CN104111190A - 一种双螺旋微流控芯片 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种双螺旋微流控芯片，其包括芯片入口、双螺旋芯片、红细胞出口、白细胞出口、流体出口和细胞滤膜，其中所述芯片由双螺旋型通道构成，该双螺旋通道分别沿两个相互平行的芯片切线方向开孔，形成两个平行反向的开口，一个开口与所述芯片入口相连，另一个开口分别与红细胞出口、白细胞出口以及流体出口相连。所述双螺旋微流控芯片可自动对样品进行上样、染色和洗涤，可高通量和自动化的分离、富集白血病人血液或/和胸腔积液的白细胞，这极大的提高诊断的准确性和精确度，同时也可用于对患者体内病变白细胞的分离，具有治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及临床医学领域，涉及一种用于疾病检测和治疗的芯片，具体涉及一种用于白血病检测和治疗的微流控芯片。
背景技术
白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他组织和器官，同时正常造血受抑制。临床可见不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。据报道，我国各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。儿童及青少年急性白血病多起病急骤。常见的首发症状包括发热、进行性贫血、显著的出血倾向或骨关节疼痛等。起病缓慢者以老年及部分青年病人居多，病情逐渐进展。此外，少数患者可以抽搐、失明、牙痛、牙龈肿胀、心包积液、双下肢截瘫等为首发症状。
微流控芯片(microfluidics)，是指把化学生物领域所涉及的样品制备、反应、分离检测，以及细胞培养、分选、裂解等基本操作单元集成到一块很小的芯片上，芯片内设计了适当结构的微通道网络以可控流体贯穿整个系统，用以实现常规化学或生物实验室的各种功能。微流控芯片在疾病诊断、药物筛选、环境监测、食品安全、司法鉴定等事关人类生存质量的许多方面具有非常强大的运用前景。现阶段，微流控芯片在生物学最重要的应用领域是细胞生物学。微流控芯片的研究对象是活细胞，它可直接观察实验条件下的细胞变化，是普通蛋白或者基因芯片无法替代的。
专利CN102879377A公开了一种早期检测白血病的微流控芯片，该芯片由基片和检测器组成，其特征在于：微流控检测装置贴附于基片上，微流控检测装置顺序地包括细胞进样元件、质粒转染元件、蛇形通道相通、细胞捕获元件以及生化试剂及生长因子加载元件。细胞在泵的压力下，会沿螺旋通道运动，依靠不同的离心力，使细胞走不同的通道。同时每一条通道的另一端安装有电场分选装置，经过电场分选装置的通道与细胞捕获元件连通，细胞进入质粒转染元件相再与接液池相连通。该芯片需要电场分选装置实现细胞的分离，并通过细胞捕获元件与质粒转染元件确认分离后的白细胞。该芯片整体制备复杂、操作流程多且成本高。
因此，需要一种制备简单、流程较少、成本低且诊断效果良好的微流控芯片。
发明内容
本发明的目的在于提出一种自动分离、富集外周血中病变的白细胞，并对其自动染色的微流控芯片系统。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一种双螺旋微流控芯片，其包括芯片入口、双螺旋芯片、红细胞出口、白细胞出口、流体出口和细胞滤膜，其中所述芯片由双螺旋型通道构成，该双螺旋通道分别沿两个相互平行的芯片切线方向开孔，形成两个平行反向的开口，一个开口与所述芯片入口相连，另一个开口分别与红细胞出口、白细胞出口以及流体出口相连。三个出口的宽度分别为100μm、110μm和90μm，且此三个出口互相平行。
所述芯片入口连接塑料管，塑料管另一端连接生物样品注射器，通过注射泵将生物样品恒速注入所述芯片，该流速为10-300ml/h，优选10-60ml/h，例如10ml/h、20ml/h、25ml/h、30ml/h或60ml/h。所述生物样品为外周血、末梢血和/或胸腔积液，其中含有不同大小及种类的细胞，本发明的主要目的是分离红细胞和白细胞，血小板直径较小，对白细胞的分离富集影响不大。
注射器中的生物样品，通过注射泵恒速流入双螺旋芯片。当样品高速连续通过双螺旋微通道时，不同大小的白细胞和血细胞在流体力作用下，逐渐汇聚成线并产生不同的横向迁移。通过在通道下游设计3个平行出口，不同大小、种类的细胞可在不同的出口富集，在本发明限定的流速范围内，细胞会因其尺寸大小的差异，承受不同的流体力，各尺寸细胞在管道内形成空间上的差异排列，最终从不同的出口流出。其中，大部分的白细胞在汇聚成线后，会从中间的出口流出，实现白细胞与红细胞的初步分离。
