CN104115002A - 采用拉曼辐射检测样品的设备 - Google Patents

Abstract

一种采用拉曼辐射测量目标样品(尤其是药物制品)的设备和方法，所述方法采用所述设备。样品(212)位于不透光的墙结构(208)中的透光的孔(210)中，反射面(250)设置在墙结构(208)的一侧或两侧，墙结构(208)分别面对激发辐射发射器(208)和拉曼辐射检测器(222)。优选地，提供两个反射面(250)，两个反射面(250)的每个为半球形，两个反射面(250)彼此面对以呈球形，墙结构(208)经过球的直径。

Description

采用拉曼辐射检测样品的设备

技术领域

本发明涉及采用拉曼辐射检测样品(尤其是，药物制品的样品)的设备，并涉及采用该设备的检测方法。

背景技术

当激发光子瞄准目标物体时，光子从目标物体的原子或分子中散射出来。大多数散射事件是弹性的，使得散射光子与激发光子具有相同的能量或频率。这一弹性散射过程称为瑞利散射(Rayleigh scattering)。

拉曼辐射是由光的非弹性散射引起。当单色激发辐射瞄准目标材料时，低能量模式(例如，分子的振动和转动)引起单色辐射波长的小偏移。拉曼效应基于这样的光子非弹性散射，在这样的光子非弹性散射中由于分子或原子的振动态、转动态或电子量子态的同时改变，散射的光子具有比激发光子更高或通常更低的能量(斯托克斯散射(Stokes scattering))。大多数拉曼效应的应用涉及分子的振动跃迁。利用适当的仪器可检测到这一散射辐射(“拉曼辐射”)，并且由于每个这样的偏移是材料中每个分子的特征，因此可确定材料中的分子。

光谱技术和光谱设备应用于样品分析已为人熟知，例如US-A-2010/0309463和WO-A-97/22872，它们分别为涉及用于散射光谱的圆柱状单元和环形扫描跟踪拉曼光谱学系统。WO-A-2007/060467涉及采用激光拉曼检测样品中的物质的扫描系统，主要用于安全扫描，例如药品和爆炸物。

与其他振动光谱技术相比，拉曼辐射测量将近红外(NIR)测量的易取样特征和中红外(MIR)测量的高光谱信息量特征结合了起来。然而，限制拉曼光谱使用的问题是成本高、荧光激发、以及需要较长积分时间的低灵敏度而，这是因为与锐利散射相比拉曼散射的发生概率低。所得到的拉曼发射的低强度尤其限制了拉曼光谱在需要较短积分时间的应用过程中的可应用性。

拉曼系统所需的积分时间可能由两个因素确定：信噪比(其基于所检测目标分析物的响应)；和信号噪声。在许多情况下，信号噪声受光子散粒噪声控制。若光子噪声受拉曼光子散粒噪声或荧光光子散粒噪声控制，那么仪器需要采集一定量的光子以达到一定的信噪比。因此，对于采集光子速度不同(1/(s·像素))或(CCD像素)或(1/(s·1/cm))(1/cm为波数的单位)的两种相似的拉曼辐射测量系统，具有较高速度的测量系统比速度慢的测量系统更快产生所需的信噪比，并因此也更快提供期望的预测精度。基于拉曼辐射的快速在线测量系统可被优化以提供最大的检测光子速度(1/(s·像素))。

拉曼光谱仪系统的主要部件如激光器、电子耦合装置等已为人熟知，且在商业上/实际上是可得到的。拉曼系统的光学部分可分为四个主要部分：激发，取样，采集和摄谱光学。简单起见，可假设将采集部分设计为摄谱仪以具有相同的集光率(立体角区域)。

用于在线使用的拉曼系统可在两个性能上进行优化。首先，由于激发激光器是昂贵的部件，并且功率水平合适且在商业上可得到的激光器有限，因此可优化系统以使得采用可得到的激发能量来产生拉曼散射的效率最大化。其次，由于摄谱仪系统的价格随其处理量的增加而增加并且由于可得到的电荷耦合装置的尺寸限制能用在摄谱仪中的采集部分的光学集光率的大小，因此可优化仪器几何图形，以提供进入接收器的采集光学部分的散射拉曼辐射的最大光谱辐射率(光子/(s·mm2·str))。

在传输拉曼光谱(transmission Raman spectroscopy)中，通过在样品的不同侧放置激发部分和采集部分(通常，放置在样品的相对侧)，在激发部分侧和采集部分侧之间的路径上预测的拉曼光谱与样品真实浓度的空间平均值具有较好的相关性。这种方式的测量适用于分析散剂，片剂或其它散开的和浑浊的样品。

由于拉曼辐射的强度相对于激发辐射非常低并且由于拉曼辐射与激发辐射几乎同时到达检测器，因此测量拉曼辐射十分困难。此外，激发辐射可引起与拉曼辐射同时产生的荧光辐射。

多种光谱仪被用来测量拉曼辐射。由于强度低，测量的重要特征是从样品中采集尽可能多的辐射能量以用于测量并且另一方面有效地过滤掉激发辐射。

在传输拉曼光谱中，可在激发辐射(通常为准直激光束)进入方向的前侧将带通滤波器放置在样品附近。激光束传播通过滤波器而散射返回的拉曼辐射从带通滤波器反射回样品，这将提高检测侧的拉曼辐射的强度。然而，拉曼辐射和激光束二者通常在检测侧以宽的立体角散射，并且检测器仅能采集到一部分散射光。此外，带通滤波器很难设置在样品附近，这是由于滤波器的形状需与样品形状匹配，并且与样品接触可能使滤波器产生在光学上不利的划痕。一般用途的滤波器可置于样品较远处，但是这会造成光增益损失。

