛素的产生，所述胰岛素是调节血糖水平的关键肽。其结果是，这些动物具有葡萄糖的较高血浆水平，并成为糖尿病，具有伴随的神经性疼痛状态。这种神经病变与由花生四烯酸释放和前列腺素和其它炎症介体产生所驱动的炎症性疼痛状态无关。然后，我们使用临床相关疼痛定量方法来测量在诱导神经病变之前和之后这些动物的疼痛阈值，随后使用sEH抑制剂来进行干预。
II.定义
单位、前缀和符号以它们的国际单位制(SI)公认的形式来表示。数字范围包括定义该范围的数字。除非另有指明，否则核酸从左至右以5'至3'方向书写；氨基酸序列从左至右以氨基至羧基方向书写。本文所提供的标题不是对本发明的各个方面或实施方案的限制，这些方面或实施方案可以通过参考整个说明书来获得。因此，紧接在下文中定义的术语通过参考整个说明书中来更加全面地定义。未在本文中定义的术语具有本领域技术人员所理解的其普通含义。
“烷基”是指具有所指示的碳原子数目的直链或支链、饱和、脂族基团。烷基可以包括任意数目的碳原子，例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。例如，C1-6烷基包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。烷基也可以是指具有至多20个碳原子的烷基，例如，但不限于：庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可以是取代的或未取代的。
“烷氧基”指的是具有氧原子的烷基，所述氧原子将烷基连接到连接点：烷基-O-。作为烷基，烷氧基可具有任何合适数目的碳原子，例如C1-6。烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可进一步被本文描述的各种取代基取代。烷氧基可以是取代的或者未取代的。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指如上定义的烷基，其中一些或全部氢原子被替换成卤原子。作为烷基，卤代烷基可以具有任何合适数目的碳原子，例如C1-6。例如，卤代烷基包括三氟甲基、氟甲基等。在一些实例中，术语“全氟”可以用来定义其中所有的氢被氟取代的化合物或基团。例如，全氟甲烷是指1,1,1-三氟甲基。
“卤代烷氧基”指的是其中一些或全部氢原子被卤原子取代的烷氧基。作为烷基，卤代烷氧基可具有任何合适数目的碳原子，例如C1-6。烷氧基可以被1、2、3或更多个卤素取代。当所有的氢被卤素，例如氟取代时，所述化合物是全取代的，例如，全氟化的。卤代烷氧基包括，但不限于，三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、全氟乙氧基等。
“杂烷基”指的是任何合适长度并且具有1至3个杂原子如N、O和S的烷基。另外的杂原子也可能是有用的，包括，但不限于，B、Al、Si和P。杂原子也可被氧化，例如，但不限于，-S(O)-和-S(O)2-。例如，杂烷基可包括醚、硫醚和烷基胺。杂烷基的杂原子部分可以取代烷基的氢以形成羟基、巯基或氨基。或者，杂原子部分可以是连接原子，或者插入于两个碳原子之间。
“环烷基”是指包含3至12个环原子，或所指示的原子数目的饱和或部分不饱和、单环、稠合二环或桥连多环组件。环烷基可以包括任意数目的碳原子，例如C3-6、C4-6、C5-6、C3-8、C4-8、C5-8、C6-8、C3-9、C3-10、C3-11和C3-12。饱和单环环烷基环包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。饱和的二环和多环环烷基环包括，例如，降冰片烷、[2.2.2]二环辛烷、十氢化萘和金刚烷。环烷基也可以部分不饱和的，在环中具有一个或多个双键或三键。部分不饱和的代表性的环烷基包括，但不限于，环丁烯、环戊烯、环己烯、环己二烯(1,3-和1,4-异构体)、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯(1,3-、1,4-和1,5-异构体)、降冰片烯及降冰片二烯。当环烷基是饱和的单环C3-8环烷基时，示例性基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。当环烷基是饱和的单环C3-6环烷基时，示例性基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以是取代的或未取代的。
“亚环烷基”是指连接至少两个其它基团的如上所定义的环烷基，即二价烃基。与亚环烷基相连的两个基团可以连接到亚环烷基的相同的原子或不同的原子。代表性的亚环烷基包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环辛基。亚环烷基可以是取代的或未取代的。
“杂环烷基”是指具有3至12个环成员和1至4个杂原子N、O和S的饱和环系统。另外的杂原子也可以是有用的，包括，但不限于，B、Al、Si和P。杂原子也可被氧化，例如，但不限于，-S(O)-和-S(O)2-。杂环烷基可以包含任何数目的环原子，例如，3至6个、4至6个、5至6个、3至8个、4至8个、5至8个、6至8个、3至9个、3至10个、3至11个或3至12个环成员。任何合适数目的杂原子可以包括在杂环烷基中，如1、2、3或4个，或1至2个、1至3个、1至4个、2至3个、2至4个，或3至4个。杂环烷基可包括基团例如氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、奎宁环、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪(1,2-、1,3-和1,4-异构体)、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、噁烷(四氢吡喃)、氧杂环庚烷、硫杂丙环、硫杂环丁烷、硫杂环戊烷(四氢噻吩)、噻烷(四氢噻喃)、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二氧杂环戊烷、二硫戊环、吗啉、硫代吗啉、二噁烷或二噻烷。杂环烷基也可以稠合到芳族或非芳族环系统，以形成成员，包括但不限于，二氢吲哚。杂环烷基可以是未取代的或取代的。例如，杂环烷基可以被C1-6烷基或氧代基(＝O)等等取代。
