CN104114280B - 用于生物分析的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于容纳多个生物样品的壳体，所述壳体包括基座、基底和盖子。所述基底附接到所述基座，并包括多个反应区，所述反应区被构造为容纳一个或多个生物样品。所述盖子包括内表面，并被构造为附接到所述基座，使得所述基座和所述盖子一起提供容纳所述基底的腔体。所述内表面包括中心区域和设置在所述中心区域周围的凹陷区域。所述中心区域被构造为覆盖所述反应区，而所述凹陷区域在垂直于所述内表面的方向上与所述中心区域错开。

Description

用于生物分析的系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求提交于2011年9月30日的美国临时专利申请No.61/541,366的优先权，该专利申请以全文引用的方式并入本文。
背景技术
技术领域
本发明整体涉及用于观察、测试和/或分析一个或多个生物样品的系统、设备和方法，并且更具体地讲，涉及用于观察、测试和/或分析一系列生物样品的系统、设备和方法。
相关领域的说明
用于生物和生物化学反应的光学系统已被用于实时地监控、测量和/或分析此类反应。此类系统常用于测序、基因分型、聚合酶链式反应(PCR)以及其他生物化学反应中，以监控进程并提供定量数据。例如，光学激发束可用于实时PCR(qPCR)反应，以照明杂交探针或分子信标，从而得到指示靶基因或其他核苷酸序列的量的荧光信号。对于在每个测试或实验中获得更大数目的反应的需求日益增长，从而导致了能够同时执行更多反应的仪器的产生。
测试或实验中采样位点数量的增加导致了微量滴定板和提供更小样品体积的其他样品形式的产生。此外，诸如数字PCR(dPCR)技术增加了对较小样品体积的需求，在所有或大多数大量测试样品中所述较小样品体积包含零个或一个靶核苷酸序列。因此，需要会在高密度样品格式中提供可靠数据的系统和样品格式。
附图说明
当结合附图阅读以下具体实施方式时可更好地理解本发明的实施例。此类实施例仅是为了进行示意性的说明，其示出了本发明的创新方面和不明显的方面。附图包括以下图示：
图1为根据本发明实施例的用于处理多个生物样品的系统。
图2为根据本发明实施例的样品架，该样品架包括多个通孔。
图3为根据本发明实施例的包含图2所示样品架的壳体的透视图。
图4为根据本发明实施例的包含图2所示样品架的壳体的基座的透视图。
图5为根据本发明实施例的壳体的横截面图，示出了设置在基座和盖子之间的样品架。
图6为图4所示基座在没有样品架的情况下的透视图。
图7为图6所示基座的俯视图。
图8为图6所示基座的仰视图。
图9为根据本发明实施例的盖子的底部的透视图。
图10为图9所示盖子的顶部的透视图。
图11A为图9所示盖子的仰视图。
图11B-11D为图11A所示盖子的各部分的横截面图。
图12A-12C为根据本发明实施例的堵头组件的透视图。
图13为根据本发明实施例的壳体的透视图，示出了图12C所示堵头组件的附件。
图14为根据本发明实施例的支架的顶部的透视图，包含图5所示壳体。
图15为图14所示支架的俯视图，该支架包含四个图4所示的基座和样品架。
图16为根据本发明的方法的流程图。
具体实施方式
参见图1，用于生物分析的系统100包括被构造为保持多个生物样品的样品架、基底或板102。在某些实施例中，系统100还可包括以下中的任一者或全部：用于保持、定位和/或支承样品架102的支架或支承框架104；用于容纳样品架102的基座或底座103；用于监控和/或测量生物样品的一个或多个生物过程的光学系统106；用于维持和/或循环生物样品和/或样品架102的热环境的热控制器108；设置在样品架上方用于控制生物样品和/或样品架102周围或内部环境的受热盖109；以及具有相关的电子存储器和算法用于控制、监控和/或测量生物样品中发生的一个或多个生物过程的一个或多个电子处理器110。在各种实施例中，系统100包括一个仪器，该仪器包括支架104、基座103、光学系统106、热控制器108、受热盖109和/或一个或多个电子处理器110中一些或全部的组合。
在某些实施例中，系统100和样品架102适用于对多个生物样品进行实时PCR过程。在其他实施例中，系统100和样品架102适用于进行其他生物或生物化学过程，例如测序或基因分型测量。在图示实施例中，光学系统106包括用于照明样品架102和相关生物样品的激发系统112，以及用于接收来自生物样品的发射(例如，由于由生物样品中存在的一种或多种荧光染料或探针分子而产生的荧光信号以及响应于激发束)的发射光学系统114。激发光学系统112包括激发源118、透镜120、122、124、分束器128。激发光学系统112还可包括一个或多个滤光片130以限制生物样品所接收的光的波长范围。发射光学系统114包括光学传感器132、透镜124、134、分束器128。发射光学系统114还可包括一个或多个滤光片138以限制光学传感器132所接收的光的波长范围。此外，光学系统106可包括一个或多个窗口140，该窗口被构造为分隔系统100的各个部分，以(例如)降低或消除生物样品处理过程中多余的热或光学效应。