多种用于提高拉曼辐射的收集的系统为人熟知。US-A-4,645,340披露了采用光反射球面以有效收集拉曼散射光。样品置于内部具有反射性的球面中心。激发辐射光束通过球上的孔直接照射在样品上。在激发光束方向的直角位置处，球上具有另一孔，散射光通过该孔传播至检测器。球的内表面将从样品径向向外发出的光反射回样品。因此，大体上光在球的内表面和样品之间重复地往返，直到它穿过出口孔到达检测器。

然而，这一已知的解决方案仍存在问题。样品与反射球面内表面间的重复反射使拉曼辐射严重偏离至样品外表面，而样品内部仍未被检测。因此，需更好的拉曼辐射测量设备和方法。

发明内容

本发明的一个目的是，为检测和测量拉曼辐射中存在的问题提供改进的解决方案，尤其是增加能检测到的、来自样品的光子的量。

根据本发明，提供了一种测量拉曼辐射的设备，该拉曼辐射被暴露于激发辐射的目标样品散射，其特征在于该设备包括：

墙结构，对激发辐射而言是光学不透明的并具有位于其中的透光的孔，该墙结构构造为使得样品在拉曼辐射测量期间位于所述孔内或其附近，该墙结构位于发射激发辐射的发射器与接收拉曼辐射的接收器之间；

以及光学反射面，面对墙结构，该反射面构造为将样品散射的光辐射反射回样品以提高接收器处的拉曼辐射。

激发辐射例如可为光辐射，即光，激发辐射源可以是激光器。光辐射可限定为位于约50nm至约500μm的波带。在拉曼光谱仪中，通常使用激光器作为激发辐射源。发射器优选为激光器。样品产生的荧光可能会成为干扰。随着激发辐射波长的增长，荧光减少，但是波长过长会导致量子效率降低。发现发射785nm的激发辐射的激光器是合适的，但是830nm的更好。因此，优选波长范围为700-900nm的激光器。

在本发明的设备中，墙结构可由任何便利的对激发辐射不透明的材料制成。若使用了激光激发辐射，则墙结构应该由不能被这样的强辐射损坏的材料制成。例如金属可为墙结构的合适材料。墙结构优选进行镜面反射(即，像镜子一样)。备选地但是效果不太好，墙结构进行漫反射。墙结构可以不具有反射性。由于击中反射面的一部分辐射将会被反射回墙结构并且然后再被反射回反射面，因此墙结构所进行的反射变得很重要。

墙结构中透光的孔例如可为墙结构中的简单开口，其具有合适的尺寸和形状以容纳样品。例如，当样品为药物片剂时，该开口的截面可与样品大体相同。优选地，通过墙结构的孔的边缘被制成具有反射性，尤其是镜面反射性。孔的面积应最大化以使通过孔中的样品的能量量最大化，但是孔的面积又应足够小以使从样品表面散射的辐射泄漏至样品和墙结构间的任何无效空间的量最小化。例如，孔可包括与样品边缘重叠的衣领结构，以防止上述泄漏。

在优选的实施例中，墙结构在其位于发射器侧和接收器侧的两个相对的表面之间具有厚度“t”，该厚度“t”比样品的厚度大，孔从一个表到另一个表面以完全穿过墙结构。在该构造中，厚度“t”使得样品放在孔中时样品的表面低于墙结构的相对的表面中的一个或两个。在该构造中，孔实际上是墙结构的两个相对的表面之间的通道。孔的侧壁(即，该通道的侧壁)优选也具有反射性，优选为镜面反射性。该构造便于系统应用于不同厚度的样品。

在本发明的设备中，反射面可仅位于墙结构的一侧。优选地，反射面位于墙结构的两侧。

反射面可具有各种外形，例如反射面为平面，但是在优选实施例中，反射面为凹面。众所周知，凹的弯曲反射面具有焦距和焦点，焦点为凹反射面使从其反射的辐射聚集的点。

在该实施例中，该凹面可具有预定的曲率半径，该半径可与墙结构中的孔与位于墙结构的侧部的凹面之间的距离至少大体相同，其中墙结构面对凹面。

当两个这样的凹的弯曲反射面彼此面对且墙结构位于它们之间时，它们可具有共同的焦点。优选地，透光的孔构造为尽可能地接近两个凹面的该共同焦点。例如，共同焦点可位于孔中。

凹面的实施例是球形的弯曲面，例如半球也是可行的，术语“半球”包括了接近半球的表面，这与实际情况一样。实际上，可能是理想半球的约93-98％。例如反射面可构造为覆盖位于墙结构的侧部的半球的大部分，并且优选孔尽可能地与实际一样接近半球的球心。

半球反射面具有下面的作用：位于球心位置处的源点发出的辐射会被反射面反射回源点。因此，由该球心处的样品的表面反射的激发辐射会被反射回该球心处的样品。半球反射面还具有下面的作用：使能被收集的辐射的立体角最大化，因此使增益最大化。对于半球，理论的最大立体角为90°，但是由于设备的实际局限性，实际中容易获得的最大角度为85°。发现样品越能精确地放置在该球心处，则辐射的损失越小。

在如上所述的实施例中，墙结构在其位于发射器侧和接收器侧的相对的表面之间具有比目标样品厚的厚度“t”并且孔从一个表面到另一个表面以完全穿过墙结构，该厚度“t”使得样品放入孔中时样品的表面低于墙结构的相对的表面中的一个或两个，优选至少低于一个反射面，若墙结构的两侧均具有反射面则优选低于两个反射面，反射面设置为反射面的焦点位于墙结构的表面处。在该实施例中，若一个或两个反射面为半球反射面，则优选一个或两个半球面的球心位于墙结构的表面处。这样可带来如下效果：使得引导至孔中的样品的能量最大化，并减少仪器的增益对样品厚度的敏感度。

适当地，该实施例包括两个半球反射面，墙结构可为经过半球的赤道直径的墙结构，以使得半球反射面位于墙结构的每侧，反射面和墙结构的组合形式为墙经过基本上为球形的反射面的直径。

