CN104093470A - 用于捕获液体中的颗粒或细胞的柔性过滤装置 - Google Patents

用于捕获液体中的颗粒或细胞的柔性过滤装置 Download PDF

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Abstract

一种过滤装置，所述过滤装置包含外壳(208，210)和一个或多个柔性滤器阵列(100)。可使所述柔性滤器阵列(100)联接至所述外壳(208，210)。各柔性滤器阵列(100)可包含多个构件和一个或多个支持构件(110)。多个构件(100)彼此可通过预定距离(g)间隔开。可使一个或多个支持构件(120)联接至所述多个构件(110)中的一个或多个。所述多个构件(100)中的每个可被设置为相对于一个或多个支持构件(120)偏转。

Description

用于捕获液体中的颗粒或细胞的柔性过滤装置
领域
本文所述主题一般涉及对液体中颗粒的捕获，具体涉及对体液中颗粒的捕获。
背景
过滤是通过利用颗粒的物理性质差异将其从液体或颗粒混合物分离出来的过程。当液体经过或通过膜或能作为选择性屏障的其它结构时，发生过滤。颗粒被所述屏障阻留或通过屏障存在于过滤物中。
基于上世纪60年代的专利，径迹蚀刻(track-etch)的聚合物滤器因其低成本和快速样品通过速度而广泛用于富集生物细胞。所述径迹蚀刻的滤器具有无规分布的孔，所述孔由一般通过核反应器产生的快重离子确定并随后在蚀刻处理中放大至所需直径。这些滤器基于细胞通过特定尺寸的孔的能力，从体液机械地富集某些细胞。
附图简要说明
现将参照附图仅以示例方式描述对于本发明技术的实施方式，其中：
图1A说明本发明公开内容所述的柔性滤器阵列的实施方式，所述柔性滤器阵列包含微弹簧。
图1B说明图1A中所示柔性滤器阵列的构件；
图1C说明本发明公开内容所述的柔性滤器阵列的另一个实施方式，所述柔性滤器阵列包含悬臂。
图1D说明图1D中所示柔性滤器阵列的构件；
图2A说明本发明公开内容所述的滤器配置的示例；
图2B是本发明公开内容所述的滤器配置示例的示意图；
图3A说明对本发明公开内容所述的微弹簧柔性滤器阵列的灵活性的有限元模拟，说明平面外位移；
图3B以图像形式说明本发明公开内容所述的微弹簧示例的平面外形变与构件厚度的关系；
图3C以图像形式说明本发明公开内容所述的微弹簧示例的平面外形变与构件宽度的关系；
图3D以图像形式说明本发明公开内容所述的微弹簧示例的平面外形变与构件长度的关系；
图3E以图像形式说明本发明公开内容所述的微弹簧示例的平面外形变与锚定件数目/阵列的关系；
图3F以图像形式说明对于图3A的线1-1而言，微弹簧示例的间隙宽度变化与沿该构件长度的位置的关系；
图3G以图像形式说明对于图3A的线2-2而言，微弹簧示例的间隙宽度变化与沿该构件长度的位置的关系；
图4A是本发明公开内容所述的微弹簧柔性滤器阵列的示例；
图4B是本发明公开内容所述的微弹簧柔性滤器阵列的示例；
图4C是本发明公开内容所述的微弹簧柔性滤器阵列的示例；
图4D是本发明公开内容所述的微弹簧柔性滤器阵列的示例，其中包括一个或多个肿瘤细胞；
图5A说明如本发明公开内容所述，就不同压强下的微弹簧柔性滤器阵列示例而言，捕获效率与间隙宽度的关系图；
图5B说明如本发明公开内容所述，就不同压强下的微弹簧柔性滤器阵列示例而言，富集结果与间隙宽度的关系图；
图6说明如本发明公开内容所述，采用不同血液产品的过滤体积与压强的关系图；
图7是如本发明公开内容所述，活力与压强的关系图；
图8A说明如本发明公开内容所述，一英寸水柱压强下的示例富集结果的扫描电子显微镜(SEM)照片；
图8B说明如本发明公开内容所述，十英寸水柱压强下的示例性富集结果的SEM照片；
图9A～D说明如本发明公开内容所述，对微弹簧柔性滤器阵列上的循环肿瘤细胞的免疫细胞化学检测；
如10A说明如本发明公开内容所述，GFP标记的C8161黑素瘤细胞在微弹簧柔性滤器阵列上的集落扩增的示例；
图10B说明如本发明公开内容所述，微弹簧柔性滤器阵列上和Petri培养皿(作为阳性对照)中细胞增殖的细胞数量随时间的示例；
图11说明如本发明公开内容所述的包括四个柔性滤器阵列的过滤组件的示例；
图12A～D说明如本发明公开内容所述的用于血液细胞分级分离与离析的串联柔性滤器阵列装置；
图13A～F说明如本发明公开内容所述，通过串联柔性滤器这列装置分离活性、凋亡和坏死MDA-MB-231细胞的示例；和
图14A～F说明如本发明公开内容所述，对同步在细胞周期不同阶段的MDA-MB-231细胞的分离的示例。
发明详述
为了使说明简单并清楚，在合适的情况下，在不同附图间重复使用附图标记以指示对应或类似的元件。此外，叙述许多具体细节以提供对本文所述实施方式的透彻理解。然而，本领域普通技术人员应理解，本文所述实施方式的实践不限于这些具体细节。在其它情况中，未对方法、处理和构成成分做详细描述，但并不使所述涉及的有关特征不清楚。并且，不认为本说明书构成对本文所述实施方式范围的限制。
现提供贯穿本发明公开内容使用的一些定义。
本文中术语“孔隙率”定义为二维表面上的开口面积占所述二维表面上总表面积的百分比。