在某些实施例中，将样品架102设置在可密封的封装件、外壳或壳体150内，以(例如)减少或防止生物样品蒸发。在某些实施例中，一个或多个样品架102或样品壳体150由被构造为在系统100内对齐和/或传送样品架102的支架104保持、定位和/或支承。
参见图2，样品架102可包括基底，该基底包括相对的表面和设置在一个或两个表面上的多个反应区、孔或小瓶154。在图2所示的图示实施例中，反应区154包括设置在样品架102的上下相对的表面之间的多个通孔。在某些实施例中，通孔154沿着二维阵列彼此均匀间隔。作为另外一种选择，可将通孔154划分为多个子阵列158，以(例如)有利于将样品加载到通孔的不同组中。例如，在图2所示的图示实施例中，样品架102包括4×12个子阵列，其中每个子阵列包括8×8个单独的通孔154，样品架102上总计有3072个通孔154。通孔154可具有一定尺寸，使得含有生物样品和/或参比染料的液体通过表面张力或毛细作用力保持在通孔154中，如图2的放大视图所示。该效果可通过用亲水涂料涂覆通孔154壁而增强。在某些实施例中，样品架102的外表面包括亲水材料或涂料用于减少或消除位于多个通孔154中的样品之间的交叉污染或混合。用于支承生物样品的通孔布置方式的各个方面和优势在USPN6,306,578、USPN6,893,877、USPN7,682,565中进一步公开，出于所有目的，这些专利中每一个的全部内容均以引用方式全文并入本文，如同在此完全阐述。
在某些实施例中，样品架(例如样品架102)的初始样品或溶液可分为数百个、数千个、数万个、数十万个或甚至数百万个反应位点，每个反应位点均具有(例如)几个纳升、约一纳升或少于一纳升(如，数十皮升或数百皮升或更少)的体积。
在图2所示的图示实施例中，样品架102具有矩形形状；然而，样品架102可具有其他形状，例如正方形或圆形。在某些实施例中，样品架102具有正方形形状，并且总尺寸为15毫米×15毫米。在此类实施例中，样品架102可具有尺寸为13毫米×13毫米的活动区域、区或区段。如本文所用，术语“活动区域”、“活动区”或“活动区段”是指样品架(例如样品架102)的表面区域、区或区段，其上包含或分布有反应区、通孔或溶液体积。在某些实施例中，样品架102的活动区域可增加至14毫米×14毫米或更大，例如，15毫米×15毫米的基底尺寸。
在图2的图示实施例中，通孔154的特征直径可为320微米，并且相邻通孔之间的间距为500微米。在其他实施例中，通孔154的特征直径为75微米，并且相邻通孔之间的间距为125微米。在另外的其他实施例中，通孔154的特征直径小于或等于75微米，例如，特征直径小于或等于60微米或小于或等于50微米。在其他实施例中，通孔154的特征直径小于或等于20微米，小于或等于10微米或小于或等于1微米。通孔之间的间距可以小于或等于125微米，例如小于或等于100微米，小于或等于30微米或小于或等于10微米。
在某些实施例中，样品架102包括在样品架102的上下相对表面之间的厚度为或约为300微米的基底，其中每个通孔154的体积可为1.3纳升、33纳升或介于1.3纳升和33纳升之间。作为另外一种选择，每个通孔154的体积可以小于或等于1纳升，例如通过减小通孔154的直径和/或样品架102基底的厚度。例如，每个通孔154的体积可小于或等于1纳升、小于或等于100皮升、小于或等于30皮升或小于或等于10皮升。在其他实施例中，一些或全部通孔154的体积在1纳升至20纳升的范围内。
在某些实施例中，通孔154的密度为至少100个通孔/平方毫米。还可预期更高的密度。例如，通孔154的密度可以大于或等于150个通孔/平方毫米，大于或等于200个通孔/平方毫米，大于或等于500个通孔/平方毫米，大于或等于1,000个通孔/平方毫米，或大于或等于10,000个通孔/平方毫米。
有利的是，所有具有活动区域的通孔154可同时通过光学系统成像和分析。在某些实施例中，活动区域包括超过12,000个通孔154。在其他实施例中，活动区域包括至少25,000个、至少30,000个、至少100,000个或至少1,000,000个通孔。
在某些实施例中，通孔154包括通过第一种特征直径、厚度或体积来表征的第一种多个通孔，以及通过不同于第一种特征直径、厚度或体积的第二种特征直径、厚度或体积来表征的第二种多个通孔。通孔大小或尺寸的这类差异可用于(例如)同时分析可具有不同浓度的两个或多个不同的核苷酸序列。此外或作为另外一种选择，单个基底102上通孔104大小的差异可用于增大过程或实验的动态范围。例如，样品架102可包括两个或多个通孔154子阵列，其中每组通过不同于其他或其余组的通孔154的直径或厚度的直径或厚度来表征。每组的大小可设定为提供不同的靶多核苷酸计数的动态范围。子阵列可位于基底102的不同部分上，或可以是散布的使得两个或多个子阵列在样品架102的整个活动区域上或样品架102的活动区域的通用部分上延伸。