杂环烷基可以通过环上的任意位置进行连接。例如，氮丙啶可为1-或2-氮丙啶、氮杂环丁烷可以是1-或2-氮杂环丁烷、吡咯烷可以是1-、2-或3-吡咯烷、哌啶可以是1-、2-、3-或4-哌啶、吡唑烷可以是1-、2-、3-或4-吡唑烷、咪唑烷可以是1-、2-、3-或4-咪唑烷、哌嗪可以是1-、2-、3-或4-哌嗪、四氢呋喃可以是1-或2-四氢呋喃、噁唑烷可以是2-、3-、4-或5-噁唑烷、异噁唑烷可以是2-、3-、4-或5-异噁唑烷、噻唑烷可以是2-、3-、4-或5-噻唑烷、异噻唑烷可以是2-、3-、4-或5-异噻唑烷，并且吗啉可以是2-、3-或4-吗啉。
当杂环烷基包括3-8个环成员和1至3个杂原子时，代表性成员包括，但不限于，吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、噁烷、四氢噻吩、噻烷、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、吗啉、硫代吗啉、二噁烷和二噻烷。杂环烷基也可以形成具有5至6个环成员和1至2个杂原子的环，其中代表性的成员包括，但不限于，吡咯烷、哌啶、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷和吗啉。
“芳基”是指具有任何合适数量的环原子与任何合适数量的环的芳族环系统。芳基可以包括任意合适数目的环原子，例如，6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个或16个环原子，以及6至10个、6至12个，或6至14个环成员。芳基可以是单环、稠合以形成二环或三环基团，或由一个键连接以形成联芳基。代表性芳基包括苯基、萘基和联苯基。其它芳基包括苄基，其具有亚甲基连接基团。一些芳基具有6至12个环成员，如苯基、萘基或联苯基。其它芳基具有6至10个环成员，例如苯基或萘基。一些其它芳基具有6个环成员，例如苯基。芳基可为取代的或未取代的。
“盐”是指在本发明的方法中使用的化合物的酸或碱式盐。药学上可接受的盐的代表性例子是无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐，有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸，柠檬酸等)盐，季铵(甲基碘，乙基碘等)盐。应理解药学上可接受的盐是无毒的。合适的药学上可接受的盐的其它信息可以在Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,MackPublishing Company,Easton,Pa.,1985中找到，它通过引用并入本文。
本发明的酸性化合物的药学上可接受的盐是用碱形成的盐，即阳离子盐诸如碱金属盐和碱土金属盐，如钠、锂、钾、钙、镁以及铵盐，如铵、三甲基铵、二乙基铵和三-(羟甲基)-甲基-铵盐。
类似酸加成盐，如无机酸、有机羧酸和有机磺酸，如盐酸、甲磺酸、马来酸的酸加成盐也是可能的，只要碱性基团如吡啶基构成结构的一部分。
所述化合物的中性形式可以通过用碱或酸接触所述盐，并按照常规方式分离母体化合物来再生。化合物的母体形式在某些物理性质方面不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但在其它方面，对于本发明目的，盐等同于化合物的母体形式。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映体、几何异构体和单独的异构体均意欲包括在本发明的范围内。
“水合物”是指复合到至少一个水分子的化合物。本发明的化合物可以与1至10个水分子复合。
“顺式-环氧二十碳三烯酸”(“EET”)是通过细胞色素P450表氧化酶合成的生物介体。如下面进一步论述的，虽然使用未修饰的EET是最优选的，但是EET衍生物，如酰胺和酯(天然的和合成的)、EET类似物和EET光学异构体都可以在本发明的方法中使用，无论是在纯的形式和这些形式的混合物。为了便于参考，如本文使用的术语“EET”指的是所有的这些形式，除非上下文另有要求。
“环氧化物水解酶”(“EH；”EC 3.3.2.3)是在αβ折叠水解酶家族中的酶，其添加水到被称为环氧化物的3员环醚。水添加到环氧化物产生相应的1,2-二醇(Hammock,B.D.等人,于Comprehensive Toxicology:Biotransformation(Elsevier,New York),第283-305页(1997)；Oesch,F.Xenobiotica 3:305-340(1972))。四个主要EH是已知的：白三烯环氧化物水解酶、胆固醇环氧化物水解酶、微粒体EH(“mEH”)，和可溶性EH(“sEH”，以前称为胞浆EH)。白三烯EH作用于白三烯A4，而胆固醇EH使与胆固醇的5,6-环氧化物相关的化合物水合。微粒体环氧化物水解酶将单取代的、1,1-二取代的、顺式-1,2-二取代的环氧化物和环状系统上的环氧化物代谢成其相应的二醇。由于其广泛的底物特异性，这种酶被认为在改善环氧化物的毒性中发挥显著作用。解毒反应通常降低化合物的疏水性，从而得到更具极性，从而可分泌的物质。
“可溶性环氧化物水解酶”(“sEH”)是一种环氧化物水解酶，其在许多细胞类型中将EET转化成称为二羟基二十碳三烯酸(“DHET”)的二羟基衍生物。鼠科sEH的克隆和序列阐明于Grant等人,J.Biol.Chem.268(23):17628-17633(1993)。人sEH序列的克隆、序列和登录号阐明于Beetham等人,Arch.Biochem.Biophys.305(1):197-201(1993)。NCBIEntrez核苷酸登录号L05779阐明编码所述蛋白质的核酸序列，以及5'非翻译区和3'非翻译区。所述基因的进化和命名在Beetham等人,DNACell Biol.14(1):61-71(1995)论述。可溶性环氧化物水解酶代表示在啮齿动物与人类(Arand等人,FEBS Lett.,338:251-256(1994))之间在超过90％同源性的单一高度保守的基因产物。可溶性EH与mEH只具有非常远的关系，并且使不在循环系统上的广泛环氧化物水合。与由mEH在潜在有毒的环氧化物的降解中发挥的作用相反，sEH被认为在内源性化学介体的形成或降解中发挥作用。除非另外指明，否则如本文所用，术语“可溶的环氧化物水解酶”和“sEH”是指人的sEH。
