CN104066513B

CN104066513B - 具有过滤单元的分析盒

Info

Publication number: CN104066513B
Application number: CN201380006336.2A
Authority: CN
Inventors: J·H·M·雷正; T·H·埃弗斯
Original assignee: Koninklijke Philips Electronics NV
Current assignee: Siemens Medical Systems Holland Ltd
Priority date: 2012-01-24
Filing date: 2013-01-11
Publication date: 2017-10-03
Anticipated expiration: 2033-01-11
Also published as: US10105478B2; CN104066513A; JP2015505059A; BR112014017854A2; WO2013111026A1; EP2806970B1; US20140367317A1; JP6251192B2; EP2806970A1; BR112014017854A8

Abstract

本发明涉及一种用于处理流体的盒(890)，其包括：(i)包括流体处理元件(801)，其对所述流体的至少一部分具有渗透性，和(ii)处理室(855)，所述处理室邻近所述流体处理元件(801)设置并且能够在所述处理室中处理已经经过所述流体处理元件的处理后的流体。具体地讲，所述流体处理元件可以是集成到至少一个箔(802、803、804)中的过滤材料(801)。

Description

具有过滤单元的分析盒

发明领域

本发明涉及一种用于处理流体、尤其是用于过滤例如血液的生物样本的盒。

背景技术

US 2011/0005341 A1公开了一种包括过滤材料的过滤设备，所述过滤材料附接到由双面胶带制成的粘性毛细结构。沉积在所述过滤材料上的样本经过所述材料并进入到毛细结构中，以便对其进行进一步研究。

发明内容

本发明的目的是提供允许更有效地处理少量流体、例如血样的装置。

通过根据权利要求1所述的盒实现此目的。在从属权利要求中公开了优选的实施例。

根据本发明的第一方面的盒用于处理流体，例如用于检查诸如血液、唾液或尿液的生物流体。所述盒包括以下部件：

a)对所述待处理流体的至少一部分具有渗透性的流体处理元件。如其名称所指示，在流体经过流体处理元件时，在此元件与流体之间将发生交互作用，导致发生流体的某种“处理”。因此，进入流体处理元件的流体在下文中也将称为“原始流体”，而离开流体处理元件的流体称为“处理后的流体”。

b)处理室，所述处理室邻近所述流体处理元件设置并且能够在所述处理室中处理已经经过流体处理元件的处理后的流体。

由于紧邻流体处理元件布置了处理室，所以能够在损失最小的情况下处理很小量的流体。特别地，在流体处理元件与相关联的处理室之间的路径上不存在流体损失。

在优选的实施例中，处理室的一个侧面由流体处理元件构成。相应地，处理后的流体能够经由处理室的整个侧面容易地进入处理室。这意味着处理后的流体紧在其经过流体处理元件之后就存在于处理室中了。优选地，所述侧面构成比处理室的整个内表面面积的约10％、更优选地约20％大的部分。

总体来说，处理室的几何形状可以是非常随意的。在优选的实施例中，处理室具有大致立方体的形状。

所述盒优选地适用于处理少量流体，例如仅可取得有限数量的生物样本。因此，处理室的总体积优选地小于约1μl，更优选地小于约0.1μl。

处理室可视情况包括透明侧面，所述透明侧面允许对所述处理室内的处理后的流体进行光学检查。此光学检查特别是可受限于紧邻所述透明侧面的薄流体层。例如，通过在流体中形成瞬逝光学场和通过观察(例如)散射光、荧光或受抑全内反射(FTIR)来实现此光学检查。因此，所述透明侧面被设计成(例如)使得其允许利用外部光束照射，且优选地还允许观察到由于所述外部光束导致的散射光和/或全内反射光。WO 2008/072156 A2中可见FTIR测量的更多详细信息，所述专利案以引用的方式并入本文中。

大体来说，所述流体处理元件可为在流体经过所述元件时当前操纵、处理或处置所述流体的任何装置。在典型的实例中，流体处理元件可为或可包括被设计成留存流体的目标组分的过滤元件。