术语“柔性”一般指柔性材料的硬度，表征为其弹性系数(杨氏系数)。提及生物颗粒时，该定义考虑其因受力变形的能力。提及装置结构柔性时，该定义还考虑该结构因受力弯曲、伸缩和缓冲的能力。
术语细胞“活力”指细胞对其完整性的保持，其可通过采用市售可得的细胞活力测试产品测试对不同化学物的膜透过性来测定。
术语细胞“增殖力(proliferability)”指细胞复制并形成集落的能力。活细胞可能不是可增殖的，因为其可能处于静止状态(dormant state)因而在观察期间不活跃增殖。
术语CTC富集处理的“捕获效率/回收率”定义为富集后阻留在装置上的肿瘤细胞数量占灌入细胞数量的百分比。为了测试CTC富集系统的捕获效率/回收率，需要通过将已知数量的肿瘤细胞灌入健康供者血液来构件模式样品。
术语CTC对白细胞的“富集”定义为富集后肿瘤细胞与白细胞的比和富集前肿瘤细胞与白细胞的比的比例。
术语“联接的”定义为，直接连接或通过介入组分间接连接，并且不必限于物理连接。
本发明技术提供一种过滤装置。本文所述的过滤装置可包含外壳和柔性滤器阵列。本发明技术设想所述柔性滤器阵列可以允许液体流过该柔性滤器阵列的多种不同配置实施。可使所述柔性滤器阵列联接至所述外壳。所述柔性滤器阵列可包括多个构件。在至少一个实施方式中，所述多个构件各自可包含近端和远端。一个或多个构件可由预定距离间隔开。该间隔的距离可以是恒定的，或其可以任何维度逐渐减小。所述柔性滤器阵列可包括一个或多个支持构件。可使所述一个或多个支持构件联接至所述一个或多个构件中一个或多个的支持部分。在至少一个实施方式中，所述一个或多个构件可在远端不受支持。此外，所述多个构件可被设置成相对于所述多个构件的支持部分而偏转。在另一个实施方式中，多个构件各自的近端和远端均可被设置成与支持构件联接。在至少一个实施方式中，甚至在所述构件的远端与支持构件联接时，该远端仍可相对于近端偏转。此外，所述构件本身可相对于一个或多个所述支持构件偏转。
本发明所述的柔性滤器阵列可基于尺寸排阻原则操作用于从全血样品富集循环肿瘤细胞(CTC)。尽管传统的径迹蚀刻微滤器和二维(2D)成孔微滤器可用于固定的血液样品，但其因细胞受损或裂解并在流通(flow-through)过程中损失而无法成功地从全血富集活CTC。本发明的柔性滤器阵列100可采用弹簧样配置作为供于微过滤的活动结构。所述弹簧样的几何学引入了优于传统微过滤装置中的孔的几点重要优势。所述弹簧结构中的固有柔性允许响应流动压的施加而产生形变，因此减少了细胞与装置结构之间的初始碰撞，并且减轻了捕获的细胞所受的一些张力。该弹簧样设计还可被设计成允许最大有效敞开空间，以实现20％或更大的有效孔隙率。较大的孔隙率使样品体积容量增加，并且还消除了其它微滤器所具有的阻塞问题。通过该方式，可将所述柔性滤器阵列100与精密压强调节系统联用，以限制细胞在过滤过程中所受的机械应力。
图1A说明如本发明公开内容所述的柔性滤器阵列100。可将所述柔性滤器阵列100整合进入第一水平阵列102，所述第一水平阵列102包含多个柔性滤器阵列100。此外，可将所述第一水平阵列102整合进入第二水平阵列104。如图所示，所示第一水平阵列102包括一百个柔性滤器阵列100。柔性滤器阵列100可包括多个构件110。如图所示，柔性滤器阵列100具有长度(a)和宽度(b)。在该说明示例中，长度(a)等于宽度(b)，由此形成正方形。柔性滤器阵列100的深度(纸面上或纸面下)可统一或可变化。在所述实施方式中，深度是统一的。在其它实施方式中，该深度可以统一或非统一模式变化，从而提供不同柔性特点。例如，可能需要提供更硬柔性滤器阵列或更具柔性的滤器阵列，其可通过改变所述柔性滤器阵列100的厚度同时保持其它维度来获得。
所述第二水平阵列具有四个第一水平阵列，所述第一水平阵列各测量为4.742mm×4.754mm。各第一水平阵列具有柔性滤器阵列100的10×10阵列。如图所示，虽然所述第二水平阵列具有按四个象限排列的四个第一水平阵列，但是可将本发明技术实施为采用单个第一水平阵列或一对第一水平阵列。若需要较大表面积，所述第二水平阵列可包括多于四个第一水平阵列。在至少一个实施方式中，在添加时成对组合额外第一水平阵列的数量。尽管如图所示第一水平阵列具有相同的形状和尺寸，但所述第一水平阵列的形状和尺寸是可变的。
柔性滤器阵列100的尺寸可视所需硬度和/或孔隙率而变化。在所示示例中，所述柔性滤器阵列的长度(a)可以是0.5cm～1.5cm。类似地，所述柔性滤器阵列的宽度(b)可以是0.5cm～1.5cm。整个柔性滤器阵列可从该装置外壳移开，并用作该柔性滤器阵列100上捕获或定位的那些颗粒的培养位点。或者，可通过机械切割或热切割或采用微激光切割来选择性地移动所述柔性滤器阵列的补片(patch)。在后一种情况中，可在利用表面标记物的免疫细胞化学检测之前或之后分离单个细胞或单一细胞簇。在至少一个实施方式中，所述柔性滤器阵列100可由诸如聚对二甲苯-C(parylene-C)或聚二甲基硅氧烷的材料制成，以允许将柔性滤器阵列100植入活生物体中。在其它实施方式中，柔性滤器阵列100可由透明、可微加工的(micromachinable)薄膜材料制成。在另外的其它实施方式中，柔性滤器阵列100可以是聚乳酸、聚乙交酯或任何其它可微加工的生物可降解材料。进而所述多个构件可由如下材料制成：聚对二甲苯-C、聚二甲基硅氧烷、透明的可微加工的薄膜材料、聚乳酸、聚乙交酯或任何其它可微加工的生物可降解材料，或其组合。本公开内容还设想可植入的其他材料的实施方式。在不需要植入的其它实施方式中，可基于对本文所述的柔性滤器阵列100的柔性和其它特点进行控制的需要来选择所述柔性滤器阵列的材料。还可选择所述材料与装置结构设计以确保在柔性滤器阵列100上碰撞的细胞或其它颗粒能够不因所述碰撞而损坏。在循环通过所述柔性滤器阵列100的液体回到其来源生物体的实施方式中，可基于生物相容性选择所述材料。