除非另外指明，否则如本文所用，术语“sEH抑制剂”(也简称为“sEHI”)或“sEH的抑制剂”指的是人sEH的抑制剂。优选地，所述抑制剂在所述抑制剂抑制sEH至少50％的浓度下还不抑制微粒体环氧化物水解酶的活性超过25％，并且更优选地在所述浓度下不抑制mEH超过10％。为了便于参考，除非上下文另有要求，否则如本文所用，术语“sEH抑制剂”包括被代谢为sEH的活性抑制剂的前药。为进一步方便参考，并且除上下文另有要求，否则本文提及一种化合物作为sEH的抑制剂包括提及保留作为sEH抑制剂的活性的所述化合物的衍生物(如所述化合物的酯)。
“生理条件”是指具有允许所感兴趣的细胞的营养或生长的条件(如温度、pH和渗透压摩尔浓度)的细胞外环境。
“微RNA”(“miRNA”)是指许多真核生物中的在转录后水平下负调节其互补mRNA的18-25个核苷酸长度的小的、非编码RNA。参见例如Kurihara和Watanabe,Proc Natl Acad Sci USA 101(34):12753-12758(2004)。微RNA在20世纪90年代早期首次在蛔虫线虫(C.elegans)中发现，并且目前在许多物种，包括人类中是已知的。如本文所用，它是指外源施用的miRNA，除非特别说明，或上下文另有要求。
术语“共同施用”是指在血液中同时存在两种活性剂。被共同施用的活性制剂可以同时(即，同时)或顺序输送。
术语“患者”、“受试者”或“个体”可互换地指哺乳动物，例如，人类或非人类哺乳动物，包括灵长类动物(例如，猴、泛类人猿、猩猩)、家养哺乳动物(例如，猫科动物、犬科动物)、农业哺乳动物(例如，牛、羊、猪、马)和实验室哺乳动物或啮齿动物(例如，鼠属、鼠科、兔形目、仓鼠)。
术语“减少”、“抑制”、“减轻”、“缓解”是指在神经性疼痛的症状的可检测的降低，如由受过训练的临床观察者来确定。神经性疼痛的减少可以通过自我评估(例如，通过所述患者的报告)、通过采用在本领域中公知的疼痛测量试验(例如，痛觉过敏和/或异常性疼痛的测试)和/或客观地(例如，使用功能性磁共振成像或f-MRI)来测量。神经性疼痛减少的确定可以通过在治疗前后进行患者状况的比较来作出。
“治疗有效量或剂量”或“治疗足够量或剂量”或“有效或足够量或剂量”指的是产生针对其来施用的治疗效果的剂量。精确剂量将取决于治疗目的并且由本领域技术人员使用已知技术来确定(参见例如Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷,1992)；Lloyd,TheArt,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；和Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第20版,2003,Gennaro编,Lippincott,Williams&Wilkins)。在致敏细胞中，治疗有效剂量通常可以比非致敏细胞的常规治疗有效剂量低。
III.减轻神经性疼痛的方法
本发明提供了缓解神经性疼痛的方法，通过向有需要的受试者施用治疗有效量的sEH抑制剂，从而缓解神经性疼痛。
在一些实施方案中，正用she抑制剂治疗的个人不是接受以下疾病的治疗：动脉粥样硬化、其它炎性病症，或需要抑制特别是在内皮细胞上的粘附分子表达的其它病状。
A.sEH的抑制剂
在本发明的方法中有用的sEH抑制剂包括任何合适的sEH抑制剂。在一些实施方案中，sEH抑制剂可以是式I的化合物：
其中每个R1可独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-O-芳基、具有5-6个环成员和至少1个N杂原子和1个O杂原子作为环成员的杂环烷基、-OH、-NO2或-C(O)OR3，其中至少1个R1不是H；X可为-C(O)-或-S(O)2-；R2可为C2-6烷基、C1-6卤代烷基、具有3-6个环成员的环烷基、具有5-6个环成员和至少2个N杂原子作为环成员并且被可为苄基或-C(O)-C1-6烷基的成员取代的C1-6烷基-杂环烷基、任选地被OH取代的苯基，或具有5-6个环成员和至少1个N杂原子作为环成员并且任选地被卤素取代的C0-6烷基-杂芳基；R3可为H或C1-6烷基；下标n可为1至5的整数；这样使得当R1是4-OCF3时，则R2可为C2-6烷基、C2-6卤代烷基、具有3-6个环成员的环烷基、具有5-6个环成员和至少2个N杂原子作为环成员并且被可为苄基或-C(O)-C1-6烷基的成员取代的C1-6烷基-杂环烷基、任选地被OH取代的苯基，或具有5-6个环成员和至少1个N杂原子作为环成员并且任选地被卤素取代的C0-6烷基-杂芳基；或其盐和异构体。
在一些实施方案中，每个R1可为卤素、C2-6卤代烷基，或C1-6卤代烷氧基。在其它实施方案中，每个R1可为F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、CF(CF3)2、CH(CF3)2或OCF3。在一些其它实施方案中，每个R1可为Cl、CF3或OCF3。在其它实施方案中，每个R1可为CF3，或OCF3。
在一些实施方案中，R2可为C2-6烷基、C1-6卤代烷基，或具有3-6个环成员的环烷基。在其它实施方案中，R2可为乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、戊-2-基、戊-3-基、异戊基、新戊基、己基、CF3、CH2CF3、(CH2)2CF3、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些其它实施方案中，R2可为异丙基、仲-丁基、(S)-仲-丁基、戊-3-基或环丙基。在其它实施方案中，R2可为异丙基或(S)-仲丁基。