在本发明的设备实施例中，反射面包括第一凹面和第二凹面；第一凹面和第二凹面构造为彼此相对并且在它们之间具有光轴，沿着它们之间的光轴第一凹面和第二凹面之间的距离为它们的焦距和；墙结构位于两凹面之间并构造为使两凹面彼此光学隔离；第一凹面包括输入孔，以将激发辐射传输至样品；第二凹面包括输出孔，用于输出由样品与激发辐射之间的相互作用产生的拉曼辐射，第二凹面构造为将通过样品或被样品反射而未击中输出孔的光辐射反射回样品

在本发明的另一设备实施例中，反射面包括第一半球凹面和第二半球凹面；第一凹面和第二凹面构造为彼此相对并在它们之间具有光轴，并且沿着它们之间的光轴第一凹面和第二凹面之间的距离至少为它们的半球半径和；墙结构位于第一凹面和第二凹面之间并构造为使第一凹面和第二凹面彼此光学隔离；第一凹面包括输入孔，以将激发辐射传输至样品；第二凹面包括输出孔，用于输出由样品与激发辐射之间的相互作用产生的拉曼辐射，第二凹面构造为将通过样品或被样品反射而未击中输出孔的光辐射反射回样品。

可使用各种其他类型的反射面或表面。

例如，反射面可包括至少一个回射器。

例如，凹的弯曲反射面可包括抛物面，该抛物面位于墙结构的至少一侧，例如，凹的弯曲反射面包括两个抛物面，该两个抛物面的每个位于墙结构的每侧。

例如，反射面可包括多个平面，每个平面与相应的连续反射面的切面至少大体平行。这样的反射面为具有多边形外形的凹反射面，其包括多个平面，每个平面与相应的连续凹面的切面至少大体平行。若仅采用少量的平面，该反射面构造可能不具备较好的增益。随着凹多面形中采用的平面数量的增加，光采集效果增加。当平面数量过大以致平面尺寸大约等于或小于样品或墙结构中的孔时，平面数量的增加可能不会导致增益的进一步增加，从而可能与连续的曲面无本质区别。

在另一实施例中，凹反射面可为抛物面，例如可设置两个抛物面，该两个抛物面的每个位于墙结构的每侧。

优选地，在本发明的设备中，一个或两个反射面构造为提供镜面反射(像镜子一样)，这是由于发现镜面反射面可使辐射损失最小化。备选地，若有两个反射面，反射面中的一个或两个可构造为进行漫反射。在漫反射中，光的入射束以宽的立体角被物体散射返回。

可利用反射金属层形成反射面。优选地，该金属层提供在反射面的面对样品的一侧。该金属层可能易被损坏，所以备选地反射面可通过透明材料(例如，玻璃)来提供并在远离样品的一侧具有反射金属。

沿着发射器的激发辐射到墙结构上的孔的方向的光轴与沿着墙结构上的孔到接收器的方向的光轴彼此形成角(α)，优选角(α)的正弦函数的绝对值大于0且小于1。

若角(α)太小，则不利地激发辐射直接与接收器对齐。若角(α)太大，如45°，则从墙结构而非样品收集到的杂散光子将导致准确性和信号水平下降。看起来10-20°范围内的角(α)是合适的。

本发明的设备便于高速测量，例如采用拉曼光谱仪筛选样品。该设备尤其适合测量，如筛选和检测生产线生产的大量产品以确定产品中是否存在特定物质和/或其含量。这些物质可能是产品所需的成分，或者是产品不需要的成分。产品的示例为药物制品，如片剂和丸剂，其中所需成分为活性药学物质，不需要的成分为杂质。因此，本发明的设备便于这些药物制品的高速筛选和检测。

另一方面，本发明提供一种基于目标样品散射的拉曼辐射来检测目标样品的系统，该系统包括如上所述的设备并被设置有一机构，该机构构造为移动目标样品以使目标样品位于所述设备的孔中或其附近并保持足够长的时间，从而设备能够测量目标样品散射的拉曼辐射，之后该机构将目标样品移动为离开孔。

该机构可构造为逐个地拾取各样品并将样品逐个地移动到墙结构上的孔中或其附近以进行测量。备选地，该机构构造为将连续的样品流(例如，通过传送带)移动到墙结构上孔中或其附近以进行测量。在样品被测量之后机构(合适地，与传输样品进行测量的机构相同)也可将样品移动离开孔。

合适的机构对本领域技术人员而言是明显的，如拾取和放置机器人、传送带等。

另一方面，本发明提供一种基于拉曼辐射测量样品的方法，该方法包括：将激发辐射引导到样品，样品位于墙结构上的透光的孔中或其附近，墙结构不透射激发辐射，墙结构位于发射激发辐射的发射器和接收拉曼辐射的接收器之间；

以及通过反射面将来自样品的散射辐射反射回样品以增强接收器处的拉曼辐射，该反射面面对墙结构。

用于本方法的合适的、优选的设备如这里所述。

根据本发明的该方面的方法的合适的、优选的实施例与这里所描述的设备的适合的、优选的特征相似。

例如，样品散射的辐射可被仅位于墙结构的一侧的反射面反射回样品，或备选地，样品散射的辐射可被位于墙结构的两侧的反射面反射回样品。

例如，样品散射的辐射可被凹反射面反射回样品。

例如，该方法可包括：将来自位于第一凹反射面中的输入孔的激发辐射引导到位于墙结构的透光孔中的样品，通过第一凹面将从样品散射的辐射反射回样品；使光辐射通过透光孔及样品；通过第二凹面将通过样品或被样品反射而未击中输出孔的辐射反射回样品；通过第二凹面中的输出孔，将由样品和行进过程中通过样品的激发辐射之间的相互作用产生的拉曼辐射输出到检测器。