在某些实施例中，至少一些通孔154在其壁的全部或一部分上是锥形的或倒角的。已经发现，倒角和/或锥形通孔的使用降低了相邻通孔154之间的平均距离或总面积，而不会超出用于溶液位点或测试样品之间的最小间距的光学限制。这导致在加载过程中留在基底102表面上的液体溶液的量减少。因此，可获得更高的加载效率，同时在光学系统的相邻溶液位点或测试样品之间仍保持较大的有效间距。
在图2所示的图示实施例中，样品架102还可包括字母数字字符160、条形码162或其他符号表示，由其可获得或确定与各个样品架102相关的信息。此类信息包括但不限于一些或全部通孔154包含的试剂和/或在使用样品架102时要遵循的规程。在某些实施例中，发射光学系统114被构造为使得光学传感器132可用于读取字符160和/或条形码162。此外，发射光学系统114可被构造为提供在单个帧中包含样品架102的包括通孔154以及字母数字字符160或条形码162的任一者或两者的部分的图像。在一些实施例中，发射光学系统114被构造为提供在单个帧中包含两个或多个样品架102的包括每个样品架102的通孔154以及同一样品架102的字母数字字符160或条形码162的任一者或两者的部分的图像。
参见图3，在某些实施例中，壳体150包括具有顶部表面168的基座164和可密封地接合基座164的顶部表面168以形成用于容纳样品板102的封装件的盖子170，从而将生物样品与外部环境至少部分地隔离或分离。壳体150还可任选地包括位于基座164和盖子170之间的垫圈或密封件171。另外参见图4-8，基座164包括底部表面172和侧壁174，其与盖子170一起形成具有足够深度的腔体、室或封装件176，以使样品板102完全容纳在腔体176内并完全位于顶部表面168和盖子170下方，如图5所示。基座164还可包括一个或多个填充口178以用于在盖子170附接至基座164后将流体注入腔体176中。底部表面172可包括完全或大致平坦的表面。作为另外一种选择，底部表面172可包括一个或多个缺口180。例如，在图5所示的图示实施例中，缺口180邻近于填充口178并被构造为提供放大的工作体积，以在使用移液管或类似的设备向腔体176填充液体时允许流体进入并允许空气排出。
在某些实施例中，通过填充口178向密封的壳体150中注入实质上疏水的密封流体或液体，该密封流体或液体有利地密封亲水性更强的生物样品但不与其混合。在壳体150中使用的此类密封流体或液体可用于进一步密封通孔154中的生物样品，并减少或消除在高温(如，90至100℃的较高温度)下的热循环过程中生物样品的蒸发。合适的密封流体包括但不限于3M公司制造的FluorinertTM材料FC-70。
基座164还可包括位于底部表面172上方和/或与底部表面172成为一体的多个凸台、突出部、定桩位点或支承垫182。支承垫182可被构造为接合并固定样品架102。作为另外一种选择，一些支承垫182可被构造为仅沿着其长度接触或支承样品架102以(例如)减少或防止样品架102的翘曲或弯曲。支承垫182可另外被构造为维持样品架102的底部表面和基座164的底部表面172之间的预定间距。支承垫182的数量可选定为在通过一些或全部支承垫182进行接合时维持样品架102的预定平整度。在某些实施例中，一些支承垫182在侧向方向上(如，沿着平行于底部表面172的平面)接合样品板102，同时其余支承垫182被构造为仅沿着样品板102的底面接触样品板102。在其他实施例中，通过使用工具或夹具以在侧向方向上替换支承垫182的一些材料来使样品板102接合至少一些支承垫182。在其他实施例中，通过使用设置在样品板102和支承垫182之间的粘合剂、环氧树脂或焊接材料来形成样品板102和至少一些支承垫182之间的接合。
在某些实施例中，除多个支承垫182之外或替代多个支承垫，基座164包括被构造为容纳样品架102的周边部分的一个或多个轨道。例如，一对轨道可沿着相对的侧壁174设置。轨道可沿着每个侧壁174的整个长度设置。作为另外一种选择，轨道可仅沿着每个侧壁174的一部分设置。此外，沿着相对的侧壁174和/或沿着基座164的其他壁174可包括一个或多个支承垫182。
基座164可由具有相对高的导热率和/或高热扩散率的材料制成，例如，导热率为至少50至200W·m-1·K-1和/或热扩散率为至少约8×10-5m2·s-1的材料。合适的材料包括但不限于金属材料(例如铝、铜、银或金)或半金属(例如石墨)。使用这类材料有助于在基座164的底部表面172上提供均一的温度(低热不均匀性或TNU)或预定的温度分布，从而在样品架102上提供均一的或预定的温度分布。
在某些实施例中，在样品架102上提供的低TNU或预定温度分布通过将样品架102的底部表面定位至靠近基座164的底部表面172而进一步增强，同时在样品架102的整个范围内防止了底部表面172和样品架102之间的接触。为了满足这些条件，在某些实施例中，样品架102设置为与基座164的底部表面172的标称距离小于300微米。在其他实施例中，标称距离小于250微米、小于200微米或小于100微米。