在一些实施方案中，X可为-C(O)-。在其它实施方案中，X可为-S(O)2-。
在一些实施方案中，化合物可为下式任何一个：
在一些实施方案中，化合物可为以下任何一个：
1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲、
(S)-1-(1-(2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(1-(丁基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲，或
(S)-1-(1-(2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲。
在其它实施方案中，化合物可为以下任何一个：
1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲、
(S)-1-(1-(2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲，或
(S)-1-(1-(2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲。
本发明的化合物的前体药物形式也是可用的，并且指的是，在施用后，在体内通过某些化学或生理过程释放生物活性化合物的前体化合物(例如，在达到生理pH时或通过酶作用，前体药物被转化为生物活性化合物)。前体药物本身可能缺乏或具有所需的生物活性。
优选地，抑制剂抑制sEH而不显著抑制微粒体环氧化物水解酶(“mEH”)。优选地，在500μM的浓度下，抑制剂抑制sEH活性至少50％，而不抑制mEH活性超过10％。优选的化合物具有小于约500μM的IC50(抑制效力或根据定义，降低50％的酶活性的抑制剂浓度)。IC50小于500μM的抑制剂是优选的，其中IC50小于100μM是更优选的，并且，以优选递增的顺序，IC50为50μM、40μM、30μM、25μM、20μM、15μM、10μM、5μM、3μM、2μM、1μM、750nM、500nM、400nM、300nM、200nM、100nM、75nM、50nM、40nM、30nM、25nM、20nM、15nM、10nM或甚至更小仍然是更优选的。用于确定sEH活性的测定是本领域已知的并且在本文其它地方描述。
B.环氧化物水解酶活性的测定
用于确定环氧化物水解酶活性的许多标准测定中的任何一个可用于确定sEH的抑制作用。例如，合适的测定在Gill等人,Anal Biochem131:273-282(1983)；和Borhan等人,Analytical Biochemistry 231:188-200(1995))中描述。合适的体外测定在Zeldin等人,J Biol.Chem.268:6402-6407(1993)中描述。合适的体内测定在Zeldin等人,ArchBiochem Biophys 330:87-96(1996)中描述。采用公认天然底物和替代底物的环氧化物水解酶的测定已经综述(参见，Hammock等人于:Methodsin Enzymology,Volume第III卷,Steroids and Isoprenoids,B部分,(Law,J.H.和H.C.Rilling编1985),Academic Press,Orlando,Florida,第303-311页和Wixtrom等人,于:Biochemical Pharmacology andToxicology,第1卷:Methodological Aspects of Drug MetabolizingEnzymes,(Zakim,D.和D.A.Vessey编1985),John Wiley&Sons,Inc.,New York,第1-93页。存在基于所得二醇产物与氢键的反应性或倾向的一些光谱测定(参见例如Wixtrom同上和Hammock.Anal.Biochem.174:291-299(1985)和Dietze等人Anal.Biochem.216:176-187(1994))。
所述酶也可以基于特定的配体结合至催化位点来检测，所述配体固定所述酶或用探针如丹磺酰基、荧光素、萤光素酶、绿色荧光蛋白或其它试剂来标记所述酶。这种酶可以通过其使EET水合，如由Dietze等人，1994，同上所描述的其使环氧化物水解来得到有色产物，或其使放射性替代底物水解(Borhan等人，1995，同上)来测定。所述酶也可以基于在环氧化物的水解后产生荧光产物来检测。众多的环氧化物水解酶的检测方法已被描述(参见，例如，Wixtrom，同上)。
所述测定通常在亲和纯化后用重组酶来进行。它们可以在粗组织匀浆、细胞培养物或甚至在体内来进行，如本领域已知并且在以上引用的参考文献中描述。
C.神经性疼痛活性的测定
用于本发明化合物的神经性疼痛活性可以使用本领域中已知的任何测定来确定。例如，大鼠可以用链脲佐菌素预处理以诱导神经病变。疼痛阈值可以在链脲佐菌素处理前(基础水平)和(疾病状态)后进行测量。神经病变可能与任何炎症性疼痛状态无关。然后，大鼠可以用sEH抑制剂治疗，并且在整个治疗过程中测量其疼痛阈值，并与基础水平进行比较。
D.患者群体
本方法适用于治疗，即减少、减轻、缓解、改善或抑制有需要的受试者或患者的神经性疼痛。患者可能会长期或间歇地患有神经性疼痛。在治疗时，患者可能会或可能不会表现出或经历神经性疼痛症状。神经性疼痛可为中枢或周围介导的。
神经性疼痛由神经系统病变产生。神经性疼痛的显著特点包括：(1)没有其它解释的广泛疼痛；(2)感觉障碍的迹象；(3)灼痛；(4)皮肤轻击疼痛(异常性疼痛)；及(5)增强刺激依赖性疼痛(痛觉过敏)和(6)没有明显刺激的疼痛发作(与刺激无关的疼痛)。神经性疼痛的机制例如在Zhuo,Molecular Pain(2007)3:14；Campbell和Meyer,Neuron(2006)52(1):77-92；Dworkin等人,Arch Neurol(2003)60:1524-34中进行了描述。
