CN104072490A

CN104072490A - 一种阿奇沙坦关键中间体的制备方法

Info

Publication number: CN104072490A
Application number: CN201310103268.3A
Authority: CN
Inventors: 秦引林; 伍贤志
Original assignee: JIANGSU CAREFREE PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: Qingdao Chia Tai Haier Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-03-28
Filing date: 2013-03-28
Publication date: 2014-10-01

Abstract

本发明提供了一种由1-[(2′-氰基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪哇-7-羧酸烷基酯制备1-[[2′-(2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸烷烃酯的制备方法。该制备方法缩短反应周期，避免高毒性试剂，简化后处理操作。是一种大规模、高效率、低成本得到阿奇沙坦关键中间体的制备方法。

Description

一种阿奇沙坦关键中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种阿奇沙坦关键中间体的制备方法。

背景技术

阿奇沙坦，化学名为2-乙氧基-1-[[2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸。为日本武田制药新近开发的最新一代抗高血压新药，可剂量依赖性降低24小时平均收缩压，有研究表明阿奇沙坦80mg降血压疗效优于奥美沙坦40mg。

本专利所述阿奇沙坦关键中间体1-[[2′-(2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸烷烃酯(化合物III)，其经过简单的酯水解就可得到阿奇沙坦产品。文献ChineseJournal of Pharmaceuticals 2010，41(12)公开了一种1-[(2′-氰基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪哇-7-羧酸甲酯制备如式III所示1-[[2′-(2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的方法，该制备方法后处理复杂，各步所得中间体纯度低，工艺不宜重现，反应步骤长，总收率低，且需要用到剧毒品氯甲酸乙酯，环保压力大。chinese.Journal of Medicinal chemistryVol.21No.4p.331Aug.2011Sum102及专利CN201210254405.9报告了另两种阿奇沙坦制备方法，但两种方法均步骤长，总收率低，工艺不易重现，且均需要用到剧毒品氯甲酸乙酯，环保压力大。

发明内容

本发明旨在解决上述现有技术缺陷，提供了一种新的阿奇沙坦关键中间体的制备方法。如下所示的反应路线，步骤①、②的反应及后处理简单，所得产品HPLC纯度＞95％。所得产物按照已知公开的技术，经一步简单的酯水解，就能得到阿奇沙坦产品。

本发明所采用的技术方案如下：

①在乙醇溶剂中，化合物I反应得到中间体II。

②在催化剂存在下，化合物II反应得到化合物IV。

1、如上述的阿奇沙坦关键中间体的制备方法，步骤①特征在于：其后处理方法为：抽滤，滤饼用一定浓度的盐酸搅拌，盐酸浓度为1％～10％，优选3％；搅拌时间为0.5～3h，优选1h；抽滤，滤液中加入醇类溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇，优选乙醇；乙醇与盐酸的体积比为：1∶0.3～1∶3，优选1∶1；用碱液调PH＞7，优选PH＝9；抽滤，即可得到高纯度的式II所示结构产品，产品HPLC纯度＞95％。

2、如上述的阿奇沙坦关键中间体的制备方法，步骤②的反应特征在于：其反应溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、丁酮等与水不互溶溶剂，优选二氯甲烷；催化剂为1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和N，N′-羰基二咪唑(CDI)，其投料物质量比为：式II∶DBU∶CDI＝1∶3∶2，反应温度为-5～40℃，优选室温。

本发明的有益效果：简化制备阿奇沙坦关键中间体的反应步骤，缩短反应周期；能明显改进阿奇沙坦的制备产率和产品质量，同时避免剧毒品的使用，大大降低环保压力及对人体的毒害。

附图说明

图1：本发明实施例所得1-[[2′-(2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯的HPLC谱图。

图2：本发明实施例所得1-[[2′-(2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯的质谱图。

图3：本发明实施例所得1-[[2′-(2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯的核磁氢谱图。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

实施例1：2-乙氧基-1-[[2′-(羟基脒基)[1，1’一联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪哇-7-羧酸乙醋(化合物II)的制备。

于20L反应釜中，加入1.4Kg化合物I，2.2Kg盐酸羟胺，搅拌下，加入3.6Kg三乙胺，加热至75℃左右反应8小时，TLC检测反应完全。反应完毕，冷却到室温，过滤，得到滤饼。加入15L的3％的盐酸，搅拌1小时，过滤，得到滤液。滤液加入15L乙醇，加入4MNaOH溶液，调节PH至9，析出大量固体，过滤，得到∏980g。收率：65.3％。

实施例2：1-[[2′-(2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯(式III)的制备

于20L反应釜中，加入900g实施例1所得化合物II，1.0Kg CDI，660ml DBU，10L二氯甲烷投入反应瓶中，室温反应2h，TLC检测反应完全。用饱和NaHCO₃溶液洗涤有机相3次，然后水洗2次，蒸干有机溶剂，得到产品III850g，收率：89.4％。

MS(+1)：485

¹HNMR：δ(ppm，DMSO)，12.37(s，H，COOH)，6.99-7.71(m，11H，Ar-H)，4.60(t，2H，CH₂)，4.60(t，2H，-OCH₂)，4.20(t，2H，-OCH₂)，1.39(q，3H，-CH₃)，1.51(q，3H，-CH₃)。

Claims

1.一种由如式I所示1-[(2′-氰基[1，1′-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪哇-7-羧酸烷基酯制备如式III所示1-[[2′-(2，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸烷烃酯的制备方法

其中R为1-4个碳的烷烃基，制备方法包含下述步骤：

①在乙醇溶剂中，化合物I反应得到中间体II。

②在催化剂存在下，化合物II反应得到化合物IV。

2.如权利要求1所述的阿奇沙坦关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤①的后处理方法为：抽滤，滤饼用盐酸搅拌，抽滤，滤液中加入醇类溶剂，用碱液调PH，抽滤，得到高纯度的式II所示结构产品。

3.如权利要求1所述的阿奇沙坦关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤②的催化剂为1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和N，N′-羰基二咪唑(CDI)。

4.如权利要求1所述的阿奇沙坦关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤②的反应溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、丁酮等与水不互溶溶剂。

5.如权利要求1所述的阿奇沙坦关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤②的反应温度为-5～40℃。

6.如权利要求2所述的后处理方法，其特征在于：所用盐酸浓度为1％～10％。搅拌时间为0.5～3h。

7.如权利要求2所述的后处理方法，其特征在于：所用醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇。

8.如权利要求2所述的后处理方法，其特征在于：醇类溶剂与盐酸的体积比为：1∶0.3～1∶3。

9.如权利要求2所述的后处理方法，其特征在于：所用碱液为钠或钾的无机碱，优选NaOH溶液，调PH＞7。

10.如权利要求3所述的阿奇沙坦关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤②的催化剂DBU与式II的摩尔比为：1∶1～1∶6。

11.如权利要求3所述的阿奇沙坦关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤②的催化剂CDI与式II的摩尔比为：1∶1～1∶4。