待处理的流体可优选地为血液。在医疗程序中，所需的血样数量应当尽可能地少，以便最小化对患者产生的不便。通过本发明的盒，可最佳地满足这种需求。

在下文中将描述本发明的优选实施例，在将所述流体处理元件设计为过滤器时，所述实施例均以所述流体处理元件的有成本效益的制造方法为基础。

因此，本发明包括一种用于过滤流体的过滤单元，例如源于生物的液体，如血液、唾液或尿液。通常，“过滤”的过程包括：由于流体的特定物理和/或化学性质(例如，其尺寸)而由过滤单元留存所述流体的某些目标组分。所述过滤单元包括以下部件：

a)至少一个箔，所述箔对待过滤的流体具有不可渗透性且包括至少一个孔口或开口。

在此上下文中，术语“箔”通常应指一些(固态)材料的片材或层，其中所述材料优选地均匀分布在所述层中。此外，所述层通常将具有一致的厚度且将是扁平的，也就是说其厚度要比其在垂直于厚度的方向上的尺寸(即，宽度和长度)要小得多。通常，所述箔的厚度将介于10μm至1000μm的范围内，而长度和宽度介于几毫米到高达几厘米的范围内。此外，箔通常是自支撑结构，并且在一定程度上是柔性的，使得能够(例如)将其弯曲成期望的三维构型或者将其卷起来。

b)过滤材料，其对所述流体的至少一部分具有渗透性且被集成到箔的前述孔口中。

过滤材料集成到箔的孔口中是指过滤材料(至少部分地)位于与箔相同的层中，替代已被移除以形成孔口的箔材料。过滤材料附接到所述箔可通过不同方式实现，例如通过将其胶合到孔口的边界处。通常，所述孔口被过滤材料完全填满，意指通过孔口的任何流体都必须流过所述过滤材料。当流体透过所述过滤材料时，在过滤材料与流体之间可发生密切的相互作用，借助所述相互作用可实现来自流体的目标组分的预期保留。例如，可通过多孔过滤材料来留存例如生物细胞的目标组分，所述多孔过滤材料具有小于细胞半径的孔尺寸。

通过将过滤材料集成到箔的孔口中，实现可基本上以与箔相同的方式来进行处理的过滤单元。例如，此过滤单元可以通过具有成本效益的制造工序(如卷对卷技术)来生产和/或附接到其它部件。

本发明还包括一种用于处理流体的盒，所述盒包括基本上刚性的支架和上述种类的过滤单元，其中所述支架和所述过滤单元彼此附接(结合)在一起。

所述刚性支架为盒提供机械稳定性。此外，其可提供额外的功能或部件，例如用于检测过程的检查室。

此外，本发明包括一种用于制造包括过滤材料的过滤单元的方法，尤其是上述种类的过滤单元。所述方法包括以下步骤，所述步骤可按所列次序执行、按相反次序执行、或者被同时执行：

-将两个箔彼此结合，使得在他们之间嵌入过滤材料。

-在所述过滤材料的位置处，在每个箔中提供至少一个孔口。

如果首先完成前述步骤，即，在结合两个箔之前，在结合步骤期间所述过滤材料将所处的位置处提供所述孔口。

通过在两个箔之间嵌入过滤材料，实现了三明治结构，其中牢固地集成所述过滤材料，同时可通过箔中的孔口接近所述过滤材料。此外，此程序可与有效的生产工艺相容，如卷对卷制造技术。

所述过滤单元、包括此过滤单元的盒、以及所述方法均为同一发明性概念，即将过滤材料集成到至少一个箔中的不同实现方式。因此，针对这些实现方式中的一种提供的解释和限定对于另一种实现方式同样有效。在下文中，将描述涉及此过滤单元、盒和方法的本发明的各种优选实施例。

所述过滤单元的箔或多个箔中的至少一个箔可优选地包括从由以下各项组成的组选出的材料：聚乙烯(PE)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、环聚烯烃(COP、COC)、聚碳酸酯(PC)、聚丙烯(PP)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚萘二甲酸乙二醇酯(PEN)、聚氯乙烯(PVC)、聚酰亚胺(PI)、聚苯乙烯和定向聚苯乙烯(PS、OPS)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、聚酰胺、尼龙(如铸型尼龙、定向尼龙或共挤尼龙、PA尼龙、尼龙6、尼龙11、尼龙12、无定形尼龙、聚芳香酰胺MXD6)、聚乙烯醇缩丁醛(PVB)、液晶聚合物(LCP)和氟聚合物(特别是PCTFE)。