神经性疼痛来源于神经系统的病变。任何一种疾病状态或损伤可以是神经性疼痛的根本原因。例如，患者可能患有代谢性疾病(例如，糖尿病性神经病)、自身免疫性疾病(例如，多发性硬化)、病毒感染(例如，带状疱疹和后遗症，带状疱疹后神经痛)、血管疾病(例如中风)、创伤和/或癌症。参见例如Campbell和Meyer,Neuron(2006)52(1):77-92；Dworkin等人,Arch Neurol(2003)60:1524-34。
在一些实施方案中，患者患有例如由疾病状态导致的周围神经性疼痛，这些疾病状态包括急性和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病变；酒精性多发性神经病变；化疗诱发的神经病变；复杂性区域疼痛综合征；压迫性神经病变(例如，腕管综合征)；HIV感觉神经病变；医源性神经痛(如乳房切除术后疼痛或开胸术后疼痛)；特发性感觉神经病变；肿瘤的神经压迫或浸润；营养缺乏症相关的神经病变；疼痛性糖尿病神经病变；幻肢痛；带状疱疹后神经痛；放疗后神经丛病变；神经根病(颈椎、胸椎或腰骶)；有毒暴露相关的神经病变；痛性抽搐(三叉神经痛)；和/或创伤后神经痛。
在一些实施方案中，患者患有例如由疾病状态导致的中枢神经性疼痛，这些疾病状态包括椎管狭窄导致的脊髓压迫症；HIV脊髓病、多发性硬化症相关的疼痛；帕金森病相关的疼痛；缺血后脊髓病；放疗后脊髓病；卒中后疼痛；创伤后脊髓损伤疼痛；和/或脊髓空洞症。
神经性疼痛不同于炎症性疼痛，因为它不是由花生四烯酸、环氧合酶和前列腺素介导的。因此，神经性疼痛不能通过非甾体抗炎剂，例如，环氧合酶(“COX”)抑制剂，包括选择性COX-2抑制剂来减少或减轻。
在本发明的一些实施方案中，正用sEHI治疗的个人不患有高血压或当前未用作为sEH抑制剂的抗高血压剂来治疗。在一些实施方案中，所治疗的个人不患有炎症，或者，如果他或她患有炎症，尚未用作为抗炎剂的sEH抑制剂来治疗。在一些优选的实施方案中，所述个人正在接受炎症的治疗，但是通过并非sEH抑制剂的抗炎剂，诸如类固醇来治疗。是否任何特定的抗炎或抗高血压剂也是sEH抑制剂可以通过标准测定，如在美国专利号5,955,496中教导的测定来容易地确定。
在一些实施方案中，患者的疾病或病状不是由与T淋巴细胞介导的免疫功能自身免疫反应相关的自身免疫性疾病或病症导致的。在一些实施方案中，患者不患有选自1型或2型糖尿病、胰岛素抵抗综合征、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、心绞痛、局部缺血、缺血性中风、雷诺氏病或肾病的病理状态。
在一些实施方案中，所述患者不是血压是130/80或更少的患有糖尿病的个人，血压低于130/85的患有代谢综合征的个人，甘油三酯水平超过215mg/dL的个人，或胆固醇水平超过200mg/dL的个人，或者是不服用sEH抑制剂的患有一种或多种这些病状的个人。在一些实施方案中，患者不患有阻塞性肺疾病、间质性肺病或哮喘。
在一些实施方案中，患者当前也没有用选自由以下组成的组的一种或多种酶的抑制剂来治疗：环氧合酶(“COX”)-1、COX-2和5-脂氧合酶(“5-LOX”)，或者5-脂氧合酶激活蛋白(“FLAP”)。值得注意的是，很多人每天服用低剂量阿司匹林(如81mg)，以减少他们的心脏发作的机会，或偶尔服用阿司匹林来缓解头疼。服用低剂量阿司匹林以降低心脏发作的危险的个人目前已知不可服用这种阿司匹林与sEHI来增强这种效果。还可以设想，偶尔服用阿司匹林或布洛芬片剂以减轻头痛或其它短暂轻微隐痛或疼痛的个人通常不应服用这种片剂与sEHI来增强疼痛缓解。因此，在一些实施方案中，由本发明的方法治疗的患者可能已服用低剂量的COX-1、COX-2或5-LOX抑制剂，或偶尔服用这种抑制剂来缓解偶然轻微隐痛或疼痛。
在一些实施方案中，患者不患有扩张性心肌病或心律失常。
在一些实施方案中，患者不局部施用sEHI来缓解疼痛。在一些实施方案中，患者不局部施用sEHI至眼睛，以减轻例如干眼综合征或眼内压。在一些实施方案中，患者不患有青光眼或正在用也不抑制sEH的药剂来治疗青光眼。
在一些实施方案中，患者不患有焦虑、恐慌、情绪激动、癫痫持续状态、其它形式的癫痫、酒精或阿片戒断症状、失眠或狂躁。在一些实施方案中，所述患者患有这些病状之一，但不用sEHI来治疗病状。
在一些实施方案中，患者没有接受表达周围苯二氮卓受体(PBR)或CB2受体的癌症细胞的治疗。在一些实施方案中，接受表达这些受体的癌症的治疗的患者没有用sEHI治疗。
在一些实施方案中，患者没有被治疗以减少氧自由基损伤。在一些实施方案中，治疗以减少氧自由基损伤的患者不用sEHI治疗。
在一些实施方案中，患者没有接受肠易激综合症的治疗。在一些实施方案中，接受表达肠易激综合征的治疗的患者没有用sEHI治疗。
IV.施用
sEH的抑制剂可以各种各样的口服、胃肠外和气溶胶制剂来制备和施用。在一些优选的形式下，本发明的方法中使用的化合物可通过注射施用，即静脉内、肌内、皮内、皮下、皮内、鞘内、十二指肠内或腹膜内，而在其它形式下，它们口服施用。施用可根据需要为全身性或局部施用。sEH抑制剂也可通过吸入施用。此外，sEH抑制剂可以经皮施用。因此，本发明方法允许施用包含药学上可接受的载体或赋形剂和选定的抑制剂或抑制剂的药学上可接受的盐的药物组合物。
对于从sEH抑制剂制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可能是也可充当稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质的一种或多种物质。
呈粉末时，载体是微细固体，此固体呈与微细活性组分的混合物形式。呈片剂时，活性组分以适当比例与具有必要结合能力的载体混合，且压紧成所需的形状和大小。粉剂和片剂优选含有5％或10％至70％的活性化合物。适当的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意欲包括活性化合物与作为载体的包封材料的调配物，所述包封材料提供胶囊，其中具有或没有其它载体的活性成分被由此与其缔合的载体包围。类似地，扁囊剂和锭剂也包括在内。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服施用的固体剂型。