在一个示例中，可通过沉积处理在硅片上被覆一个透明聚合物薄层来起始柔性滤器阵列100加工。然后可使金属沉积在所述聚合物膜上。可采用光刻技术对该金属层印上图案，然后用合适的蚀刻加工法蚀刻。所述带图案的金属层可用作下层聚合物层的蚀刻掩模。可通过利用等离子的反应离子蚀刻来将所需图案蚀刻进入所述聚对二甲苯层。最后，可放出该聚合物层并将其嵌入个体装置中。在其它实施方式中，可实施不同的构建方法和组件，以提供本发明教导的具有柔性微弹簧阵列的滤器。
图1A中所示的多个构件110是柔性微弹簧形式。本文所用的柔性微弹簧指构件110的配置，其中将构件110排列成像弹簧一样发挥作用。在至少一个示例中，可排列所示微弹簧从而使多个构件110中的一个能够基本与另一个构件110平行。构件110可通过连接部分116来接合。如图所示，构件110和连接部分116可基本呈线性。在其它实施方式中，构件110和连接部分116可以是歪斜或倾斜的。在其它示例中，可基于柔性滤器阵列110待被安装入以供过滤的结构来选择构件110的形状。此外，可基于所示柔性滤器阵列是否即将用于植入或进一步移出用于处理来选择柔性滤器阵列110和构件110的形状。在各排中，可以十四圈半的弹簧样形状实施该柔性微弹簧。
图1B中说明了构件110的一个示例。如图所示，排列构件110从而使左侧构件114与右侧构件112基本平行。可使右侧构件114通过连接部分116来接合至左侧构件114。所述连接部件116可接合右侧构件112和左侧构件114。如图所示，所示连接部分116可基本垂直于右侧构件112和左侧构件114。如图所示，各构件110具有宽度(d)。在其它实施方式中，所述构件的宽度(d)可视给定柔性滤器阵列而变化。例如，该宽度(d)可自柔性滤器阵列100的外边缘至柔性滤器阵列100的内部减小。连接部分116也可具有宽度(d)。在至少一个实施方式中，所述连接部分116可具有长度(g)，其对应于右侧构件112和左侧构件114的内侧表面间隔开的距离。在至少一个实施方式中，右侧构件112和左侧构件114可以是二分之一(0.5)微米～两百(200)微米(μm)。在另一个实施方式中，右侧构件112和左侧构件114可以是一(1)微米～五十(50)微米(μm)。在又另一个实施方式中，右侧构件112和左侧构件114可以是三(3)微米～九(9)微米(μm)。右侧构件112和左侧构件114之间隔开的距离可视需要从其间过滤通过的颗粒的尺寸而不同。
尽管上文已描述右侧构件112和左侧构件114之间的关系，可将类似的关系应用至彼此相邻的多个构件110。如图1A所示，可以相邻模式形成微弹簧，从而两个相邻构件110遵循相似模式。在其它实施方式中，所示形状和间隔是可变的。
在图1A说明的示例中，柔性滤器阵列110可包含全部接合在一起以形成单一结构的多个构件。在至少一个实施方式中，所述单一结构可采用模塑法形成。在另一个实施方式中，所述单一结构可通过扎紧所述多个构件110来形成或者通过连接构件116和上述其它构成成分将所述多个构件110粘在一起来形成。
所述单一结构包括多个构件110和其它构成成分。在图1A所示的示例中，所示单一结构包括一百一十六(116)个平行构件和一百一十二(112)个平行连接构件。平行构件110的长度大于连接构件116。可使连接构件116基本正交于构件110。如图所示，可将平行构件110排列成长度基本统一的四排。可通过排间接合部分将所述排接合在一起。在所示示例中，所述排间接合部分与平行构件110一起可跨越该柔性滤器阵列100。四个平行构件110和三个排间接合部分可以第一方向跨越柔性滤器阵列100并形成跨越构件。可使所述跨越部件通过该跨越构件各端上的两个支持构件联接至支持结构。所述跨越构件可对柔性滤器阵列100提供刚性。
图1C和1D显示柔性滤器阵列100的另一个示例。如图1C所示，所示柔性滤器阵列110包括多个构件110。如图所示，可使所示多个构件110彼此基本平行。在另一个实施方式中，所述多个构件110中的一个或多个可具有相对于所述多个构件中的其它一个或多个不同的方向，从而所述不同方向的构件110和相邻构件110之间能够具有变化的间隔。
所述多个构件110可形成悬臂构件110。所述多个构件可形成如下形式：使各构件具有近端111和远端113。当所述多个构件110可被排列成悬臂构件时，可将远端113设置成相对于近端111弯曲。可使近端111联接至支持构件120。在至少一个实施方式中，例如所示，所述支持构件120可形成柔性滤器阵列100的外周界。显示所述支持构件120还以一个方向跨越柔性滤器阵列100的中部。在另一个实施方式中，可将另一个支持物120以另一个方向补充至跨越柔性滤器阵列100中部的间隔。在至少一个实施方式中，另一个方向可以基本正交于所述的“一个方向”。