过滤材料的种类将根据当前应用来选择，即关于待处理的流体和所要留存的目标组分来选择。通常，过滤材料将是多孔的，具有介于约0.1μm与约1000μm之间的范围内的平均孔尺寸。例如，适当的过滤材料包括不对称的聚砜隔膜(如，美国纽约州华盛顿港的PallCorporation生产的Vivid^TM等离子分离隔膜(Vivid^TMPlasma Separation Membrane)；英国梅德斯通的Whatman plc生产的VF血液分离过滤器(VF blood separation filter)。

如结合制造方法所解释，将过滤材料集成到箔的孔口中的优选方式是将所述过滤材料布置在两个箔之间；出于引用的目的，所述两个箔将在下文中称为“顶部箔”和“底部箔”。在这种情况下，过滤材料的尺寸(面积)优选地被挑选为大于一个箔中的一个孔口的尺寸，优选地大于两个箔中的两个孔口的尺寸。过滤材料的边界则被牢固地保持在(夹在)顶部箔和底部箔之间。

在前述实施例的另一种开发中，过滤材料被布置在第三箔(在下文中称为“中间箔”)的孔口中，其中所述中间箔被封闭在顶部箔和底部箔之间。中间箔的厚度优选地与过滤材料的厚度相同或更小。此外，中间箔中的孔口优选地足够大以完全容纳整个过滤材料而不重叠。如文中已提及，相反地，顶部箔和底部箔中的孔口优选地小于过滤材料的面积。中间箔的设置具有如下优点：过滤材料可被更好地集成到箔堆中，特别是不会产生不期望的死体积(dead volume)。

如果过滤单元包括两个或更多个箔的堆，则所有这些箔具有一致的几何形状及材料。在可供选择的实施例中，所述堆中的至少两个箔具有不同的几何形状和/或由不同的材料组成。例如，两个箔的厚度、总面积或者孔口尺寸或形状可以是不同的。

由过滤单元构成的一个或多个箔在几何上可以是具有一致厚度的层。然而，在优选的实施例中，所述过滤单元的至少一个箔可包括一个或多个腔，即其中与一致的层的几何形状相比丢失了箔材料的空间。例如，可通过热压印而容易地产生箔中的腔。例如，可在箔的孔口的边界周围产生腔，以形成其中可容纳过滤材料的空间。此外，箔中的腔可构成通道、室等，流体可出于处理的目的而流过所述通道、室等。

在相关实施例中，过滤单元的箔可任选地包括突出部，所述突出部限定材料的除一致层的几何形状以外的区域。此实施例大致等同于前述实施例，因为具有从简单的一致层的几何形状发生偏离的三维结构的箔可被视为(在厚的层中)具有腔的箔或者具有(从薄的层突出的)突出部的箔。一般来讲，被构造的箔可包括腔和突出部两者。

过滤单元的过滤材料可优选地在至少一侧上具有穹顶形状，即其在一个方向上相应地从过滤单元或其箔的平面向外膨胀。在流体的处理期间，此穹顶形状通常是有利的。例如，如果过滤材料朝向掉落膨胀，则沉积到过滤器上的样本液滴可更易于被吸收。相似地，过滤材料的穹顶形状可用于确保过滤材料与过滤单元或盒的后续部件的接触。这会最小化死区体积，并且确保由毛细作用力运送已经经过过滤材料的流体。应该指出的是，过滤材料可仅在一个方向或者两个(相反的)方向上具有穹顶形状。在后一种情况下，箔孔口内的过滤材料的剖面通常将为凸面的。

在另一个实施例中，可提供一种保持元件，用于在一个给定方向上按压或偏压所述过滤材料。由于此按压的结果，可产生前述的穹顶形状(在一个方向上)。通常，保持元件的按压可用于保证过滤材料的某种几何形状，和/或用于保证过滤材料和过滤单元或盒的后续部件之间的接触。

例如，可通过在一个方向上按压所述过滤材料的过滤单元的一个额外层、尤其是额外箔实现前述保持元件。保持元件的此实现方式可容易地生产，例如通过用来制造过滤单元本身的相同的卷对卷工艺。