为了制备栓剂，诸如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物的低熔点蜡先被熔融，并且例如通过搅拌将活性组分均质分散。随后，将熔融的均匀混合物注入合宜大小的模具中，使其冷却并固化。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如，水或水/丙二醇溶液。对于肠胃外注射，液体制剂可以在聚乙二醇水溶液中配制成溶液。透皮施用可以使用适当的载体来进行。如果需要的话，被设计成促进透皮递送的装置也可使用。合适的载体和装置在本领域中是熟知的，如美国专利号6,635,274、6,623,457、6,562,004和6,274,166所例示。
适合于口服使用的水溶液可通过将活性成分溶解于水中，并根据需要加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。可通过将微细的活性组分同粘性材料一起分散于水中来制备适于口服的水性悬浮液，所述粘性材料诸如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂。
还包括固体形式制剂，其意欲在即将使用前转化成用于口服施用的液体形式制剂。此类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。除活性组分外，这些制剂可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造增甜剂和天然增甜剂、分散剂、增稠剂、增溶剂及类似物。
所述药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，制剂被细分为含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，所述包装含有离散量的制剂，如包装的片剂、胶囊剂和小瓶或安瓿中的粉剂。另外，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适当数量的呈包装形式的任何这些剂型。
如在本说明书中使用，术语“单位剂型”是指适于作为单一剂量用于人类受试者和动物的物理上分离的单位，每个单位含有与所需药用稀释剂、载体或赋形剂缔合的经过计算可产生所需药效的预定量的活性材料。本发明的新型单位剂型的规格由以下因素决定并直接依赖于这些因素：(a)活性材料的独特特征和将要达到的特定效果及(b)混配用于在人类和动物中使用的此活性材料的技术中固有的局限性，如在本说明书中详细公开的，这些局限性是本发明的特征。
治疗有效量的sEH抑制剂用于减少、减轻、缓解、改善、预防和/或抑制神经性疼痛。用于治疗的具体化合物的剂量取决于本领域技术人员熟知的许多因素。它们包括，例如，施用途径和具体化合物的效力。
有效量的的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。通常，sEH抑制剂的生效量或有效量的确定方法是通过首先施用低剂量或少量的sEH抑制剂，然后逐渐增加所施用的剂量或给药，根据需要来添加第二药物，直到在产生最小或无毒性副作用的情况下、在经治疗的受试者中观察到所希望的效果。示例性的剂量是约0.001μM/kg至约100mg/kg哺乳动物体重。具有较低IC50浓度的sEH抑制剂可在较低剂量下施用。
在另一组实施方案中，sEH抑制剂是通过递送至鼻或肺来施用。鼻内和肺部递送被认为是可以将药物迅速地引入到生物体中的方法。用于递送药物至鼻内或肺部的装置在本领域中是熟知的。所述装置通常递送在溶液中的治疗活性剂的气溶胶，或药剂的干粉。为了有助于提供药剂的可重现剂量，干粉制剂通常包括大量的赋形剂，如糖类，作为填充剂。
关于递送呈气溶胶或粉剂形式的治疗活性剂的详细信息可在本领域中获得。例如，美国食品和药品管理局的药品审评和研究中心(“CDER”)在如下标题的出版物中提供了详细的指导："Guidance forIndustry:Nasal Spray and Inhalation Solution,Suspension,and Spray DrugProducts-Chemistry,Manufacturing,and Controls Documentation"(Office of Training and Communications,Division of Drug Information,CDER,FDA,2002年7月)。此指导可从CDER以书面形式获得，或可以在线通过输入“http://www.”，接着输入“fda.gov/cder/guidance/4234fnl.htm”来发现。FDA也提供了关于干粉吸入器和计量吸入器的详细指导草案。参见Metered Dose Inhaler(MDI)and Dry Powder Inhaler(DPI)Drug Products-Chemistry,Manufacturing,and Controls Documentation,联邦公报63卷64270,(1998年11月)。许多吸入器可在市场上购得，例如，用于将沙丁胺醇施用至哮喘患者，并且可以替代地用于本发明的方法中以将sEH抑制剂、EET或两种药剂的组合施用至有需要的受试者。
在本发明的一些方面，sEH抑制剂溶解或悬浮于合适的溶剂，例如水、乙醇或盐水中，并通过喷雾施用。雾化器产生细微颗粒的气溶胶，方法是使流体分裂成微小液滴，并将它们分散到流动气流中。医用雾化器被设计成将水或水溶液或胶体悬浮液转化成精细、可吸入液滴的气溶胶，这些液滴能够在吸入过程中进入患者的肺并沉积在呼吸气道的表面上。典型气动(压缩气体)医用雾化器在微细液滴中产生约15至30微升气溶胶/升气体，所述液滴的体积或质量中值直径在2至4微米的可吸入范围内。主要地，使用具有通常在1.0至5.0mg/mL范围内的较低溶质浓度的水或盐水溶液。
用于将气雾化溶液递送到肺部的雾化器可商购自许多来源，包括AERxTM(Aradigm Corp.,Hayward,CA)和Acorn(Vital Signs Inc.,Totowa,NJ)。