当壳体或支承垫材料的导热率远远高于腔体176内用于减少来自通孔154的生物测试样品的蒸发的密封流体的导热率时，支承垫182和样品架102之间的接触可在样品架上产生热点。例如，上面引用的FluorinertＴMFC-70材料的导热率为0.07W·m-1·K-1，与其相比，常用金属的导热率大于200W·m-1·K-1。在某些实施例中，通过将支承垫182配置为与样品架102具有低的总接触面积来解决热点问题。
低的总接触面积可通过提供少量的支承垫和通过将单个支承垫配置为与样品架102具有低的接触面积来实现。支承垫182数量的下限受到用以维持样品架102少量弯曲或屈曲的设计约束条件的影响。在图示实施例中，例如如图6和7所示，至少一些支承垫182在侧向方向上为锥形的；支承垫182在靠近174处相对较宽，并且朝向支承垫182的顶端宽度逐渐减小。这样，维持了支承垫182的刚度，同时与样品架102的接触面积维持在低水平以向热点提供低水平的热传递。
在某些实施例中，在交运给客户之前将样品架102固定或附接到基座164上，以(例如)减少或消除样品加载过程中以及在系统100中使用时客户或最终用户与样品架102的人类接触。在此类实施例中，可采用工具或专用夹具以侧向地(如，沿着平行于底部表面172的平面)替换少量支承垫材料，其中侧向替换的材料的量足以固定、保持或锁定样品架102，但同时足够小以消除样品架102的弯曲或翘曲。作为另外一种选择，侧向替换的材料的量足以固定、保持或锁定样品架102，并且足以使样品架102以预定水平或小于预定水平弯曲或翘曲。
在某些实施例中，基座164的外表面包括多个对准结构184，以对准和对齐系统100内的壳体150、样品架102和/或通孔154。例如，两个对准结构184a用于沿着与样品架102的一个长边垂直的轴线对齐或对准壳体150，同时对准结构184b用于沿着与样品架102的长边平行的轴线对齐或对准壳体150。
参见图9-11，盖子170包括外表面188和内表面190，该内表面190包括与基座164的顶部表面168连接的边缘192。盖子170的至少一部分包括透明的或相对透明的材料，从而为通孔154和其中所含的生物样品或参比样品提供光进入。如果盖子170与通孔154中所含的生物样品隔离，则盖子170可由生物相容性材料或其他材料制成。用于盖子170的合适的材料包括但不限于玻璃、丙烯酸、苯乙烯、聚乙烯、聚碳酸酯和聚丙烯。在某些实施例中，材料包括环烯烃聚合物(COP)。在某些实施例中，盖子170可包括被构造为调整指向或来自通孔154的光的微透镜阵列或衍射光学元件(未示出)。盖子170可制造为具有附接到其上的密封件171。作为另外一种选择，将密封件171独立于盖子170提供给客户或用户，然后客户或用户在使用和施加到基座164之前将它们彼此附接。密封件171可在至少一个表面上包括粘合剂材料以用于粘附到基座164和/或盖子170上。密封件170可任选地包括在使用之前移除的设置在粘合剂材料上的可移除不粘层194。
在某些实施例中，内表面190包括控制或管理上述密封流体中的气泡的表面轮廓、形状或外形200，所述气泡可来自(例如)通孔154中所含的生物样品的处理或实验过程。利用气泡由于浮力而在液体介质顶部定位或朝向液体介质顶部移动的自然趋势。密封流体中气泡的引入可发生在用密封流体填充腔体176的过程中或由于(例如)在高温热循环中流体本身的逸气而发生。
在某些实施例中，外形200和内表面190包括中心区段210、周边区段212、侧面区段214、第一末端区段220和第二末端区段222。每个区段可进一步划分。例如，在图11所示的图示实施例中，第一末端区段220包括第一区域230、第二区域232和第三区域234。在讨论区段210、212、214、220、222和区域230、232、234的形状和位置时，将采用其中内表面190上的位置比外表面188上的位置更趋于正方向的坐标系。
当与壳体150和样品架102的其他组件进行装配时，中心区段210优选地适用于多个通孔154和期望或需要光学监控或检测的样品架102的任何其他结构的光学检测，并位于其上。例如，中心区段210还可在字母数字字符160和/或条形码162上延伸，使得它们可用于光学检测。中心区段210内的外表面188和内表面190可任选地是平坦的并且彼此平行。作为另外一种选择，中心区段210内的表面188、190可任选地是平坦的，并相对于彼此具有小的偏移角度以(例如)减少或消除表面之间的多次反射，这些反射可能会降低光学传感器132所接收的数据信号的图像质量。表面之间的偏移角度可大于或等于0.1度并且小于或等于0.5度、1度、2度或5度，这取决于系统100的成像规格。在一些实施例中，表面188、190中的一者或两者可相对于样品架102的顶部表面具有偏移角度，例如大于或等于0.1度并且小于或等于0.5度、1度、2度或5度的偏移角度，这取决于系统100的成像规格。