在许多应用中，在过滤单元的预期使用期间，过滤材料的一侧将一直为可接近的。接近例如可为必要的，以将样本流体沉积在过滤材料上。在优选的实施例中，过滤材料的在使用期间可接近的一侧被设计成保持介于给定的最小量和给定的最大量之间的一定量的给定流体，假如说所述流体完全覆盖过滤材料且仅由(分子)附着力保持的话。与此目的相关的一个设计参数是外部箔中的孔口的尺寸和形状，其确定了可直接接近的过滤材料的面积。另一个重要的设计参数是在相应的过滤侧的表面化学性质，尤其是相关联的箔和/或过滤材料的化学性质。例如，箔的表面可为疏水性的，以排斥诸如血液的含水流体。借助所述设计，可保证在将未限定数量的血液施加到可接近的过滤材料一侧之后，过滤材料会接纳期望的血液量。如果施加了少于最小量的流体，则过滤材料的至少一部分将不被流体覆盖，这可以容易地通过视觉检查来检测。

过滤单元的一个或多个箔可仅具有单个孔口，在所述孔口处定位有所述过滤材料。在更精巧的设计中，可用具有至少两个孔口的箔覆盖所述过滤单元的过滤材料，所述至少两个孔口提供对过滤材料的同一元件的接近。此类具有几个孔口的箔可尤其被布置在过滤材料的在使用期间保持可接近的一侧上。在过滤材料上方使用多个小的孔口来替代单个大的孔口有助于避免过滤材料与大的对象(例如器械或用户的手指)之间的非期望接触(例如，在手指点刺血的直接采集期间)。如果孔口足够小，例如直径小于约5mm，则可避免直接触碰。

过滤单元可任选地包括电部件，尤其是电引线、电极和/或RF ID标签。这些部件优选地使用在与箔相同的制造工序中(例如卷对卷技术)产生。例如，可将导电结构印刷到由过滤单元包括的箔上。

盒的支架可任选地包括一些用于支撑过滤单元的过滤材料的结构。此支撑可为过滤材料以及支架和过滤材料之间的接触提供机械稳定性。

通常，支架可包括适合用于预期目的的任何材料或结构。在具体实施例中，支架可为至少局部透明的，以允许对所施加流体进行光学检查或处理。

盒的支架可任选地包括用于容纳流体的至少一个腔，其中所述腔优选地连接到过滤材料。在所述腔连接到过滤材料的情形中，流体可被朝向过滤材料输送经过所述腔，或者可由所述腔接纳已穿过过滤材料的流体以便用于进一步处理步骤。例如，支架中的腔可包括用于输送流体的一个或多个(细长)通道，或者包括用于在处理步骤期间容纳流体的一个或多个室。

在前述实施例的另一种发展中，支架的至少一个腔由附接到支架的过滤单元的箔覆盖。因此，可容易地产生支架中的腔的精巧结构(例如，通道和/或室)，例如通过注射成型，因为所述腔最初可在一侧为开放的，所述侧稍后会被过滤单元的箔覆盖。

根据本发明的另一个优选实施例，第一(微)流体系统位于过滤材料的第一侧上，且第二(微)流体系统位于过滤材料的相反侧上。出于引用的目的，在下文中，第一流体系统将被称为“预处理流体系统”，而第二流体系统将被称为“后处理流体系统”。所述名称表明，预处理流体系统通常输送原始(未处理)流体，而只有被过滤(处理)后的流体才能到达后处理流体系统。将预处理流体系统和后处理流体系统设置在过滤材料的相反侧上具有如下优点：可分别并行地且并无过滤步骤地处理流体的同一相同样本。因此，例如，能够根据单个血样来检查全血(在预处理流体系统中)以及血浆(在后处理流体系统中)。

根据预期应用和处理，可单独地设计前述流体系统。例如，在优选的实施例中，预处理流体系统可包括用于流体(如，用于血滴)的入口。然后，此流体将在预处理流体系统中传播，在这里可完成某些研究或处理步骤，并且此流体还经过过滤材料到达后处理流体系统，以便执行其它处理步骤。

例如，预处理流体系统可包括用于处理并未经过过滤材料的流体的处理室。

相似地，后处理流体系统可包括用于处理已经过过滤材料的流体的处理室。

根据本发明的另一个实施例，过滤单元和/或支架包括邻近过滤材料定位并且可在其中处理流体(例如关于某些目标物质的存在)进行研究的处理室。最优选地，所述处理过的流体是已经经过过滤材料的流体。紧邻过滤材料布置处理室避免了在流体的输送期间(从过滤材料到处理室)材料和时间的损失，因此有助于最小化所需的流体数量以及用于处理流体的时间。