计量剂量吸入器也是已知的并且可获得的。呼吸致动吸入器通常包含加压的推进剂，并且在患者的吸气使机械杠杆移动或如热丝风速计所检测，检测到的流量上升到高于预先设定的阈值时，自动提供计量剂量。参见例如美国专利号3,187,748、3,565,070、3,814,297、3,826,413、4,592,348、4,648,393、4,803,978和4,896,832。
制剂也可以使用干粉吸入器(DPI)来递送，即，利用患者的吸气作为赋形剂来将干粉药物运输到肺部的吸入器装置。这类装置在例如美国专利号5,458,135、5,740,794和5,785,049中描述。当使用这种类型的装置施用时，粉末包含在具有可刺穿的盖或其它可接近表面的容器中，优选泡罩包装或药筒，其中所述容器可包含单一剂量单位或多个单位剂量。
用于肺部施用干粉的其它干粉分散装置包括在Newell欧洲专利号EP 129985、Hodson欧洲专利号EP 472598、Cocozza欧洲专利号EP467172和Lloyd美国专利号5,522,385、4,668,281、4,667,668和4,805,811中描述的那些装置。干粉还可以使用加压、计量剂量吸入器(MDI)来递送，所述吸入器含有在药学惰性的液体推进剂，例如氯氟烃或碳氟化合物中的药物的溶液或悬浮液，如在美国专利号5,320,094和5,672,581中说明。
无需进一步详述，确信本领域的技术人员可利用前文描述而在最大程度上实践本发明。
本发明的化合物可以任何合适的量存在，并且可以依赖于各种因素，包括但不限于，受试者的体重和年龄、疾病状态等。本发明化合物的合适剂量范围包括从约0.1mg至约10,000mg，或者约1mg至约1000mg，或者约10mg至约750mg，或约25mg至约500mg，或约50mg至约250mg。本发明化合物的合适剂量包括约1mg、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900和1000mg。
本发明的化合物可以以任何合适的频率、间隔和持续时间来施用。例如，本发明的化合物可以一小时一次，或一小时两次、三次或更多次，每天一次或每天两次、三次或更多次，或每2、3、4、5、6或7天一次施用，以便提供最佳的剂量水平。当本发明的化合物一天施用一次以上时，代表性间隔包括5、10、15、20、30、45和60分钟，以及1、2、4、6、8、10、12、16、20和24小时。本发明的化合物可以施用一次、两次或三次或更多次，历时一个小时、1至6个小时、1至12个小时、1至24个小时、6至12个小时、12至24个小时、一天、1至7天、一周、1至4周、一个月、1至12个月、一年或更长时间，或甚至无限期地。
所述组合物还可以含有其它相容治疗剂。本文所述的化合物可以与已知可用于调节糖皮质激素受体的其它活性剂，或者与单独未必有效但可能有助于活性剂的效力的辅助剂彼此组合使用。
本发明的化合物可以与另一种活性剂共同施用。共同施用包括彼此在0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小时内施用本发明的化合物和活性剂。共同施用还包括同时、大致同时(例如，彼此在约1、5、10、15、20或30分钟内)或以任何顺序依次施用本发明的化合物和活性剂。此外，本发明的化合物和活性剂可以分别每天一次，或每天两次、三次或更多次施用，以提供每天的优选剂量水平。
在一些实施方案中，共同施用可以通过共同配制来完成，即，制备包括本发明的化合物和活性剂的单一药物组合物。在其它实施方案中，本发明的化合物和活性剂可以单独配制。
本发明的化合物和活性剂可以任何合适的重量比存在于本发明的组合物中，例如约1:100至约100:1(w/w)，或约1:50至约50:1，或约1:25至约25:1，或约1:10至约10:1，或约1:5至约5:1(w/w)。本发明的化合物与其它活性剂可以任何合适的重量比存在，例如约1:100(w/w)、1:50、1:25、1:10、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1、25:1、50:1或100:1(w/w)。本发明的化合物与活性剂的其它剂量和剂量比率在本发明的组合物和方法中是合适的。
V.实施例
实施例1.糖尿病性神经性疼痛模型
糖尿病性神经性疼痛用链脲佐菌素来建模，所述链脲佐菌素靶向并杀死胰岛β细胞，从而使动物患有I型糖尿病。使大鼠适应一小时并且在诱导糖尿病前测试基线阈值。使用利用电子麻醉度计的冯弗雷(vonFrey)机械伤害性测试(IITC,WoodlandHills,CA)建立基线机械退缩阈值。随后，将生理盐水中的链脲佐菌素(55mg/kg)按先前报导的方法(Aley,K.O.和Levine J.D.J.Pain2001,2,146.)经尾静脉注入。五天后，糖尿病大鼠的痛觉异常通过冯弗雷痛觉测定来确认。将大鼠置于钢丝网地板上的透明亚克力室中。大鼠的后爪通过丝网用刚性端头探针来探测，所述探针连接到被设定为最大保持设置的电子读出压力计。每只大鼠的退缩阈值在每个时间点以1分钟的间隔测量3-5次。
在所有测试日开始时，将基线糖尿病异常性疼痛再次量化。然后通过灌胃向大鼠施用赋形剂或sEH抑制剂，并在30分钟、1、2、3、4、5和6小时后测试机械退缩阈值。所报导的分数是引起后爪退缩所需要的力的克数，其针对每一组大鼠(N＝6)来平均化，并且具有平均值的标准误差(S.E.M.)。基线糖尿病性神经性分数相对于100％来标准化，来反映以糖尿病后神经性基线的％来报告的治疗反应。
尽管为了清楚理解的目的，上述发明已经通过说明和举例来相当详细地描述，但是本领域技术人员将会认识到可在所附权利要求书的范围内实施某些改变和修改。此外，本文提供的各参考文献全部通过引用并入，其引用程度如同每个参考文献个别地通过引用并入本文一般。当本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突时，以本申请为准。

Claims (28)

1.一种缓解有需要的受试者的神经性疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的式I化合物：