如图所示，可将所述多个构件110排成两排。在其它实施方式中，所述柔性滤器阵列可具有一排或多于两排。此外，所述排的长度可变化，从而柔性滤器阵列100可具有平行四边形形状或阶梯样形状。在至少一个实施方式中，可以环状排列方式排列柔性滤器阵列100。如图所示，相邻构件110可从近端111延伸，其中相邻构件的近端111可位于彼此相反的支持构件上，从而自所述支持构件之一延伸的构件110不接触另一个支持构件120。将所述相反支持构件120与所述远端113分隔的距离是距离(h)。在所示示例中，分隔所述远端113和所述相反支持构件的距离(h)可与分隔相邻构件110的距离(g)基本相同。在其它实施方式中，分隔所述远端113和所述相反支持构件的距离(h)可小于分隔相邻构件110的距离(g)。当距离(h)小于距离(g)时，该构造允许更统一地过滤颗粒，因为其使构件110偏转下的间隔相同。在另一个实施方式中，构件110可具有逐渐减小的形状，以允许在构件110偏转时形成更统一的间隙空间。如图所示，所述构件具有长度(l)。
图1D说明图1C的柔性滤器阵列100的两个相邻构件110。如图所示，构件110可基本平行并以宽度(d)挺直。在另一个实施方式中，构件110可自近端111至远端113逐渐减小，从而远端113的宽度小于近端111处的宽度。当相邻构件110以相应匹配的锥度设置时，相邻构件110之间的距离(g)可保持与所述构件110的长度(l)基本相同。
可将如下描述应用于上述实施方式/实施方法中的一个或多个。在至少一个实施方式中，所述多个构件可以是基本刚性的。在另一个实施方式中，所述多个构件可以是基本柔性的。当所述多个构件是基本刚性的构件时，所述构件仍可弯曲或偏转。当所述构件被设置成弯曲或偏转时，所述构件可吸收来自颗粒与所述构件碰撞的一些冲击。当所述构件是基本柔性的构件时，可将构件110制得较短，同时保留所述柔性滤器阵列所需的柔性。在至少一个实施方式中，所述柔性滤器阵列100可被设置成具有所需的总弹性系数，基于被捕获颗粒的类型来选择所述弹性系数。
柔性滤器阵列100可被设置成具有所需孔隙率。在至少一个实施方式中，所述柔性滤器阵列100的孔隙率可以是20％～60％。在又另一个实施方式中，所述孔隙率可以是40％～60％。在另一个实施方式中，所述孔隙率可以是50％～60％。就本申请而言，较低的孔隙率并不理想，因为其减小样品容量，例如指定特定装置表面积可处理的最大血液体积。较大孔隙率将最终主要受限于装置结构的脆性。
所述柔性滤器阵列100可用于过滤不同液体。在至少一个实施方式中，所述液体可以是包含细胞、颗粒、其它活生物体和/或分子的体液。可基于待过滤的细胞、颗粒、其它活生物体和/或分子来设计柔性滤器阵列100的制造。例如，所述细胞、颗粒、其它活生物体和/或分子可具有标定的最小直径或与其相关联的其它维度。在需要过滤极小尺寸的细胞、颗粒、其它活生物体和/或分子的一些情况中，可连续配置两个或更多个柔性滤器阵列100以减小各柔性滤器阵列100阻塞的几率。
本文所述的柔性滤器阵列100可被设计成在低压下操作。在一个实施方式中，所述柔性滤器阵列100可被设计成在低于1245Pa的压强下操作。在另一个实施方式中，所述柔性滤器阵列100可被设计成在低于800Pa的压强下操作。在又另一个实施方式中，所述柔性滤器阵列100可被设计成在低于500Pa的压强下操作。在又另一个实施方式中，所述柔性滤器阵列100可被设计成在低于249Pa的压强下操作。当柔性滤器阵列100被设计并设置成在这些低压下操作时，相较于需要较高压强来操作的其它滤器而言大幅提高了捕获和保护分子或颗粒的能力。并且，当柔性滤器阵列100被设置成在上述压强中的一个下操作时，其可实现0.1mL/分钟～50mL/分钟的流速。
如上所示，柔性滤器阵列100可被设置成捕获或过滤多种不同尺寸的分子和颗粒。图2A和2B说明过滤装置202，该过滤装置202被设置成接受上述柔性滤器阵列100。在所示示例中，过滤装置202被设置用以过滤全血。所述过滤装置200可被设置成用以过滤其它液体，包括体液。入口204允许接受所述液体进入所述装置。然后该液体通过柔性滤器阵列110。将因太小而无法被所述柔性滤器阵列捕获的液体、颗粒和分子收集在所述过滤装置的收集区220中。为了提供液体流，所述过滤装置可包含抽吸出口226，该抽吸出口226联接至阀228，其进而可被联接至真空源(vacuum source)。真空源230可被设置为提供过滤装置202所需的压强。过滤装置202还可包含压强感受器出口222，可使该压强感受器出口222联接至压强感受器224。尽管压强感受器出口222和抽吸出口226可以管的形式联接至过滤装置202，但压强感受器出口222和抽吸出口226还可采用其它形式，例如螺纹连接和其它液体联接装置。在至少一个实施方式中，可采用压强感受器224来提供可用于通过调节阀228和/或所述真空源来调节过滤装置202内的压强的信息。例如，所述真空源可被设置为提供固定真空。通过调节阀228的位置，可改变过滤装置202内的压强。在一个实施方式中，可使压强感受器224通过控制器联接至阀228，从而能够自动化地调节阀228以维持所需压强。此外，所述控制器可被设置成在需要时允许改变所述压强。当过滤装置202包括控制器时，能够提高过滤装置202内保持压强的精确度和准确性。当能够控制所述压强的精确度和准确性时，提高了使柔性滤器阵列100捕获的分子和颗粒的受力减小的能力。