附图说明

根据下文所述的实施例将显而易见本发明的这些和其它方面，并且将参照下文所述的实施例来描述本发明的这些和其它方面。

在图中：

图1示出了经过根据本发明的第一过滤单元的示意性剖面；

图2示出了图1所示过滤单元的分解透视图；

图3示出了图1所示过滤单元的俯视图(顶部的图)和组成所述过滤单元的箔的俯视图(底部的三个图)；

图4示出了在将过滤单元附接到支架之前经过所述盒的剖面，所述盒包括图1所示的过滤单元；

图5示出了经过具有第二过滤单元的盒的剖面，所述第二过滤单元包括具有不同厚度的箔；

图6示出了经过包括第三过滤单元的盒的剖面，所述第三过滤单元具有用于保持过滤材料的另一顶部箔；

图7示出了图6所示盒的所述另一顶部箔的四个实施例的底侧上的视图，所述实施例包括具有径向槽的孔口，一个孔口由三个相连的圆形小开口组成，另一个孔口由三个分别不相连的圆形小开口组成；

图8示出了经过包括第四过滤单元的盒的剖面，所述第四过滤单元具有比覆盖相关联的支架所需的面积大的底部箔，且还具有包括几个开口的另一顶部箔；

图9示出了在将第五过滤单元附接到支架之前经过包括第五过滤单元的盒的剖面，其中所述过滤单元的底部箔覆盖了支架的开放腔；

图10示出了经过包括第六过滤单元的盒的剖面，所述第六过滤单元具有后处理流体系统；

图11示出了包括第七过滤单元和相关联支架的盒的俯视图，其中所述过滤单元具有预处理和后处理流体系统；

图12示出了经过图11的盒的剖面；

图13示出了包括具有预处理流体系统的第八过滤单元的盒的俯视图，其中处理室邻近过滤材料定位；

图14示出了经过图13所示盒的剖面；

图15示出了类似于图11和12所示盒的一个盒的俯视图，但所述盒包括被分成三个平行分支的预处理流体系统；

图16示出了类似于图13和14所示盒的一个盒的俯视图，但所述盒包括被分成三个平行分支的预处理流体系统；

图17示出了经过包括第八过滤单元的盒的剖面，所述第八过滤单元允许在视觉控制下施加样本液体，其中示出了施加有最大数量的流体的情形；

图18示出了在施加最小数量的流体时图17所示的盒。

在附图中，相同的元件符号或者通过100的整数倍进行区分的相似元件符号是指相同或相似的部件。

具体实施方式

已知用于在诸如唾液、尿液、且尤其是血液的体液中检测特定目标分子的生物传感器。例如，正如根据US2010/0310423A1所知的一种生物传感器平台(也称为飞利浦“Magnotech”平台)使用了多室式一次性盒。单独的检测室用于使用基于磁性粒子和光学检测方法(如，受抑性全内反射(FTIR)或单珠检测(single bead detection))的免疫测定来对不同的目标蛋白质进行选择性检测。

为了降低前述生物传感器的成本，期望一种更具成本效益的一次性盒设计。优选地，所述新设计应当允许基于卷对卷制造技术(例如，热压印箔、层合等)的生产。因此，可实现将多种功能(毛细流体输送、RF-ID、过滤材料安装、电化学性等)容易地组合到简单的子单元中，所述子单元仍可与注射成型的盒部分相组合(如果有必要，例如用于进行光敏检测和/或瞬逝场激发)。另一个目的是允许检测来自有限体积的血样(手指点刺)的血液和血浆两者中的目标分子。此外，对少量样本的最佳化利用是期望的。根据一个方面，所提议方法建议在可能的时候切换到卷对卷处理。此方法的优点为，已在卷对卷工艺中实现了了一些功能(例如，RF标签)，从而实现了顺利集成。

因此，本发明的一个重要方面是将过滤材料安装在箔中，从而能够使用低成本的卷对卷(R2R)生产技术。此子单元可补充有其它基于箔的功能(例如，丝印电极、RF-ID标签、毛细通道、热压印结构)。所述基于箔的子单元可与注射成型式部件相组合(如果有需要)以形成一次性盒。所述注射成型式部件含有不能在R2R技术中实现的重要功能。