其中
每个R1独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、-O-芳基、具有5-6个环成员和至少1个N杂原子和1个O杂原子作为环成员的杂环烷基、-OH、-NO2和-C(O)OR3，其中至少1个R1不是H；
X选自由-C(O)-和-S(O)2-组成的组；
R2选自由以下组成的组：C2-6烷基、C1-6卤代烷基、具有3-6个环成员的环烷基、具有5-6个环成员和至少2个N杂原子作为环成员并且被选自由苄基和-C(O)-C1-6烷基组成的组的成员取代的C1-6烷基-杂环烷基、任选地被OH取代的苯基，以及具有5-6个环成员和至少1个N杂原子作为环成员并且任选地被卤素取代的C0-6烷基-杂芳基；
R3选自由H和C1-6烷基组成的组；
下标n是1至5的整数；
这样使得当R1是4-OCF3时，则R2选自由以下组成的组：C2-6烷基、C2-6卤代烷基、具有3-6个环成员的环烷基、具有5-6个环成员和至少2个N杂原子作为环成员并且被选自由苄基和-C(O)-C1-6烷基组成的组的成员取代的C1-6烷基-杂环烷基、任选地被OH取代的苯基，以及具有5-6个环成员和至少1个N杂原子作为环成员并且任选地被卤素取代的C0-6烷基-杂芳基；
或其盐和异构体,从而缓解所述受试者的所述神经性疼痛。
2.如权利要求1所述的方法，其中每个R1选自由以下组成的组：卤素、C2-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基。
3.如权利要求1所述的方法，其中每个R1选自由以下组成的组：F、Cl、Br、I、CF3、CF2CF3、CF(CF3)2、CH(CF3)2和OCF3。
4.如权利要求1所述的方法，其中每个R1选自由以下组成的组：Cl、CF3和OCF3。
5.如权利要求1所述的方法，其中每个R1选自由以下组成的组：CF3和OCF3。
6.如权利要求1所述的方法，其中R2选自由以下组成的组：C2-6烷基、C1-6卤代烷基，和具有3-6个环成员的环烷基。
7.如权利要求1所述的方法，其中R2选自由以下组成的组：乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、异-丁基、叔丁基、戊基、戊-2-基、戊-3-基、异-戊基、新戊基、己基、CF3、CH2CF3、(CH2)2CF3、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
8.如权利要求1所述的方法，其中R2选自由以下组成的组：异丙基、仲-丁基、(S)-仲-丁基、戊-3-基和环丙基。
9.如权利要求1所述的方法，其中R2选自由以下组成的组：异丙基和(S)-仲-丁基。
10.如权利要求1所述的方法，其中X是-C(O)-。
11.如权利要求1所述的方法，其中X是-S(O)2-。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式Ia：
13.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式Ib：
14.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式Ic：
15.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式Id：
16.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式Ie：
17.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式If：
18.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式Ig：
19.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式Ih：
20.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组：
1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲、
(S)-1-(1-(2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲、
1-(1-(丁基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲，和
(S)-1-(1-(2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组:
1-(1-异丁酰基哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲、
(S)-1-(1-(2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲，和
(S)-1-(1-(2-甲基丁酰基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲。
22.如权利要求1所述的方法，其中所述药剂口服施用。
23.如权利要求1所述的方法，其中所述药剂静脉内施用。
24.如权利要求1所述的方法，其中所述药剂鞘内施用。
25.如权利要求1所述的方法，其中所述神经性疼痛是中枢神经性疼痛。
26.如权利要求1所述的方法，其中所述神经性疼痛是周围神经性疼痛。
27.如权利要求1所述的方法，其中所述神经性疼痛选自由以下组成的组：带状疱疹后神经痛，三叉神经痛，局灶性周围神经损伤，和痛性感觉缺失，由于中风或肿块、脊髓损伤或多发性硬化引起的中枢性疼痛，和由于糖尿病、HIV或化疗引起的周围神经病变。
28.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者在施用时正经历神经性疼痛。
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