可通过多种不同的构造使柔性滤器阵列100固定就位。如图2A所示，可使柔性滤器(未显示)固定在上板208和下板210之间。上板208和下板210可通过两个夹具212固定在一起。如图所示，夹具212可被设置为接触下板210的底表面和夹板206的顶表面。在图2B所示的实施方式中，去除夹板夹板206并使夹具212接触上板208的顶表面和下板210的底表面。尽管上板208和下板210如图所示具有环形周界，上板208和下板210还可具有多种不同形状的周界。上板208和下板210的周界可被设置为匹配过滤装置202的形状和/或提供所需固定装置。例如，如图所示的固定装置可包括两个夹具212。在其它实施方式中，可采用其它固定装置。例如，可采用螺栓和螺母将上板上板208联接至所述下板。过滤装置的另一个示例示于图11，并将于下文描述。
图3A～10B说明本公开内容所述的柔性滤器阵列100的不同实施方式。在所示示例中，柔性滤器阵列100可以是微弹簧过滤阵列。提供这些结果为本领域普通技术人员提供对于本公开内容所述柔性滤器阵列100的特点的更好理解。在一个示例中，如本公开内容所述的1cm2的微弹簧过滤阵列能在低于1英寸水柱(英寸WC)的驱动压强下于10分钟内处理7.5mL全血，其能够如此处理多于一百份的每份血液样品而不阻塞。
图3A说明示例性微弹簧滤器阵列在0.1psi压强下的带颜色标记的平面外位移。线1和线2标记图3F～G的位置。图3B～E说明对图3A的示例性微弹簧滤器阵列的最大平面外位移的几何效应(构件厚度t、构件宽度d、构件长度和支持构件的数量/阵列)，其中圆圈表示用于所述微弹簧滤器阵列的特定实施方式的几何参数。图3F～G说明沿图3A的微弹簧滤器阵列的线1和线2的间隙从顶至底测量的示例性间隙宽度变化。
在该示例中，所述微弹簧滤器阵列被设计成具有柔性弹簧样结构的单层聚对二甲苯膜，该结构能够响应施加的压力而形变。该微弹簧滤器阵列的硬度可通过构件长度l、构件厚度t、构件宽度d和锚定件对的数量n来控制。构建该系统的模型以进行有限元分析。进行有限元分析以研究这些几何参数对微弹簧滤器阵列柔性的影响。对连接所述构件至框的锚定件表面施用边界条件，并且所有六个度的自由受到限制。将所述构件材料的杨氏系数和泊松比分别设置为2.76GPa和0.4。向该微弹簧滤器阵列的顶表面施加0.1磅/平方英寸(psi)的均一压强(等同于2.77英寸WC)。处理后计算最大平面外形变。分别独立研究四个几何参数，同时将其它三个保持在最终设计值。如图3A中所示，这四个研究的几何参数的设计值是：构件厚度t＝10μm、构件宽度d＝8μm、构件长度l＝80μm，和锚定件数量＝2。如图所示，这些值是图3B～3E中圈出的数据点。
在图3B中，检测了构件厚度t对所述微弹簧阵列的平面外形变的影响。当构件厚度从6μm增加至20μm时，形变从10.7μm急剧下降至0.6μm。因此，构件厚度是可用于在制造给定掩模设计过程中显著改变所述微弹簧阵列柔性的参数。
在图3C中，检测了构件宽度d的影响，同时使周期d+g保持不变。构件宽度增加时，最大平面外形变稍有减少。构件宽度本身似乎对平面外形变影响很小。
在图3D中，检测了构件长度l的影响。改变构件长度l的模拟结果显示，最大平面外形变随构件l的增加而增加。
图3E说明锚定件数量/阵列对平面外形变的影响。
利用矩形膜的载荷-挠曲，计算出单一微弹簧阵列的有效杨氏系数(或结构刚度)是44MPa，比该材料自身的结构刚度小约两个数量级。对材料穿孔仅与孔隙率成比例地减少有效杨氏系数，因此该有效杨氏系数的显著减少归因于所述柔性微弹簧阵列。
与平面外形变不同，发现因施加压强所致的间隙宽度变化和平面内形变是不重要的。就最终设计参数而言，0.1psi下的最大间隙宽度变化小于60nm。由于所述间隙宽度变化过小，预期所述微弹簧阵列在富集过程中有效保持恒定的间隙宽度。
图3F和3G说明在模拟的带补片的滤器的不同位置处的平面内滤器结构形变(即，间隙宽度变化)。该模拟说明，平面内间隙宽度的变化比所述柔性结构的平面外形变小几个数量级。
图4A说明示例性微弹簧滤器阵列的局部明场光学显微镜照片。图4B说明示例性微弹簧滤器阵列的SEM图像，该微弹簧滤器阵列的弹簧宽度小于图4A所示微弹簧滤器阵列。图4C说明重新填充之后的示例性微弹簧滤器阵列的SEM图像。图4D显示肿瘤细胞在示例性微弹簧滤器阵列上生长的SEM图像。图4A、4B和4D的基准尺是30μm。图4C的基准尺是10μm。
图5A说明示例性间隙宽度和驱动压强下的捕获效率。在所示示例中，对所用模型系统分别采用四种癌细胞系(MCF-7、MDA-MB231、C8161、WM35)。将已知数量的预先标记的细胞灌入健康供者血液，并处理以测定回收率。各数据点显示平均值及其标准偏差(n≥3)。图5B说明示例性间隙宽度和驱动压强下的全血的富集。通过显微镜和图像分析对富集全血后阻留的白细胞数量定量，然后与已知初始白细胞计数相比较，以确定富集率。各数据点显示平均值及其标准偏差(n＝3)。