在下文中，将描述组合了卷对卷子单元(“过滤单元”)和注射成型式部件(“支架”)的若干实例，所述子单元和注射成型式部件一起形成了用于(如)Magnotech平台的盒。所有实例均包括使用层合技术安装的血液分离过滤器。对于一些应用来说，注射成型式部件也可用基于箔的部件来替代，从而导致产生完全基于箔的盒。

图1示出了根据本发明的第一实施例的过滤单元100(未按比例绘制)。此图所示的带坐标装置类似地适用于图4、5、8、9、10、12、14、17和18(即，适用于其中未示出任何其它带坐标装置的所有图式)。图2和3分别示出了过滤单元100的分解图和俯视图。

过滤单元100包括过滤材料101，所述过滤材料为多孔的，且因此(部分地)对诸如血样的流体具有渗透性。如根据图2可看出，过滤材料101被设置为大致圆形的盘。此过滤材料101的圆盘装配到“中间箔”104的相关联孔口A'中。

此外，过滤单元100包括顶部箔102和底部箔103，其中术语“顶部”和“底部”是指这些箔在图式中的位置。顶部箔102和底部箔103具有小于过滤材料101的圆盘的孔或孔口A，并且所述顶部箔和底部箔被层合到前述中间箔104的相反侧。因此，顶部箔102和底部箔103将中间箔104和过滤材料101包封起来。如根据图1可看出，过滤材料101比中间箔104厚。因此，所述过滤材料在顶部箔和底部箔的孔口A内被压缩并膨胀(在正负z方向上)。

使用类似于图1-3所示的过滤单元来执行实验性血液分离测试，所述过滤单元包括被层合在箔之间的测试用过滤材料(Pall Vivid血浆分离隔膜级GX；直径10mm)。故意选择过多的使用样本体积(约40μL)以引起边缘渗漏。然而，并未观察到任何渗漏(即，被包封在顶部箔和底部箔之间的过滤材料的外边界仍旧是大致干燥的)。在过滤材料的出口侧观察到澄清的血浆。

尽管图1-3的过滤单元100是由三个箔组成的，但显而易见，也可以将过滤材料层合在仅两个箔或层之间。在这种情况下，一个箔或两个箔将优选地围绕过滤材料的孔口具有压印结构。

图4示出了由图1-3的过滤单元100和支架150组成的盒190，其中所示出的这两个部件是恰在使用层合技术将这两个部件彼此附接在一起之前的。

支架150由主体151组成，所述主体由透明塑料通过注射成型制成，并且包括过滤器支撑部153、一个或多个处理/检测室155以及将所述支撑部连接到所述室的通道154。此外，支架150包括覆盖并封闭处理室155和相关联通道154的层合材料152。

过滤单元100的实施例是对称的，也就是说，顶部箔102和底部箔103的厚度及其孔口A的几何形状是一致的。在实施过程中，选择不对称结构可以是有利的(不同的孔口直径、不同的箔厚度等)。图5示出了包括具有不对称设计的过滤单元200的示例性盒290：底部箔203比顶部箔202(和中间箔204)厚。可通过执行层合的次序或者通过过滤材料本身的不对称本质故意地引入不对称性。不对称情形将大体导致过滤材料向上或向下隆起。这种隆起可用于增强过滤材料和过滤器支撑部之间通常所需的良好接触。尤其是在血液分离过滤器与极有限的样本体积相组合的情形中，将过滤器与过滤器支撑部之间的死区体积严格降低至最小值是有利的。

附接到过滤单元200的支架250形成紧邻过滤材料201的排出侧的处理室255。因此，对于从过滤器到处理室的输送来说，不存在任何流体损失。例如，支架250可为刚性部件(如，注射成型式塑料部件)或另一个箔。

图6和7示出了用于确保过滤单元300的过滤材料301与支架350上的过滤器支撑部之间的良好物理接触的另一种方法。在这里，添加另一顶部层或顶部箔305作为“保持元件”，其具有朝向过滤器支撑部向下按压过滤材料301的功能。

图7示出了在另一顶部箔305中设计孔口A的四个实例性选项，其可用于确保过滤器与过滤器支撑部之间的良好物理接触。在上部的两个图式中，另一顶部箔305中的孔口A由允许孔口的环形边界向下弯曲的径向槽或切口环绕(应当指出的是，所述图式以顶部朝下的方式示出了所述另一顶部箔)。