在图11的图示实施例中，凹槽250具有完全位于图9和11B-11D所示坐标系的中心区段210下方的底部表面，其中沿着外表面188的法线(z轴)的正方向为从外表面188到内表面190的方向。因此，当壳体150以外表面188位于内表面190上方的方式安装在系统100中时，腔体中的所有气泡将趋向于位于凹槽250中，而不是中心区段210的区域中。在某些实施例中，当从下方查看(如，从图11A的视角查看)时，凹槽250围绕或包围中心区段210；然而，其他构形也是可能的。
在某些实施例中，至少部分中心区段210以最小值、坐标或深度240设置，并且至少一部分凹槽250以最大值、坐标或深度242设置。在图示实施例中，区段212、214、222形成通道、沟或凹槽250。凹槽250可具有沿着整个凹槽的恒定深度。作为另外一种选择，例如如图11所示，凹槽250可具有深度有所不同的底部表面轮廓。例如，区段220的区域230和234的深度等于最小深度240，而凹槽250的其余区段和区域的深度小于最小深度。在此类实施例中，腔体176中的任何气体或气泡将优先于内表面190的其他区段趋向于位于区域230、234。如图11A所示，末端区段220一般还可宽于凹槽250的其他部分，以进一步提供放大的区域，从而收集密封流体填充腔体176中的气泡或气体，以(例如)防止第一末端区段220填充有气体或气泡，否则这些气体或气泡随后可能溢出进入不期望的内表面190的部分中。此外，放大的第一末端区段220可有利地被构造为维持壳体150相对较小的整体尺寸，同时还提供足够大的体积以收集预期体积的气泡或滞留气体。为了有助于保持壳体150的尺寸相对较小，中心区段210包括为字母数字字符160提供高质量的光进入的突出部分252，该部分不会超出样品架102的整个宽度。因此，第一末端区段220的区域230、234具有与凹槽250的其他部分相比放大的宽度或体积，而区域232的宽度较小，并且可能等于或约等于凹槽250的其他部分的宽度。
在某些实施例中，第一末端区段220可在其整个长度上具有恒定的深度或基本上恒定的深度。作为另外一种选择，如图11A和11B所示的图示实施例中，第一末端区段220的区域230、234可以被区域232隔开，其中区域232的深度小于任一区域230、234。区域230、234可具有相同的深度，或区域230、234中的一个可具有小于另一个的深度；然而，在此类实施例中，区域232的深度小于区域230、234的深度。区域232的深度可以是恒定的或变化的。例如，区域232可具有朝向区域230、234中的一个，或同时朝向区域230、234的倾斜的轮廓，如图11B所示。第二末端区段222可具有恒定的深度，或具有朝向侧面区段214中的一个变化或倾斜的深度。作为另外一种选择，第二末端区段的轮廓可以朝向两个侧面区段234倾斜，如图11D所示。两个侧面区段214可具有相较于彼此相同或不同的深度分布。在图示实施例中，侧面区段214的深度均小于第一末端区段220的最大深度。每个侧面区段214的全部或一部分可具有沿着由此形成的通道而变化或倾斜的深度。例如，一个或两个侧面区段可从位于或靠近第二末端区段222处的最小深度值开始倾斜，并在或靠近第一末端区段220处增大至最大深度。
参见图12和13，在某些实施例中，壳体150包括堵头组件300，该堵头组件包括堵头302和可拆卸地联接或结合到堵头302上的堵头驱动装置304。堵头驱动装置304用于将驱动力或扭矩施加到堵头302上，是密封或封堵壳体150的填充口178的手段。作为提供更紧凑的单元的手段，在某些实施例中，需要在堵头302插入填充口178后将堵头驱动装置304与其分离。为了有利于施加驱动力或扭矩，堵头驱动装置304可包括粗糙的近端306以(例如)允许直接手动施加驱动力或扭矩。此外或作为另外一种选择，堵头驱动装置304的近端可包括允许施加工具或夹具以提供所需的驱动力或扭矩的配置。
堵头驱动装置304可使用环氧树脂308联接到或附接到堵头302上，如图12C所示。作为另外一种选择，可使用胶粘剂或其他类型的粘合剂、焊点、焊缝等使堵头驱动装置304联接或附接到堵头302。堵头302包括具有第一图案322的近端312，而堵头驱动装置304包括具有第二图案或形式324的远端314。第一图案322和第二图案324以允许图案结合的方式相互补充，所述图案的结合使得允许将力或扭矩施加到驱动堵头302的堵头驱动装置304上以封堵或密封壳体150的填充口178。在图示实施例中，第一图案322具有十字头螺丝的形式，而第二图案324具有十字头螺丝刀的顶部的形式。作为另外一种选择，第一图案322可具有十字头螺丝刀的顶部的形式，而第二图案324可具有十字头螺丝的形式。也可替代性地使用其他类型的标准螺栓或螺丝头图案，包括但不限于狭槽、凹头、内六角、六角头、单向螺钉头、扳手头、梅花槽等等。作为另外一种选择，图案322、324可以是自定义图案及其互补图案。