图6说明血液样品的新鲜度和抗凝剂种类对能够通过示例性1cm x1cm微弹簧滤器阵列处理的血液体积的影响。经过滤的体积是检测的血液体积。对于采用柠檬酸钠作为抗凝剂和EDTA中的新鲜血液而言(用向上的箭头标示)，驱动压强过低从而预期所测血液体积低于能够处理的最大体积。剩余的数据点代表能够在具体抗凝剂和血液储存时间于具体压强下处理的最大血液体积。
在图7中，显示就5μm间隙微弹簧滤器阵列而言的压强对细胞活力的示例性影响。采用钙黄绿素AM染料和溴乙啡锭二聚体-1来测定以不同驱动压强从1mL全血富集后的MDA-MB231细胞膜的完整性。活细胞回收率测定为阻留的活细胞占灌入血液的细胞总数的百分比。计算出的活力表示为活细胞回收率除以各压强条件下对MDA-MB231细胞的已知捕获效率。将驱动压强限至1英寸水柱能够获得>80％的活细胞回收率，这对应于计算出的活力>90％。5英寸水柱驱动压强使活细胞回收率降低至低于50％，而10英寸水柱压强有效禁止了对任何活细胞的捕获。
图8A说明1英寸水柱压强下的示例性富集。图8B说明10英寸水柱压强下的示例性富集。图8A和8B的基准尺均为10μm。
图9A说明载玻片上的灌入样品的示例性阳性对照。图9B说明通过所述微弹簧滤器阵列示例性富集之后的灌入样品的示例阳性对照。图9C说明从临床样品富集的单一CTC的示例。图9D说明从另一份临床样品富集的CTC簇。基准尺是20μm。
建立免疫荧光检测以在采用所述微弹簧滤器阵列富集之后鉴定来自临床样品的CTC。作为阳性对照，将MDA-MB231细胞灌入1mL外周血，并使其沉积在载玻片上(图9A)或过滤通过所述装置(图9B)。采用本文所述方案，用针对细胞角蛋白和CD45的单克隆抗体对细胞染色。观察MDA-MB231细胞为细胞角蛋白染色阳性且CD45染色阴性的有核大细胞。污染白细胞明显尺寸较小，并且呈CD45染色阳性且细胞角蛋白染色阴性。
然后，临床样品显示成功的免疫荧光检测。经检测的来自诊断患有IV期非小细胞肺癌的患者的CTC示例示于图9C。使7.5mL血液过滤通过所述装置并用上述免疫荧光检测法染色。图9D显示采用相同方法从IV期乳腺癌患者获得的3个CTC和3个白细胞的聚集簇。肺癌患者和乳腺癌患者中的CTC聚集簇在先前已有报道。
图10A说明所述微弹簧阵列上的带GFP标记的C8161黑素瘤细胞的集落扩大的示例。将细胞灌入血液、用所述微弹簧滤器阵列富集，并在芯片上培养。图片是相同微弹簧滤器阵列局部随时间进展的荧光图像。基准尺是50μm。图10B说明经过细胞增殖时程的微弹簧滤器阵列上和Petri培养皿(作为阳性对照)中的细胞数量的示例。细胞增殖的阳性对照有不同初始接种水平(6x、12x和96x稀释)。对数期生长曲线在半对数图中拟合成实线，以提取群体倍增时间。
图11说明过滤装置1100的另一个示例，该过滤装置1100连续整合了多个柔性滤器阵列100以形成所述串联柔性过滤装置。如图所示，所述过滤装置1100包括连续安排的四个不同的柔性滤器阵列100。在一个实施方式中，各柔性滤器阵列100的间隙宽度尺寸g与所述过滤装置1100的其它柔性滤器阵列100不同。当不同间隙空间g如图所示连续安排时，能够在各柔性滤器阵列100上捕获不同物质、细胞、血液细胞、血液细胞亚型、干细胞、循环肿瘤细胞、微生物、代谢聚集物。例如，将具有最大间隙空间g的柔性滤器阵列1101置于所述连续柔性滤器阵列100的第一位允许该第一柔性滤器阵列1101捕获最大的物质、颗粒、细胞和循环肿瘤细胞。下一个柔性滤器阵列1102的尺寸可小于第一柔性滤器阵列1101，以捕获物质、颗粒、细胞和循环肿瘤细胞。类似地，可设定各个连续的柔性滤器阵列100的大小，从而使各自的间隙空间g小于前一个柔性滤器阵列100。在至少一个实施方式中，两个或更多个柔性滤器阵列100可具有相同间隙空间。例如，至少两个柔性滤器阵列(1103、1104)可具有相同间隙大小g。可以通过这种方式来增加对最需要物质、颗粒、细胞和循环肿瘤细胞的捕获率。或者，前两个柔性滤器阵列(1101、1102)可具有相同间隙大小g，从而防止较大的物质、颗粒、细胞和循环肿瘤细胞阻塞下级尺寸的柔性滤器阵列100。
所示的过滤装置1100采用顶层1110构建，该顶层1110用于待过滤液体的进入和排出。例如，所述液体可以是血液或水。其它液体也认为落在本发明公开内容范围内。所述顶层具有两个端口(1112、1114)，其可被设置为适应不同的连接件。所述端口之一是入口1112，而另一个端口是出口1114。顶层1110还可包括一个或多个周界附连装置1116。所述周界附连装置1116是接纳销1170的销接纳件。此外，所述顶层可包括中心附连装置1118。如图所示，所述中心附连装置是被设置成接纳中心销1172的销接纳件形式。在至少一个实施方式中，所述顶层1110可以是塑料层。在其它实施方式中，所述顶层1110可以是玻璃层或金属层。