在图7中自顶部起的第三个图中，单个孔口A由三个单独的圆形小开口或孔组成，所述开口或孔通过中心孔连接起来。这导致三个指状物，所述指状物可被变形以将过滤材料按压在过滤器的中心中的过滤器支撑部上。

在图7的最下部图式中，整个孔口A由三个单独的(未相连)圆形孔口组成。因此，所述另一顶部箔本身是扁平的，但在压抵所述过滤器支撑部时防止隆起的过滤材料在错误的方向上形成穹顶形状。此外，该另一顶部箔也有助于防止触碰到过滤材料。约0.3mm的箔厚度与3mm直径的孔的组合会充分保护过滤材料免于触碰到手指。

图8示出了过滤单元400的第四实施例，其中底部箔403具有比位于其上方的顶部箔402及中间箔404大的面积。如此大的底部箔403可用于在将其附接到支架450时封闭开放的腔(未示出)。此外，过滤单元400包括在过滤材料401上方的具有几个孔口A1、A2的另一顶部箔405，以防止触碰到过滤材料并使其向下弯曲。

图9所示的过滤单元500类似于图8所示的过滤单元，但所有四个箔502、503、504和505都在相关联支架550的整个区域上方延伸。可看出，底部箔503采用了标准层合的功能，其封闭了注射成型式支架550的通道和检测室。因此，在这里，在基于单个箔的子单元中组合了两个功能。支架550还在右手侧上具有血浆排出通道554和检测室555。过滤单元500和注射成型式支架550附接至彼此，以组成最终的盒590。

图10示出了包括过滤单元600和支架650的盒690的另一实施例。在这里，过滤单元600由以下部件(自上而下)组成：

-另一顶部层605，用于将过滤材料保持在下方；

-具有一个孔口的顶部箔602；

-具有一个孔口的中间箔604，所述中间箔含有过滤材料601，例如血液分离过滤器；

-具有一个孔口的底部箔603；

-另一底部箔606。

所述另一底部箔606包括血浆排出通道654和处理室655(体现为所述箔中的孔口或孔口)。排出通道653将过滤位置和处理室655之间的距离桥接起来。过滤器支撑结构和血浆排出通道654可被压印到所述另一底部箔606(和/或底部箔603)中。

注射成型式支架650起到光学检测部件的作用，其尺寸减少至检测区。所述尺寸减小允许实现更快、更具成本效益的制造。以此方式，减少了为支架650的注射成型而使用的高等级光学材料。

图11和12示出了盒790的俯视图和经过所述盒的剖面，所述盒包括过滤单元700和相关联支架750的第七实施例，其中所述过滤单元具有预处理和后处理流体系统。过滤单元700包括(血液)过滤材料701，所述过滤材料701布置在中间箔704中并被层合在顶部箔702和底部箔703之间。

此外，在顶部箔702上设置另一顶部箔705。此另一顶部箔705包括具有血液沉积孔710和一体化血液供应通道711的“预处理流体系统”，所述一体化血液供应通道将此孔710连接至血液分离过滤器701。血液供应通道711还用于填充血液的特定检测室712(由图11中的矩形结构示意性地表示)。

此外，提供另一底部层706，其包括具有血浆排出通道754和血浆检测室755的“后处理流体系统”。通道754将血浆供应至右手侧的检测室755。此部分类似于图10的所述部分。

此实施例的主要目的是使用具有有限的总样本体积的单个(手指点刺)血样进行血样和血浆两者的测量。此结构的另一个优点是，使过滤材料701更接近血浆检测区域755，从而减少所需的血浆体积。这是因为，所述样本沉积区域710与检测区域755之间的距离不必要由填充有不用于进行测试的血浆的长血浆通道桥接。

盒790的一个应用实例是：将所述血液检测室712中的一个或几个室(或通道711本身)用于电化学性检测，而将后处理流体系统中的血浆用于蛋白质的检测。为了实现电化学性检测程序，可在层合工艺中使用的箔(例如，705、702)中的一个箔上实现丝印式电极，正如在微观电化学中对所述丝印电极的使用那样。

在血液分离过滤器的预处理中使用的组分可不与血液中的电化学测量兼容。应对这种冲突的方式是将过滤材料701与用于血液及血浆的检测室712、755以流体方式分开。

应该指出的是，通过流体处理元件而联接的预处理流体系统和后处理流体系统的设置是本发明的一个独立方面。

在该实例中，随着将大部分功能转移到过滤单元700的层合结构，也可将用于光学检测的注射成型式支架750的尺寸减小到最小值。

图13和14示出了盒890，它是对图11和12所示盒的修改。其同样存在层合的过滤材料801与预处理流体系统的组合，其中预处理流体系统包括位于血液沉积孔810和过滤材料之间的一体化血液供应通道811。