在某些实施例中，堵头驱动装置304和堵头302之间的结合足够强，使得可将足以封堵或密封壳体150的填充口178的驱动力或扭矩施加到堵头驱动装置304。通常，堵头驱动装置304和堵头302之间的结合足够强，使得驱动力或扭矩不会破坏或不会损坏结合和/或图案322、324。除了这些特性之外，驱动装置304和堵头302之间的结合足够弱，使得可以施加分离或破坏力或扭矩，所述分离或破坏力或扭矩以不会干扰或破坏在填充口178处使用驱动力或扭矩产生的密封的方式破坏、分离或断开堵头驱动装置304和堵头302。在某些实施例中，分离力或扭矩仅略大于驱动力或扭矩。例如，分离力或扭矩可小于或等于120％的驱动力或扭矩、小于或等于150％的驱动力或扭矩、小于或等于200％的驱动力或扭矩或小于或等于400％的驱动力或扭矩。在某些实施例中，分离力或扭矩具有与驱动力或扭矩不同的类型或处于不同的方向。例如，在图示实施例中，堵头302包括使用围绕穿过堵头302和堵头驱动装置304的延长轴的驱动扭矩拧入填充口178的螺纹远端。一旦堵头302固定到填充口178中，可围绕其他轴(例如围绕垂直于延长轴的轴)施加分离扭矩。作为另外一种选择或此外，可将垂直于延长轴的侧向力作为分离力施加到堵头驱动装置304上。
参见图14-15，支架104可被构造为支承或保持多个样品架102，例如，图15所示的四个样品架102。支架104包括被构造为容纳四个分开的样品架102中的每一个的近侧或顶侧面400以及被构造为连接或接合热控制器108和/或被构造为连接或接合与热控制器108接合的每个样品架102的远端或底侧面402。系统100可被构造为在每个壳体中使用相同的支架容纳一个、两个、三个或四个样品架。例如，系统100可包括一个或多个传感器，该一个或多个传感器被构造为感测支架104之上或之中存在的样品架102数量，然后对用于处理生物样品的测试规程、光学系统配置或性能、图像处理算法、数据表示算法和/或系统100的其他机械、电、热或光学元件或子系统作出适当调整。
在某些实施例中，系统100包括被构造为保持多于或少于四个样品架102的一个或多个支架。在其他实施例中，系统100包括被构造为保持其他类型的样品架的一个或多个附加支架。例如，系统100可包括被构造为容纳用于保持48个、96个和/或384个单独样品的格式的附加样品架。在此类实施例中，可为每个样品架格式提供不同的支架，其中每个支架包括与支架104相同或几乎相同的第一部分(如，底侧面)，但其中每个支架还包括具有不同构造以容纳每个不同类型的样品架的第二部分(如，顶侧面)。
参见图16，在某些实施例中，方法500包括要素505，该要素包括提供样品架102。方法500还包括要素510，该要素包括将样品架102定位、放置或安装在基座164上或基座内。方法500还包括要素515，该要素包括将一个或多个生物样品加载到至少一些通孔154中。方法500另外包括要素520，该要素包括通过将盖子170附接到基座164之上或上方，从而将样品架102封闭到腔体176中。方法500还包括要素525，该要素包括通过填充口178用流体填充腔体176。方法500还包括要素530，该要素包括通过施加第一力或扭矩将堵头组件300附接到填充口178上。方法500另外包括要素535，该要素包括施加第二力或扭矩以破裂、分离或破坏堵头组件300，并于此后从堵头组件300中移除堵头驱动装置304。方法500还包括要素540，该要素包括将包括基座164、样品架102和盖子170的壳体150安装到仪器100中。方法500还包括要素545，该要素包括操作仪器以引起并监控一个或多个通孔154中的生物反应。
关于方法500的要素510，样品架102可定位到支承垫182上，使得样品架102的底部表面172平行于或基本上平行于基座164的底部表面172。至少一些支承垫182可包括近侧部分和远侧部分，所述近侧部分具有顶部表面并附接到和/或与侧壁174的一个成为一体，所述远侧部分与设置为与近侧部分的顶部表面相比更靠近底部表面172的顶部表面形成台阶。远侧部分的宽度可小于近侧部分的宽度，以(例如)减少样品架102和支承垫182之间的物理接触的量。在此类支承垫上，样品架102位于支承垫182的远侧台阶部分上，并且可接触近侧垫部分的侧壁或在其与近侧垫部分之间具有间隙。在稍后的情况中，可使用工具侧向地替换近侧垫部分的一些材料，从而在近侧垫部分和样品架102之间提供保持力。此外或作为另外一种选择，样品架102可设置在被构造为仅接触样品架102的底侧面的支承垫182上，以(例如)帮助减少或防止样品架102前后面(即，通孔154所位于的面)的弯曲或膨胀。在某些实施例中，可在一些或全部支承垫182上使用粘合剂以将样品架102固定到基座164上。在另外的其他实施例中，样品架102的上表面上的向下的力用于将样品架102固定到基座164上，例如，至少一些支承垫182附近的样品架102上的向下的力。例如，当在方法500的要素520处附接盖子170后，可通过盖子170将向下的力施加到样品架102的周边部分。向下的力可直接施加到样品架102上，或通过位于样品架102顶部(例如，位于样品架102的周边部分的上方)的中间垫片、密封件或垫圈施加。在一些实施例中，在将样品架102定位到基座164上或内部之前，将样品加载到至少一些通孔154中。