在该方法中，输出辐射的方向为沿着从墙结构上的孔到输出孔的光轴的方向，该光轴与从输入孔到墙结构上的孔的光轴成角(α)，该角(α)的正弦函数的绝对值大于0且小于1。

在该方法中，每个这样的凹面可具有预定的曲率半径，该半径与样品的估计位置和凹面之间的距离至少大体相同，其中样品位于墙结构上的孔中，凹面位于面对反射面的墙结构的一侧。

在该方法中，反射面可包括至少一个回射器，或者反射面可包括两个抛物面且墙结构的一侧具有至少一个抛物面。

在该方法中，一个或两个反射面可进行镜面反射。

在该方法中，两个反射面可覆盖位于墙结构的每侧的半球的大部分。

在该方法中，反射面可包括多个平面，每个平面与相应的连续反射面的切面至少大体平行。

该方法可包括逐个地将各样品移动到墙结构上的孔中以进行测量，然后在完成测量后将每个样品移动离开孔。在优选的实施例中，该方法可包括测量连续的样品流。

本发明的设备和方法尤其适合于测量药学样品，例如具有固体表面的药学样品，如片剂和丸剂。该片剂的尺寸必然会成为设备的尺寸和设备的其他特征的决定因素。例如，较大的样品尺寸将需要较大的反射面，并且随着样品厚度的增加，拉曼信号可能变弱并可能需要较长的积分时间。

这里的设备和方法也可用于测量液体样品，例如通过使液体样品流过在墙结构上的孔附近的管道，其中该管道对激发辐射和散射辐射而言是透明的。

在这里所描述的测量中，光辐射至少主要通过分散的方式穿过目标样品(例如，药学样品)，这意味着光辐射在样品中被强烈地散射。测量时目标样品可以静止或移动。目标样品的内部材料的状态可以是固态或液态，包括类似凝胶的状态。药学样品可以是胶带剂(tape)，片剂，丸剂或胶囊(假设胶囊壳对激发辐射和散射辐射是透明的)。药学样品通常是若干物质的混合物，该若干物质被压制成片剂或被装入胶囊。例如，样品可以是生产线生产的药物制品，本发明的方法可以是评估质量(例如，纯度或者是否存在杂质)的测量方法，在该评估的基础上样品被进一步加工或放弃。本发明的方法看起来适合各种样品，但是通常药物制品在颜色上是白色的、近似白色的、浑浊的或分散的。

本发明的设备和方法具有许多优势。基于拉曼散射光子/激发光子的拉曼散射效率增加。拉曼辐射被有效地收集。接收器收集到的拉曼散射信号的强度增加，例如以两倍或更多的倍数增加。

现在，将以优选实施例作为示例并参考附图，更加详细的描述本发明，其中附图示出了一些实施例。本发明可以以各中不同的形式来实现而不应解释为局限于这里所描述的实施例。尽管说明书中多处使用“一”，“一个”，或“一些”实施例，但这未必意味着描述属于同一实施例或特征仅适用于单个实施例。也可以结合不同实施例中的单个特征以提供其他的实施例。

附图说明

图1示出了物质和光辐射之间的相互作用；

图2A示出了测量装置，其中反射面位于墙结构的两侧；

图2B示出了测量装置，其中反射面位于墙结构的发射器侧；

图2C示出了测量装置，其中反射面位于墙结构的接收器侧；

图3A示出了回射器；

图3B示出了墙结构的每侧具有多个回射器；

图3C示出了墙结构的每侧具有一个回射器；

图4示出了彼此面对的两个半球反射面；

图5示出了具有多个平面镜的反射面；

图6示出了作为反射面的抛物面；

图7示出了与发射器相关的光学元件；

图8示出了与接收器相关的光学元件；

图9示出了将样品供给测量装置的系统；

图10示出了本发明的工艺流程图；以及

图11示出了反射面和墙结构的进一步的构造。

具体实施方式

参考图1，以简化形式示出了光辐射和物质间的相互作用。光辐射可定义为位于约50nm至约500μm的波带。吸收光子后，总分子能量从基础能级104跃迁至激发能级106。当总分子能量从激发能级106返回到基础能级104时，通常发射出光子。由于分子的振动和/或转动模式，例如基础能级104实际上可能具有多个次能级108、110、112，并且在拉曼散射中总分子能量可能返回至次能级108、110、112，这与其跃迁的基础能级104不同。当吸收100具有比发射102高的能量时，发射的拉曼辐射是基于斯托克斯散射，当吸收100的能量和发射102的能量与上述情况相反时，发射的拉曼反射是基于反斯托克斯散射。当测量样品的光谱时，发射的拉曼辐射102的波长为鉴定样品中的期望分子提供了手段。此外，样品中期望分子的比例也可以测定。例如在药物样品中，可以测定例如至少一种期望成分的含量。

图2A示出了用于传输拉曼光谱的测量装置的原理。在所示的实施例中，不透光的墙结构208包括透光的孔210，例如穿过墙结构208的简单开口，在该开口中可放置用于测量的样品212。发出激发辐射的发射器(transmitter)220和接收来自样品212的光辐射的接收器222位于墙结构208的不同侧。发射器220例如可以是激光器。接收器222例如可以是光谱仪。激光器可以是窄光谱的半导体激光器，光谱仪可以具有半导体检测器(如CCD，电荷耦合装置)，以检测来自样品212的辐射光谱。

反射面250面对墙结构208。在图2A中，反射面250位于墙结构208的两侧。在预先确定了样品212位置与反射面250之间的距离的情况下，反射面250将相对于墙结构208具有预定的位置。样品212表面和反射面250之间的距离可预先确定，其中样品212表面的位置可以估计。反射面250将自样品212散射的光辐射反射回样品212，以提高接收器222处的拉曼辐射。反射面250相对于墙结构208的倾斜角也可以预先确定。该倾斜角可取决于反射面250与墙结构208的距离以及墙结构208与发射器220和/或接收器222的距离。