所述细胞滤膜位于所述白细胞出口，孔径为1-10μm，优选为8-10μm，最优选8μm。可通过调整孔径大小来拦截正常细胞、病变白细胞、或正常白细胞和病变白细胞。该细胞滤膜具有多孔结构，孔径较小于直径为10-12μm的白细胞，当汇聚后的白细胞通过所述白细胞出口处时，滤膜可以使流体通过，并将白细胞拦截在膜上，实现白细胞的进一步富集。在白细胞富集的基础上，我们通过使用注射泵从所述芯片入口注入细胞染色剂，可实现细胞滤膜上白细胞的自动染色。可使用任意适合于细胞染色的染色剂，在本发明的一个实施例中，所用染色法为Gomori&Masson法。
在本发明的双螺旋微流控芯片的工作过程中，首先将待测生物样品装载入生物注射器，在注射泵的压力下，将样品通过塑料管恒速注入所述芯片入口，从而进入所述双螺旋微流控芯片并在芯片内受到流体力作用。由于不同细胞受到不同的离心力，生物样品内的不同细胞产生不同的横向迁移，而同种细胞汇聚成线。因此，各种细胞自动分离，形成互相平行的汇聚线，分别对应通道开口上设置的三个平行出口。生物样品中的红细胞、白细胞和包含其他物质的流体分别从双螺旋管道中流入红细胞出口、白细胞出口和流体出口。其中红细胞和流体从对应的出口流出。白细胞出口含有细胞滤膜，通过了解滤膜的孔径，可选择性地截留正常白细胞和/或病变白细胞。此时按照注入生物样品的方法注入细胞染色剂，截留在白细胞出口滤膜上的细胞可被染色。
此外，所述双螺旋微流控芯片可用于去除患者血液中病变白细胞。该用途的操作方法和原理为：利用与上述相同的双螺旋微流控芯片，先用塑料管将白血病患者血液样品和注射器/注射泵相连，通过注射器/注射泵，在10-300ml/h的流速范围内，将白血病患者血液从芯片入口，恒速注入芯片，当样品高速连续通过双螺旋微通道时，不同大小的血细胞在流体力作用下，逐渐汇聚成线并产生不同的横向迁移。通过在通道下游设计3个平行出口，细胞会因其尺寸大小的差异，承受不同的流体力，各尺寸细胞在管道内形成空间上的差异排列，最终从不同的出口流出。其中，大部分的病变白细胞会因其尺寸过大，会在管道内汇聚成线，从中间的出口流出，实现病变白细胞与正常细胞的初步分离。
从此可见，本发明的双螺旋微流控芯片整体设计及制备简单，成本低；可以实现白细胞的自动分离、富集以及染色，针对目前操作复杂，检出率低，成本高，无法实现自动化等问题，提供一种可自动分离、富集外周血中病变的白细胞，并对其自动染色的微流控芯片系统。
本发明的目的还在于提供一种自动装置，其包括本发明的双螺旋微流控芯片。基于芯片的作用原理，所述自动装置可实现细胞的自动染色和洗脱。
较本领域已知的白细胞诊断技术，本发明的双螺旋微流控芯片具有以下有益效果：
(1)高效：本发明的双螺旋微流控芯片经富集后，目标白血病细胞的富集率可高至上千倍，整个过程中细胞的形态保持完好，利于后期临床的诊断。
(2)自动化：本发明的双螺旋微流控芯片使用惯性微流，借助注射泵的压力，实现生物样品中不同细胞的分离和富集的自动化进行。
(3)可实现染色：通过使用注射泵从所述芯片入口注入细胞染色剂，可实现细胞滤膜上白细胞的自动染色。
(4)准确度高：由于富集率高，通过染色和洗涤，可极大提高诊断的准确度和精确度。
(5)具有治疗效果：本发明的双螺旋微流控芯片的应用可更好的帮助医生对患者样本中含量极少的病变白细胞进行检测，也可去除病人血液中的病变白细胞，缓解病情。
附图说明
图1为本发明双螺旋微流控芯片的结构图。1为芯片入口，2为双螺旋芯片，3为红细胞出口，4为白细胞出口，5为流体出口，6为细胞滤膜。
图2为红细胞和白细胞在出口处的分离结果图。1为体积较大的白细胞，2为红细胞。
图3为血液中白细胞染色对比图，其中，图(A)为使用本发明的双螺旋微流控芯片进行染色的白细胞染色效果图；图(B)为普通染色方法所得的染色效果图。
图4为胸腔积液中白细胞染色对比图，其中，图(A)为使用本发明的双螺旋微流控芯片进行染色的白细胞染色效果图；图(B)为普通染色方法所得的染色效果图。
具体实施方式
下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
实施例1：微流控装置分离血液中的白细胞
(1)血液样本被来回轻柔颠倒，使之混匀；
(2)用PBS将血液稀释10倍，用5ml的注射器吸取；然后注射器整体固定于恒流泵上，注射器出口与微流控芯片装置的接口相连，血液泵入的流速为20ml/h；与此同时，相同的样本被加载到载玻片上，均匀涂开，风干；