关于方法500的要素515，可使用一个或多个常规移液管将生物样品加载到一个或多个通孔154中。作为另外一种选择，可使用定制的加载器，例如，包括可同时加载不止一个通孔154的多个吸管端的加载器。在某些实施例中，加载器可包括美国专利申请号13/170,563中公开的加载器，该专利申请以全文引用的方式并入本文，如同在此完全阐述。生物样品可包括一个或多个核苷酸序列、氨基酸序列或其他生物大分子，包括但不限于寡核苷酸、基因、DNA序列、RNA序列、多肽、蛋白质、酶等等。此外，生物样品可包括用于控制或监控生物反应的其他分子，包括但不限于引物、杂交探针、报告基因探针、淬灭分子、分子信标、荧光染料、化学缓冲液、酶、洗涤剂等等。此外或作为另外一种选择，生物样品可包括一个或多个基因组、细胞、细胞核等等。
关于方法500的要素520，盖子170可围绕基座164的周边区域，例如沿着基座164的顶部表面168附接到基座164上。可使用粘合剂将盖子170直接附接到基座164上。作为另外一种选择，垫圈171可用于附接盖子170，其中已将粘合剂施加到垫圈171的顶部表面和底部表面上和/或施加到基座164和/或盖子170的部分配合表面上。粘合剂可由用户在附接盖子170之前施加，或可在制造盖子170、基座164和/或垫圈171的过程中施加。在某些实施例中，可移除的不粘层被施加到在附接盖子170之前移除的粘合剂层的上方，例如，图3、9和10中所示的位于密封件171上方的可移除的不粘层194。
关于方法500的要素525、530和535，可将移液管、针头或类似的填充设备插入填充口178中。将填充设备的顶端插入基座164底部表面172中的缺口180附近，使得(例如)液体可从缺口180进入并且空气通过填充设备顶端后面的插入口178排出。作为另外一种选择，可在基座164或盖子170中提供单独的排放口，以允许壳体150的腔体176中的空气从与填充口178不同的位置或另外的位置排出。在此类实施例中，填充设备可被构造为与插入口178形成密封。一旦腔体176被填充流体或液体填满或接近填满，可从填充口178中移除或取出填充设备，然后可将填充口178和/或任何现有的排放口封堵或密封，以使填充腔体176与外部环境隔离和/或防止或阻止空气进入腔体176或液体流出腔体176。填充口可使用堵头组件300进行密封，如上文所述。作为另外一种选择，可使用本领域已知的任何类型的堵头或密封件。在某些实施例中，填充口178包括阀门，该阀门允许在填充过程中插入填充设备，然后在取出填充设备时自动关闭以密封填充口178。此外，如果结合了任何单独的排放口，这些排放口也可具有阀门，例如止回阀，以在填充后维持关闭的腔体176。在一些实施例中，填充口178包括自修复隔膜，该自修复隔膜可被填充设备(如，注射器针头)刺穿，然后在移除填充设备后保持密封。
关于方法500的要素540和545，仪器100被构造为容纳包括样品架102及其生物样品的壳体150。在某些实施例中，一个或多个壳体150安装在支架104之上或之中，然后支架104与一个或多个壳体150一起由仪器100容纳。然后使用仪器100对通孔154中所包含的生物样品执行一个或多个生物过程或实验。仪器100可被构造为对样品架102的通孔154中所包含的一个或多个样品进行qPCR、dPCR、终点PCR、测序、基因分型或其他此类工序。在某些实施例中，可通过仪器100或相关的光学系统106同时处理一个或多个样品架102和/或壳体150。如上文所讨论的那样，可将一个或多个壳体150安装或附接到随后被仪器100所容纳的支架104上。此外，仪器100可被构造为还容纳其他类型的样品格式，包括但不限于包含48个样品孔、96个样品孔和384个样品孔的微量滴定板。
上文以完整、清楚、简明且准确的术语呈现了对预期用于实施本发明的最佳模式以及制备和使用本发明的方式和过程的描述，使得其所属领域的技术人员能够制备和使用本发明。然而，本发明可包含与上文所述的构造完全等效的修改形式和替代构造。因此，并非意图将本发明限制为所公开的具体实施例。相反，其目的在于涵盖属于如以下权利要求书大体表达的本发明的精神和范围内的修改形式和替代构造，以下权利要求书特别指出并明确要求本发明的主题。
下面列出的共同待审的美国专利申请以全文引用的方式并入本文，如同在此完全阐述：
●美国临时专利申请No.61/541,453，提交于2011年9月30日。
●美国临时专利申请No.61/541,515，提交于2011年9月30日。
●美国临时专利申请No.61/541,342，提交于2011年9月30日。
●美国设计专利申请No.29/403,059，提交于2011年9月30日。
●美国设计专利申请No.29/403,049，提交于2011年9月30日。
●美国临时专利申请No.61/541,495，提交于2011年9月30日。
●美国临时专利申请No.61/541,366，提交于2011年9月30日。