图中已示出发射器220位于反射面250之后，孔214位于反射面250中，激发辐射光束224可通过该孔214。以相似的方式，示出接收器222位于反射面250之后，孔216位于反射面250中，激发辐射光束226可通过该孔216。然而，发射器220和/或接收器222也可以至少部分地位于对应的反射面250的孔214，216中。发射器220和/或接收器222也可以至少部分地位于墙结构208和对应的反射面250之间的空间中。

图2B示出了一种测量构造，其中仅第一反射面252位于墙结构208的一侧，与发射器220同侧。

第一反射面252可包括输入孔214。输入孔214可是位于第一反射面252上的开口，以将来自发射器220的激发光束224引导至样品212。备选地或者另外地，输入孔214可为光学元件用于将激发光束220引导至样品212。如此的光学元件可以是带尾发射器(本技术领域的术语，是指一种光源，该光源具有多个从其引出的光学引线)220的光纤。第一反射面252将自样品212反射的光辐射225反射回样品212。该反射使得激发辐射和拉曼辐射扩散通过样品212。没有辐射可以通过墙结构208而到达另一侧，因此在检测时墙结构208最大程度的降低了激发辐射的强度，尤其是被散射的部分的强度。此外，由于墙结构208和孔210使得所有要检测的光辐射通过样品212，因此在拉曼辐射测量中样品212内部对激发辐射的作用得以提高。

图2C示出了一种测量构造，其中仅反射面250当中的第二反射面254位于墙结构208的一侧，与接收器222同侧。

图2C中示出的第二反射面254可包括输出孔216。输出孔216可是位于第二反射面254上的开口，使得来自样品212的光辐射226传播至接收器222。备选地或者另外地，输出孔216可为光学元件用于将光辐射引导至或导向至接收器222的光谱仪的狭缝。如此的光学元件可以为带尾接收器222的光纤，例如将光辐射226引导至接收器222的光纤。来自样品212的光辐射226包括拉曼辐射，该拉曼辐射由样品212和激发光束224之间的相互作用形成并被样品212散射。第二反射面254将穿过样品212或反射自样品212而不能到达接收器222的光辐射226反射回至样品212。在多次反射后，大部分光辐射由此供应至输入孔216，并最终到达检测器222。

当样品212的反射率R较高时，如90％或者更高，大部分激发辐射被样品212反射。第一反射面252将反射的激发辐射返回至样品212。由于发生一系列反射，反射的净增益G可表示为几何级数(geometrical series)：

G＝1/(1–q)

其中q为R·(Ω/π)·rs，Ω为从样品212的位置处观察到的第一反射面252的立体角，该样品212位于墙结构208上的孔210中，π是常数约为3.1415926，以及rs是第一反射面252的反射率。若假定q为0.75，则增益为4，这意味着与无第一反射面252的情况相比，第一反射面252可向样品212的表面提供四倍的光辐射量。如此的增益使得在测量时可观测到样品212内部的作用。

在墙结构208和样品212的另一侧，发生相似的一系列反射并且该一系列反射涉及反射面254。由于光辐射仅通过孔216而离开第二反射面254和墙结构208之间的空间并到达接收器222，因此第二反射面254实质上增强了引导至接收器222的光辐射，该光辐射包括拉曼辐射。

结合图2A，位于墙结构208的相反侧的第一反射面252和第二反射面254提高了能被接收器222检测到的拉曼辐射的强度。

在一个实施例中，反射面252，254中的一个或两个可以进行漫反射。在漫反射中，入射光束被物体以宽立体角散射回来。在一个实施例中，墙结构208也可以漫反射。当反射面252，254提供漫反射时，墙结构208的反射能力将变得重要，这是由于击中漫反射面252，254的光辐射的一部分被引导向墙结构208。为了收集来自墙结构208的光辐射，该光辐射可能被漫反射回第一反射面252或第二反射面254，这取决于反射面252，254位于墙结构208的哪一侧。

在基于漫反射的第一和第二反射面252，254的实施例中，基本构想与基于镜面反射面的实施例相同。第一反射面252将样品212反射的光功率返回至样品212，直到它穿过样品212的表面或被吸收。然而，与基于镜面反射的实施例相比，来自第一反射面252的漫反射会使得一部分光辐射在穿过样品212的表面前发生更多的(随机地或近似随机地被引导的)反射。在墙结构208的另一侧，与基于镜面反射的实施例相比，来自第二反射面254的漫反射使得一部分光辐射在到达接收器222前发生更多的反射。

图3A示出了回射器(retroreflector)300的截面。不考虑入射束302的角度，引导至回射器300的光辐射束302被反射为平行于其入射方向304。回射器可由互相成90°角的三个反射平面(即所谓的“立方角”形式)形成。反射面250可包括至少一个这样的回射器300。

图3B示出了一实施例，该实施例包括位于样品212的相反侧的两个反射面250并且该两个反射面250使用了多个回射器300，其中样品212位于墙结构(未示出)中。

图3C示出了一实施例，在该实施例中反射面包括回射器300。回射器300可包括透镜306，该透镜306将被样品212反射的光辐射聚焦至墙结构(未示出)的发射器220侧。相应地，回射器300可包括透镜306，该透镜306在墙结构(未示出)的接收器222侧将反射的光辐射聚焦到样品212上。发射器220和/或接收器222可利用透镜306(如图3C所示)或者孔214，216可穿透相应的透镜306(图3C未示出)。

图4示出了测量拉曼辐射的两个凹反射面400，402，该两个凹反射面为彼此相对的第一凹反射面400和第二凹反射面402。凹反射面400，402例如可为玻璃或金属表面。第一凹反射面400具有预定的焦距。第二凹反射面402也具有预定的焦距，该焦距与第一凹反射面400的焦距相同或不同。凹面400，402的弯曲部分与球体相近并且为球体的一部分。备选地，凹面400，402的弯曲部分可以略微地为抛物线形或椭圆形。凹面400，402的曲率中心在同一点。沿着第一光轴404和第二光轴406，凹面400，402之间的距离至少大体与凹面400，402的焦距和(combined focal lengths)相同。第一光轴404可被认为是输入孔214和墙结构208上的孔210之间的直线。第二光轴406可被认为是墙结构208上的孔210和输出孔416之间的直线。