(3)血液经过微流控装置后，姬姆萨染液自动以1ml/h的速度沿通道注入，对附着目标细胞的膜进行染色10min；与此同时，将姬姆萨染液附着于含有血液样本的细胞玻片上，染色10min；
(4)染色完成后，PBS洗液自动以10ml/h的速度沿通道注入，对染色的膜进行洗涤10min；与此同时，用PBS洗涤已经染色完成的、含有血液样本的细胞玻片；
(5)在光学显微镜下，对细胞的数量和形态进行鉴定。
使用所述芯片染色和普通染色的结果见图3。可见经所述双螺旋微流控分离富集后染色的白细胞染色状态良好、清晰且便于分析；普通方法染色的样品在同比例的视角范围内找不到白细胞。
实施例2：微流控装置分离胸腔积液中的白细胞
(1)胸腔积液样本被来回轻柔颠倒，使之混匀；
(2)用PBS将胸腔积液稀释100倍，用5ml的注射器吸取；然后注射器整体固定于恒流泵上，注射器出口与微流控芯片装置的接口相连，胸腔积液泵入的流速为20ml/h；与此同时，相同的样本被加载到载玻片上，均匀涂开，风干；
(3)胸腔积液经过微流控装置后，姬姆萨染液自动以1ml/h的速度沿通道注入，对附着目标细胞的膜进行染色10min；与此同时，将姬姆萨染液附着于含有胸腔积液样本的细胞玻片上，染色10min；
(4)染色完成后，PBS洗液自动以10ml/h的速度沿通道注入，对染色的膜进行洗涤10min；与此同时，用PBS洗涤已经染色完成的、含有胸腔积液样本的细胞玻片；
(5)在光学显微镜下，对细胞的数量和形态进行鉴定。
使用所述芯片染色和普通染色的结果见图4。可见经所述双螺旋微流控分离富集后染色的白细胞染色状态良好、清晰且便于分析；普通方法染色的样品在同比例的视角范围内白细胞密度极低。
较本领域已知的白细胞诊断技术，本发明的双螺旋微流控芯片具有以下有益效果：
(1)高效：本发明的双螺旋微流控芯片经富集后，目标白血病细胞的富集率可高至上千倍，整个过程中细胞的形态保持完好，利于后期临床的诊断。
(2)自动化：本发明的双螺旋微流控芯片使用惯性微流，借助注射泵的压力，实现生物样品中不同细胞的分离和富集的自动化进行。
(3)可实现染色：通过使用注射泵从所述芯片入口注入细胞染色剂，可实现细胞滤膜上白细胞的自动染色。
(4)准确度高：由于富集率高，通过染色和洗涤，可极大提高诊断的准确度和精确度。
(5)具有治疗效果：本发明的双螺旋微流控芯片的应用可更好的帮助医生对患者样本中含量极少的病变白细胞进行检测，也可去除病人血液中的病变白细胞，缓解病情。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种双螺旋微流控芯片，其特征在于，所述双螺旋微流控芯片包括芯片入口、双螺旋芯片、红细胞出口、白细胞出口、流体出口和细胞滤膜，其中所述芯片由双螺旋型通道构成，该双螺旋通道分别沿两个相互平行的芯片切线方向开孔，形成两个平行反向的开口，一个开口与所述芯片入口相连，另一个开口分别与红细胞出口、白细胞出口以及流体出口相连。
2.根据权利要求1所述的双螺旋微流控芯片，其特征在于，所述红细胞出口、白细胞出口和流体出口的宽度分别为100μm、110μm和90μm，且此三个出口互相平行。
3.根据权利要求1或2所述的双螺旋微流控芯片，其特征在于，所述芯片入口连接塑料管，塑料管另一端连接生物样品注射器，通过注射泵将生物样品恒速注入所述芯片。
4.根据权利要求3所述的双螺旋微流控芯片，其特征在于，将生物样品恒速注入的流速为10-300ml/h，优选1-60ml/h，更优选为20ml/h、25ml/h或30ml/h。
5.根据权利要求3或4所述的双螺旋微流控芯片，其特征在于，所述生物样品为外周血、末梢血、胸腔积液、脑脊液、骨髓液和/或尿液。
6.根据权利要求1-5任一项所述的双螺旋微流控芯片，其特征在于，所述细胞滤膜位于所述白细胞出口。
7.根据权利要求1-6任一项所述的双螺旋微流控芯片，其特征在于，所述细胞滤膜的孔径为1-30um，优选8-10μm，最优选8μm。
8.根据权利要求1-7任一项所述的双螺旋微流控芯片，其特征在于，所述细胞滤膜拦截白细胞后，通过使用注射泵从所述芯片入口注入细胞染色剂，可实现细胞滤膜上白细胞的染色。
9.根据权利要求1-8所述的双螺旋微流控芯片，其特征在于所述双螺旋微流控芯片可用于去除患者血液中病变白细胞。
10.一种细胞染色和洗脱自动装置，其包括根据权利要求1-9所述的双螺旋微流控芯片。
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