●美国临时专利申请No.61/541,371，提交于2011年9月30日。
●美国临时专利申请No.61/564,027，提交于2011年11月28日。
●美国临时专利申请No.61/660,343，提交于2012年6月15日。

Claims (22)

1.一种用于容纳多个生物样品的壳体，所述壳体包括：
基座；
附接到所述基座的基底，所述基底包括多个反应区，所述反应区被构造为容纳一个或多个生物样品；以及
包括内表面的盖子，所述盖子被构造为附接到所述基座，使得所述基座和所述盖子一起提供容纳所述基底的腔体；并且
其中所述内表面包括中心区域和设置在所述中心区域周围的凹陷区域，所述中心区域被构造为覆盖所述反应区，所述凹陷区域在垂直于所述内表面的方向上与所述中心区域错开；并且
其中，所述凹陷区域包括沿着所述中心区域的周缘设置的凹槽，所述凹槽包括底部表面，所述底部表面在垂直于所述内表面的方向上与所述中心区域错开。
2.根据权利要求1所述的壳体，其中所述中心区域是透明的以为所述多个反应区提供光进入。
3.根据权利要求1所述的壳体，其中所述基底包括第一表面和相对的第二表面，并且所述多个反应区包括设置在所述第一表面和所述相对的第二表面之间的多个通孔，所述多个通孔被构造为容纳一个或多个生物样品。
4.根据权利要求3所述的壳体，还包括流体，其中所述盖子附接到所述基座，并且所述流体与所述第一表面、所述第二表面以及与所述盖子的内表面接触。
5.根据权利要求1所述的壳体，其中所述凹陷区域被构造为容纳来自所述中心区域的气体，所述气体在所述盖子附接到所述基座时由所述腔体中的流体释放。
6.根据权利要求1所述的壳体，其中所述基座包括设置在所述基座的底部表面的周边周围的多个支承垫，其中支承垫将所述基底维持在所述基座的底部表面上方。
7.根据权利要求6所述的壳体，其中所述基底由所述基底和一个或多个所述支承垫之间的接触力维持。
8.根据权利要求6所述的壳体，其中支承垫包括第一组支承垫和与所述第一组支承垫不同的第二组支承垫，其中所述基底由所述基底和所述第一组支承垫之间的接触力维持，并且所述基底和所述基座的底部表面之间的间距由所述第二组支承垫来维持。
9.根据权利要求5所述的壳体，其中所述气体包括多个气泡。
10.根据权利要求1所述的壳体，其中，所述基座包括填充口。
11.根据权利要求1所述的壳体，其中，所述底部表面具有沿所述周缘变化的深度。
12.根据权利要求11所述的壳体，其中，所述基座、所述中心区域以及所述凹陷区域一起提供了包含物质的腔。
13.一种用于生物分析的仪器，所述仪器包括：
支架，所述支架构造成接纳多个根据权利要求1所述的壳体；
电磁辐射源，所述电磁辐射源被构造为产生一个或多个激发束；
激发光学系统，所述激发光学系统被构造为将所述一个或多个激发束导向至所述生物样品；
光学传感器，所述光学传感器被构造为接纳来自所述生物样品响应于所述一个或多个激发束的发射；以及
发射光学系统，所述发射光学系统被构造为将来自至少两个所述生物样品的所述发射导向至所述光学传感器。
14.根据权利要求13所述的仪器，还包括第二支架，所述第二支架构造成不接纳根据权利要求1所述的壳体。
15.根据权利要求14所述的仪器，其中所述第二支架构造成接纳包含有384个样品孔的微量滴定板。
16.一种利用如权利要求10所述的壳体来观察、测试和/或分析一个或多个生物样品的方法，所述方法包括：
将一个或多个生物样品加载到至少两个所述反应区中；
通过在所述基座上放置所述盖子将所述基底封闭到所述腔体中；
经由所述填充口用流体填充所述腔体；
提供包括堵头和堵头驱动装置的堵头组件；
通过施加第一力或扭矩将所述堵头组件附接到所述填充口上；以及
施加第二力或扭矩以断开堵头组件，并将所述堵头驱动装置与堵头分离。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述基底包括第一表面和相对的第二表面，并且所述多个反应区包括设置在所述第一表面和所述相对的第二表面之间的多个通孔，所述多个通孔被构造为容纳一个或多个生物样品。
18.根据权利要求17所述的方法，还包括：
将所述基座、样品架和所述盖子安装到仪器中；以及
操作所述仪器以监控一个或多个所述通孔中的生物反应。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述盖子的内表面与所述流体接触，所述内表面的中心区域设置在所述多个通孔上，以及所述内表面的凹陷区域在垂直于所述内表面的方向上与所述中心区域错开。
20.根据权利要求19所述的方法，还包括将气体引入所述腔体中，其中所述气体基本上被限制在所述凹陷区域内。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述气体包括多个气泡。
22.根据权利要求20所述的方法，其中将气体引入所述腔体中与填充所述腔体同时进行。
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