角α的正弦函数的绝对值大于0且小于1，其中角α为沿着激发束224到墙结构208上的孔210的方向的第一光轴404与沿着墙结构208上的孔210到接收器222的方向的第二光轴406所形成的角。角α的上述数值表明，位于墙结构208的不同侧的光轴404，406并不在一条直线上。设置角α(实际上，角α的绝对值可被认为在0和π/2之间)的目的是减少接收器222接收到的激发辐射的强度。

墙结构208位于凹面400，402之间。设置墙结构208的目的在于将凹面400，402彼此光学隔离。墙结构208包括透光的孔210，该孔210至少大体位于两凹面400，402的共同焦点处。孔210为样品212的放置位置。

在一个实施例中，凹面400，402中的至少一个可提供镜面反射。在镜面反射中，光辐射的入射束按反射定律限定的方向被反射为一束光辐射。镜面反射凹面400，402中的任一个或两者可将样品212的表面反映回样品212的表面。当凹面400，402提供了镜面反射时，墙结构208的光学反射率通常与拉曼测量的收集能力无关。然而，墙结构208也可由具有高反射率的材料制成。墙结构208可进行漫反射或镜面反射。备选地，墙结构208可具有低反射率。

在一个实施例中，凹面400，402中的至少一个可进行漫反射。

凹面400，402可以是金属镜，例如包括银，但也可以使用其他反射金属。通过将凹面400，402的表面高度抛光，可实现镜面反射。通过将凹面400，402适当地做得粗糙，可实现漫反射。

凹面400，402的每一个可覆盖整个半球或半球的主要部分，而墙结构208位于由两个半球表面400，402形成的球体的赤道直径。在一个实施例中，凹面400，402的每一个具有预定的曲率半径，且该半径至少大体与墙结构208上的孔210和位于墙结构208的侧部的凹面400，402之间的距离相同。两半球的半径的汇聚点可大体位于样品212的表面。

图5示出了一个凹反射面250的多面体外形的截面。反射面250包括多个平面500，其中每一个平面与对应的连续凹面的切面至少大体平行。平面500的数量足够多，以使得平面500的尺寸大约等于或者小于样品212或墙结构208上的孔210。

图6示出了一实施例，在该实施例中反射面250包括位于墙结构208的两侧的两个反射抛物面600，602，尽管抛物面600，602中的仅一个可仅位于墙结构208的任一侧。第一抛物面600使得穿过孔214并从样品212散射的光束被反射至第二抛物面602，第二抛物面602随后能将光束反射回样品212。

图7示出了激发侧的光学元件700。为使激发辐射聚焦在样品212上，需要如同光学元件700的部件。源702可以是在之前图示中已示出的发射器220的发射部分或者耦接至发射器220的光纤。可将源702放置在第一反射面252上的输入孔214中。来自源702的激发辐射224被以一立体角引导到样品212上。光学元件700可包括透镜704和706。可通过透镜704汇聚激发辐射224，该透镜704可使激发辐射准直。准直的激发辐射224可通过第二透镜706汇集或聚焦在样品212上。

与图7不同，光学元件700也可位于第一反射面252的另一侧。此外，可提供陷波滤波器，使得激发束224具有窄的波带。

图8示出了采集侧的光学元件800。来自样品212的光辐射226可以一立体角特征被收集到光学元件800。光学元件800中的透镜802可使光辐射226准直。准直的光辐射226可通过光学元件800的第二透镜804汇集或聚焦到输出孔216上。备选地，准直的光辐射226可通过第二透镜804汇集或聚焦到光谱仪(未示出)的狭缝上或者连接至光谱仪的光纤806上。光谱仪或光纤806完全地或部分地代表接收器222。与图8中不同，光学元件800也可位于第二反射面252的另一侧。此外，瑞利线拒波滤波器(Rayleigh linerejection filter)可放置在透镜802，804之间，以将拉曼辐射从其余的光辐射中分离出来。

击中光学元件800的光辐射226的一小部分可被反射回反射面252。但是由于反射面252会将光辐射226的大部分反射回至光学元件800，因此该部分光辐射的收集效率很高。相应的效果也发生在发射器侧，在发射器侧光辐射224被有效的引导到样品212。

在每个实施例中，接收到的光辐射226可在接收器222中以本领域技术人员所熟知的多种方式被过滤，以有效地检测拉曼辐射。例如，过滤可包括时间滤波和带通滤波。

图9示出了进行样品的拉曼测量的自动化机器的框图。将诸如片剂的样品流供给至机构900，该机构900将片剂移动至包括如上所述的反射面的测量单元902并将样品放置在墙结构208上的孔210中。机构900可为墙结构208的一部分，或墙结构208可为机构900的一部分。备选地，机构900在结构上可独立于墙结构208。

可通过传送带等将片剂供给至机构900。机构900可逐个地拾取各片剂，并将它们逐个地移动至测量装置902。机构900可具有拾取和保持单元，在测量过程中该拾取和保持单元可将片剂保持在墙结构208上的孔210中。测量过程中，片剂会可移动或者其移动可停止。测量后，机构900可将已测量的片剂返回至供给系统(未示出)，以用于进一步处理。机构900可以恒定的速度移动片剂，并且在片剂212位于墙结构208上的孔210中的时间内来自发射器(发射器220，在如9中未示出)的光脉冲(例如，激光)被引导向片剂样品212。尽管可停止各片剂212以进行测量，但是由于重复地针对各片剂212进行加速和减速，机构900的惯性将降低测量速度。可使用连续的移动方式以使片剂212的空间浓度变化平均化。光辐射的传传输和接收也可在各测量过程中跟随移动的样品212，并随后返回起始位置以进行下一次测量。利用此设备，可使得测量快速进行，从而无论一批次中样品的数量如何均可测量一批次中的所有样品。