下一层是顶部腔体层1120。在至少一个实施方式中，所述顶部腔体层可由聚二甲基硅氧烷(PDMS)制成。在其它实施方式中，所述顶部腔体层可由橡胶、塑料或其它聚合物类型制成。所述顶部腔体层1120适应来自各柔性滤器阵列100的进入或排出后液体。如图所示，在顶部腔体层1120中形成四个顶部腔体。第一个顶部腔体1122接纳来自入口1112的液体。第二个顶部腔体1124接纳已通过第一个柔性滤器阵列1101和第二个柔性滤器阵列1102的液体。第三个顶部腔体1126通过上部联接端口1125接纳来自第二个顶部腔体1124的液体，所述上部联接端口1125在第二个顶部腔体1124和第三个顶部腔体1126之间的第二层1120中形成。第四个顶部腔体1128在液体通过全部四个柔性滤器阵列100并由出口1114排出所述过滤装置100之前将其接纳。所述顶部腔体层还具有周界联接装置1121和中心联接装置1123。所述周界联接装置1121和中心联接装置1123是通孔形式，所述通孔被设置为分别接纳销1170和中心销1172。也可采用其它联接装置。
第三层1130可以是柔性滤器层。在至少一个实施方式中，可将所述第三层构建成单一的板。在另一个实施方式中，分别形成柔性滤器阵列100然后将其联接至第三层1130。所述第三层1130还可包括联接装置1131和中心联接装置1133的周界。在所示实施方式中，所述周界联接装置1131和中心联接装置1133是通孔形式，所述通孔被设置为分别接纳销1170和中心销1172。也可采用其它联接装置。
第四层是底部腔体层1140。所述底部腔体层可与所述顶部腔体层1120一样由PDMS形成。所述底部腔体层1140包括第一底部腔体1142，其接纳已通过第一柔性滤器阵列1101的液体。可使第一底部腔体1142通过联接通路1162联接至第二底部腔体1144。然后，使第二底部腔体1144中的液体通过第二柔性滤器阵列1102。在所述液体通过第三柔性滤器阵列1103之后，使该液体进入第三底部腔体1146。可使第三底部腔体1146通过联接通路1164联接至第四底部腔体1148。使第四底部腔体中的液体在进入第四顶部液体腔体1128之前通过第四柔性滤器阵列1104。
第五层可以是底层1150。如图所示，底部丙烯酸层起到所述过滤装置的基底的作用。可使销1170和中心销1172联接至或附连至底层1150。在其它实施方式中，可采用供于底部和顶部的其它基底或材料。此外，尽管显示了四个腔体和柔性滤器阵列100，所述过滤装置可根据所需过滤方案采用更多或更少的数量。
尽管所示过滤装置配置有一系列腔体，所述过滤装置还可另采用一系列彼此分隔的柔性滤器阵列的堆叠层来构建。例如，所述柔性滤器阵列层可由间隔件分隔。或者，可采用一系列堆叠的腔体。当柔性滤器阵列层是堆叠层时是有利的，因为这减小了压强的量。
图12说明采用串联过滤装置来分离不同亚种的白细胞的一个示例。在该串联装置中，选择间隙宽度为5.9、4.3和1.9μm的三个滤器补片。在5.9μm间隙宽度的补片上检测的粒细胞/淋巴细胞比例是3.3，而在1.9μm间隙宽度的补片上检测的淋巴细胞/粒细胞比例是2.5。这种不理想的分离归因于尺寸重叠(约30％的淋巴细胞是“大”淋巴细胞并且与小粒细胞相当)和单核细胞(最大的白细胞但在吖啶橙染色中被鉴定为单核细胞)的复杂情况。
图13A～F说明采用所述串联过滤装置来分离活细胞和不同机制死亡细胞的另一个示例。血清饥饿可导致肿瘤细胞的细胞死亡。图13A说明经测量的细胞尺寸分布。图13B说明用于检测细胞死亡的荧光显微镜图像和微分干涉相衬(DIC)显微图像。图13C说明通过本文所述的串联滤器阵列对活细胞、凋亡细胞和坏死细胞的分离。活细胞、凋亡细胞和坏死细胞可用荧光活体染色来检测。发现三种不同细胞群具有不同的细胞尺寸分布，其中坏死细胞最大，凋亡细胞最小，而活细胞居中(图13A和图13B)。图13D～F说明各柔性滤器阵列上的分离细胞的组合荧光图像。采用间隙宽度为1.5μm(图13D)、3.5μm(图13E)和5.5μm(图13F)的串联过滤装置来对血清饥饿后的肿瘤细胞进行分级分离。发现5.5μm间隙宽度滤器补片上有大约90％的坏死细胞，且1.5μm GW补片上没有坏死细胞，而1.5μm间隙宽度滤器补片上有超过50％的凋亡细胞，且5.5μm间隙宽度滤器补片上没有凋亡细胞(图13D～F)。
图14A～F说明采用所述串联过滤装置分离类型相同但处于细胞周期不同阶段的细胞的另一个示例。图14A说明经测量的不同细胞周期不同阶段的尺寸分布。图14B说明通过具有不同间隙宽度的单一柔性滤器阵列对细胞周期不同阶段的细胞的捕获效率。图14C说明通过串联柔性滤器阵列对S期早期(红色荧光标记)和G2/M期(绿色荧光标记)细胞的分离。图14D～F说明间隙宽度为2.5μm(图14D)、4.3μm(图14E)和6.5μm(图14F)的聚乳酸、聚乙交酯或任何其它可微加工的生物可降解材料的组合荧光显微图像。哺乳动物细胞体积在细胞周期中变化，其中G1期的新生细胞最小而G2期的有丝分裂之前的细胞最大。作为异质群，细胞可以处于细胞周期的不同阶段，而这会造成细胞大小变化。事实上，基于大小的分离是用于细胞同步的有效物理方法。使MDA-MB-231细胞同步于细胞周期的不同阶段：通过血清饥饿同步于G0/G1期，通过双胸腺嘧啶(dT)阻断同步于S期早期，通过dT阻断后的延长同步于S期晚期，并通过胸腺嘧啶-诺考达唑(nocodazale)阻断来同步于G2/M期。检测个体细胞群的细胞尺寸分布(图14A)和采用不同间隙宽度的单一FMSA装置对各细胞群的捕获效率(图14B)。基于该信息，选择所述串联装置内滤器的间隙宽度。6.5μm间隙宽度的FMSA补片上有99％的细胞处于G2/M期，而2.5μm间隙宽度FMSA补片上S期早期细胞与G2/M期细胞的比约为10。