若测量液体样品212，可使液体在透光的管道中流动，该透光的管道穿过墙结构208上的孔210。于是，供给机构900可包括泵和管道。

由于通过采用反射面250可有效地收集拉曼辐射，所以测量可非常快速地进行。一次测量可用时少于一秒，甚至仅0.1秒。因为测量速度快，所以可以对大规模生产工艺所生产的所有片剂和胶囊进行测量。这是一个优势，因为以前仅可以进行统计分析，该统计分析选取一批次中的代表性数量的片剂、测量该些片剂、并基于代表性的测量来决定整批是否合格。

在液体样品的情况下，可快速测量大量液体，这是由于在测量过程中管道中的流速可以很高而不会损失准确度。这是基于在两个连续的测量之间液体不会流动很长距离的事实。

在实验中，与没有反射面252，254的测量相比，在墙结构208的接收器侧和发射器侧具有凹的镜面反射面252，254的情况下测量厚度为5mm的片剂时拉曼光子增加了26倍。与无反射面的情况相比，检测中的拉曼光子的增加使得能更快地获得相同的测量光谱信噪比。因此，可使传输拉曼测量比之前更快。提高的测量速度使得能够100％地检查连续的产品。备选地，提高的测量速度可使准确度更高(若测量的积分时间保持不变)，并且因此提供了足够快速的响应以允许在生产工艺中使用闭环控制。

图10示出了本发明的方法的流程图。在步骤1000中，光激发辐射被引导至样品212，样品212位于墙结构208上的透光的孔210中，墙结构208在传输拉曼测量过程中光学分离发射激发辐射的发射器220和接收器222。在步骤1002中，通过面对墙结构208的反射面250，自样品212散射的光辐射被反射回样品212，以提高接收器222处的拉曼辐射。

通常，采用大部分或全部白色的浑浊或分散样品。在激发侧，回反射的激发光(通常90％)和回反射的拉曼信号(两者是完全分散的)可通过反射面250十分有效地返回到与其离开区域相同的区域。由于样品通常至少有些分散，因此检测侧的拉曼散射光的传播本质上也是分散的。这意味着在样品的表面(即，在约1/散射常数的层厚度中)，拉曼散射光子的密度远小于样品的较深处。这是由于样品212的表面没有什么能够使光子反射返回或散射返回，相反地光子在采集探针捕获用于检测的一些光子的半球空间内消失。这样，片剂表面的拉曼光子密度被稀释了。然而，若在检测侧设置反射面254，击中反射面的光子将返回至样品212，这一效果消除了上述的稀释过程。结果，采集探针捕获的拉曼辐射的强度成倍数增加，其中该倍数通常远大于2。相似地，在激发侧的强度也增加，这会使得观察到的拉曼辐射增加。

图11示出了设备的实施例，其中墙结构在其相对的表面208A和208B之间具有厚度“t”，该相对的表面208A和208B位于发射器220侧和接收器224侧。与之前图示中相对应的部分采用相应的附图标记。设置两个对置的半球反射面250，使得各半球的球心位于墙结构208的表面208A和208B处并且墙结构208经过两个半球250形成的球体的直径。孔210从一个表面208A至另一个表面208B以完全穿过墙结构208。厚度“t”使得样品212的表面低于墙结构208的相对的表面208A，208B中的一个或两个(如图所示)。实际上，孔210是墙结构208的两个相对的表面208A，208B之间的通道。该通道的壁251也是镜面反射的。这样的构造使得系统可用于在墙结构208的厚度方向上的厚度不相同的样品212。两个反射面200均为半球反射面，它们的球心位于墙结构208的表面208A，208B处。

尽管上文中参考示例并根据附图描述了本发明，但本发明并不局限于此。显而易见，对于本领域中技术人员来说，当技术进步时，本发明的构想可以多种方式来实施。本发明及其实施例并不局限于上文所述的示例并可在权利要求的范围内进行变化。

Claims (29)

1.一种测量拉曼辐射的设备，该拉曼辐射由暴露于激发辐射的目标样品所散射，其特征在于该设备包括：

墙结构(208)，对激发辐射而言是光学不透明的并具有位于其中的透光的孔(210)，该墙结构(208)构造为使得样品(212)在拉曼辐射测量期间位于所述孔(210)内或其附近，该墙结构位于发射激发辐射的发射器(220)与接收拉曼辐射的接收器(224)之间；

以及光学反射面(250)，面对墙结构(208)，该反射面(250)构造为将样品(212)散射的光辐射反射回样品(212)以增强接收器(224)处的拉曼辐射。

2.根据权利要求1所述的设备，其特征在于所述发射器(220)为激光器，该激光器发射波长范围为700nm-900nm的激发辐射。

3.根据权利要求2所述的设备，其特征在于所述发射器(220)为激光器，该激光器发射波长范围为785nm-830nm的激发辐射。

4.根据权利要求1-3任一项所述的设备，其中所述墙结构(208)进行镜面反射。

5.根据前述任一项权利要求所述的设备，其中所述墙结构(208)在其位于发射器(220)侧和接收器(224)侧的相对的表面之间具有厚度“t”，该厚度“t”小于样品(212)的厚度，并且所述孔(210)从一个表面到另一个表面以完全穿过所述墙结构(208)。

6.根据权利要求5所述的设备，其中所述孔(210)的壁是反射性的。

7.根据前述任一项权利要求所述的设备，其特征在于所述设备包括仅位于墙结构(208)的发射器(220)侧的反射面(250)。

8.根据权利要求1所述的设备，其特征在于所述设备包括位于墙结构(208)的发射器(220)侧和接收器(224)侧二者的反射面(250)。

9.根据权利要求1-8任一项所述的设备，其特征在于一个或两个反射面(250)是凹的。

10.根据权利要求9所述的设备，其特征在于反射面(250)包括第一凹面(200)和第二凹面(202)，分别位于墙结构(208)的每侧；

第一凹面(200)和第二凹面(202)构造为彼此相对，并且沿着光轴(204，206)第一凹面(200)和第二凹面(202)之间的距离为焦距和；

凹面(200，202)之间的墙结构(208)构造为使两凹面(200，202)彼此光学隔离；

第一凹面(200)包括输入孔(214)，以将激发辐射传输至样品(212)；

第二凹面(202)包括输出孔(216)，以将拉曼辐射接收至接收器(224)，该拉曼辐射由样品(212)和行进过程中通过样品(212)的激发辐射之间的相互作用产生，第二凹面(202)构造为将通过样品(212)或被样品(212)反射而未击中输出孔(216)的光辐射反射回样品(212)。

11.根据权利要求9或10所述的设备，其特征在于每个凹面(400，402)具有曲率半径，该曲率半径至少与墙结构(208)上的孔(210)和位于墙结构(208)侧部的凹面(400，402)之间的距离大体相同。

12.根据权利要求9，10或11所述的设备，其特征在于透光的孔(210)构造为至少大体位于两凹面(400，402)的共同焦点处。

13.根据权利要求9，10，11或12所述的设备，其特征在于所述墙结构(208)在其位于发射器(220)侧和接收器(224)侧的相对的表面之间具有厚度“t”，孔(210)从一个表面至另一个表面以完全穿过墙结构(208)，该厚度“t”使得当样品(212)放置在孔(210)中时样品(212)的表面低于墙结构(208)的相对的表面中的一个或两个，至少一个反射面(250)被设置为反射面(250)的焦点位于墙结构(208)的表面处。

14.根据权利要求9所述的设备，其特征在于凹面(250)为半球形，孔(210)位于半球的球心处。

15.根据权利要求14所述的设备，其特征在于存在两个半球反射面(250)并且墙结构(208)包括经过每个半球反射面(250)的赤道直径的墙结构(208)以使得墙结构(208)的每侧均具有半球反射面(250)，反射面(250)和墙结构(208)的组合形式为墙结构经过球面反射面的直径。

16.根据权利要求14所述的设备，其特征在于反射面包括第一半球凹面(250)和第二半球凹面(250)；第一凹面(250)和第二凹面(250)构造为彼此相对并在它们之间具有光轴，并且沿着它们之间的光轴第一凹面(250)和第二凹面(250)之间的距离至少为它们的半球半径和；墙结构(208)位于第一凹面(250)和第二凹面(250)之间并构造为使第一凹面(250)和第二凹面(250)彼此光学隔离；第一凹面(250)包括输入孔(214)以将激发辐射传输至样品(212)；

第二凹面(250)包括输出孔(216)以将拉曼辐射接收至接收器(224)，该拉曼辐射由样品(212)和行进过程中通过样品(212)的激发辐射之间的相互作用产生，第二凹面(250)构造为将通过样品(212)或被样品(212)反射而未击中输出孔(216)的光辐射反射回样品(212)。

17.根据权利要求14，15或16所述的设备，其特征在于所述墙结构(208)在其位于发射器(220)侧和接收器(224)侧的相对的表面之间具有厚度“t”，孔(210)从一个表面至另一个表面以完全穿过墙结构(208)，该厚度“t”使得当样品(212)放置在孔(210)中时样品(212)的表面低于墙结构(208)的相对的表面中的一个或两个，两个半球面(250)之一或两者的球心位于墙结构(208)的表面处。

18.根据权利要求1所述的设备，其特征在于反射面(250)包括至少一个回射器(300)。

19.根据权利要求1所述的设备，其特征在于反射面(250)包括两个抛物面(600，602)，该两个抛物面(600，602)的每个位于墙结构(208)的每侧。

20.根据权利要求1所述的设备，其特征在于反射面(250)构造为进行漫反射。

21.根据权利要求1所述的设备，其特征在于反射面(250)构造为进行镜面反射。

22.根据权利要求1所述的设备，其特征在于反射面(250)包括多个平面，每个平面与相应的连续反射面的切面至少大体平行。

23.根据权利要求1-22任一项所述的设备，其特征在于沿着激发光束(222)到墙结构(208)上的孔(210)的方向的光学轴(404)与沿着墙结构(208)上的孔(210)到接收器(224)的方向的光学轴(406)彼此形成角(α)，角(α)的正弦函数的绝对值大于0且小于1。

24.根据权利要求23所述的设备，其特征在于角(α)为10°-20°。

25.一种基于由目标样品散射的拉曼辐射来检测目标样品的系统，该系统包括根据权利要求1-24任一项所述的设备并被设置有机构(400)，该机构(400)构造为移动目标样品(212)以使目标样品(212)位于所述设备的孔(210)中或其附近并保持足够长的时间，以使所述设备测量目标样品(212)散射的拉曼辐射，之后该机构(400)将目标样品(212)移动为离开孔(210)。

26.根据权利要求25所述的系统，其特征在于所述机构(400)构造为逐个地拾取各样品(212)并将样品(212)逐个地移动到墙结构(208)上的孔(210)中以进行测量。

27.根据权利要求25所述的系统，其特征在于所述机构(400)构造为将连续的样品(212)流移动到墙结构(208)上的孔(210)中或其附近以进行测量。

28.一种采用权利要求1-27任一项所述的基于拉曼辐射测量样品的设备的方法，该方法包括：将激发辐射(224)引导到(1000)样品(212)，样品(212)位于墙结构(208)上的透光的孔(210)中或其附近，墙结构(208)对于激发辐射是不透明的，墙结构(208)位于发射激发辐射的发射器(220)和接收拉曼辐射的接收器(224)之间；

以及通过反射面(250)将来自样品(212)的散射辐射(226)反射回(1002)样品(212)以增强接收器(224)处的拉曼辐射，该反射面(250)面对墙结构(208)。

29.根据权利要求28所述的方法，其特征在于样品为药学片剂。