尽管提供上述实施方式和示例，应理解本发明公开内容提供的是根据本文教导的柔性滤器阵列。具体而言，具有其它构造和设置的柔性滤器阵列可被制造并保持在本发明公开内容范围内。

Claims (25)

1.一种过滤装置(200)，其包含：
外壳(208，210)；
联接至所述外壳(208，210)的一个或多个柔性滤器阵列(100)，各柔性滤器阵列(100)包含：
通过预定距离(g)彼此间隔开的多个构件(110)；
联接有所述多个构件(110)中的一个或多个的一个或多个支持构件(120)；
所述多个构件(110)中的每个被设置为相对于一个或多个支持构件(120)偏转。
2.如权利要求1所述的过滤装置(200)，其特征在于，所述多个构件(110)是基本刚性的。
3.如权利要求1所述的过滤装置(200)，其特征在于，所述多个构件(110)是基本柔性的。
4.如权利要求1～3中任一项所述的过滤装置(200)，其特征在于，所述多个构件(110)中的一个或多个基本是直的。
5.如权利要求1～4中任一项所述的过滤装置(200)，其特征在于，所述多个构件(110)中的一个或多个包含两个或更多个相邻构件，所述相邻构件彼此基本平行并且仅由其之间形成的间隙空间(g)隔开。
6.如权利要求5所述的过滤装置(200)，其特征在于，所述两个或更多个相邻构件(110)包含通过垂直部分彼此联接的两个相邻构件，其中所述垂直部分基本垂直于所述两个相邻构件。
7.如权利要求6所述的过滤装置(200)，其特征在于，所述垂直部分基本是直的。
8.如权利要求5所述的过滤装置(200)，其特征在于，所述两个或更多个相邻构件基本是直的。
9.如权利要求1～8中任一项所述的过滤装置(200)，其特征在于，至少一个柔性滤器阵列(100)的孔隙率是20％～60％，所述孔隙率是间隙空间(g)的面积相对于所述柔性滤器阵列暴露于经过血液的总面积的比。
10.如权利要求9所述的过滤装置(200)，其特征在于，所述孔隙率是40％～60％。
11.如权利要求9所述的过滤装置(200)，其特征在于，所述孔隙率是50％～60％。
12.如权利要求1～11中任一项所述的过滤装置(200)，其特征在于，至少一个柔性滤器阵列(100)具有第一方向上的流通方向，所述多个构件以所述第一方向偏转。
13.如权利要求12所述的过滤装置(200)，其特征在于，至少一个柔性滤器阵列(100)在第二方向上是基本不可形变的，所述第二方向与所述第一方向正交。
14.如权利要求1～13中任一项所述的过滤装置(200)，其特征在于，至少一个柔性滤器阵列(100)被设置为过滤血液、尿液、精液或唾液之一。
15.如权利要求1～4中任一项所述的过滤装置(200)，其特征在于，至少一个柔性滤器阵列(100)被设置为过滤血液，从而阻止所述血液中循环的大于预定直径的颗粒和细胞通过所述滤器。
16.如权利要求15所述的过滤装置(200)，其特征在于，所述多个构件(110)由距离(g)间隔开，所述距离(g)基于希望被捕获的细胞的尺寸。
17.如权利要求15所述的过滤装置(200)，其特征在于，所述多个构件(110)由0.5～200微米的距离间隔开。
18.如权利要求15所述的过滤装置(200)，其特征在于，所述多个构件(110)中的一个或多个基本是直的，并且由1～50微米的距离彼此间隔开。
19.如权利要求15所述的过滤装置(200)，其特征在于，所述多个构件(110)中的一个或多个包含两个或更多个相邻构件，所述两个或更多个相邻构件彼此基本平行并由3～9微米的距离彼此间隔开。
20.如权利要求19所述的过滤装置(200)，其特征在于，所述两个或更多个相邻构件(110)包含通过垂直部分彼此联接的两个相邻构件，其中所述垂直部分基本垂直于所述两个相邻构件。
21.如权利要求1～20中任一项所述的过滤装置(200)，其特征在于，所述多个构件(110)由如下至少一种材料构建：聚对二甲苯-C、聚二甲基硅氧烷、聚酰亚胺或任何其它透明可微加工的薄膜材料。
22.如权利要求1～20中任一项所述的过滤装置(200)，其特征在于，所述多个构件(110)由如下至少一种材料构建：聚乳酸、聚乙交酯或任何其它可微加工的生物可降解的材料。
23.如权利要求1～22中任一项所述的过滤装置(200)，其特征在于，至少一个柔性滤器阵列可被操作在低于1245Pa的压强下以0.1mL/分钟～50mL/分钟的流速过滤全血。
24.如权利要求1～23中任一项所述的过滤装置(200)，其特征在于，至少一个柔性滤器阵列可被操作在低于249Pa的压强下以0.1mL/分钟～50mL/分钟的流速过滤全血。
25.如权利要求1～24中任一项所述的过滤装置(200)，其特征在于，所述一个或多个柔性滤器阵列包含两个柔性滤器阵列，其中各所述柔性滤器阵列形成为第一柔性滤器阵列的构件之间的预定距离与第二柔性滤器阵列的构件之间的预定距离不同。
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