不同的组分涉及到位于过滤材料801后方的后处理流体系统。具体地讲，在支架850中形成处理室855，所述支架850附接到底部箔803中的孔口处。因此，具有血浆检测区域的处理室855在血液分离过滤材料801的正下方。

盒890的一个目的是允许检测血液和血浆两者中的目标分子和/或电化学性质。此外，所提议的结构使过滤材料801更接近于血浆检测区域855，以便减少所需的血浆体积。所述样本沉积区域810与检测区域855之间的距离不必由填充有不用于进行测试的血浆的长血浆通道桥接。替代地，实现了所生成的血浆的最佳使用，并且将所需的样本体积减小到最小值。另一个重要的优点是，减少了从样本沉积到血浆到达检测区之间的时间。只要过滤器被血液润湿，第一滴血浆便能几乎立刻到达过滤器底侧。此外，盒890的相当多一部分可通过卷对卷技术制成，这意味着降低了总成本。

应该指出的是，将处理室(例如，855)紧邻流体处理元件(如，过滤材料801)布置是本发明的一个独立方面。

原则上，也可以将待过滤的流体(如，血液)分散在几个分离过滤材料上。例如，如果针对一项测试而存在于血液分离过滤器中的化学预处理组分与针对另一项测试而在过滤器或检测区域中使用的组分不相容，则上述方式可为有利的。

图15示出了盒990的俯视图，它是前述原理对图11和12所示盒的应用。盒990包括具有入口910(血液沉积位置)和相关联通道911的预处理流体系统，所述相关联通道分成了三个分支。可将(用于血液的)一个或多个检测室912在分支点之前联接到通道911，并且可将(用于血液的)一个或多个检测室913在分支点之后联接到通道911的分支。

通道911的每个分支引导到具有(不同)过滤材料901的另一过滤(子)单元。此外，在每个过滤材料901后方设置具有通道954和检测室955(用于血浆)的单独后处理流体系统。如针对这些通道954中的一个通道示例性地显示，分支也可出现在这些通道中。

图16示出了盒1090的俯视图，它是前述原理对图13和14所示盒的应用。盒1090包括具有入口1010(血液沉积位置)和相关联通道1011的预处理流体系统，所述相关联通道分成了三个分支。可将(用于血液的)一个或多个检测室1012在分支点之前联接到通道1011，并且可将(用于血液的)一个或多个检测室1013在分支点之后联接到通道1011的分支。盒1090允许将血液分散在几个不同的血液分离过滤器上。例如，如果针对一项测试而存在于血液分离过滤器中的化学预处理组分与针对另一项测试而在过滤器或检测区域中使用的组分不相容，则上述方式可为有利的。在图16中以矩形表示针对过滤材料1001正下方的血浆的检测区域1055a、1055b、1055c。例如，检测可包括对目标分子和/或电化学性质的检测。

图11-16的盒790、890、990和1090的关键特征是对源于同一血样的血液和血浆进行同时检测。由于使用了层合技术将几个功能(毛细流体输送、过滤器安装、血液与血浆的分离、血液和血浆中的同时检测)组合起来，因此盒的设计是简单且低成本的。这使得能够基于卷对卷技术对一次性盒进行具有成本效益的批量生产。

图13、14和16的盒990和1190的另一关键特征是具有在血液分离过滤器正下方的用于血浆的检测区域的生物传感器盒。

对于测试程序的可靠进程来说，沉积介于最小值与最大值之间的特定样本体积通常是重要的。然而，在实施过程中，如果在不使用样本体积测量装置的情况下进行样本沉积，则通常难以确定是否已在生物传感器盒上沉积了适当数量的样本。一个重要的实例是直接将血液从手指沉积(在手指点刺之后)到盒上。在这种情况下，只能进行视觉控制。

作为对前述问题的解决方案，可在过滤材料顶部(或者，更一般地说，在样本沉积垫或结构的顶部)上添加具有一个或几个样本沉积孔的另一顶部层。通过适当地选择(例如)所述另一顶部层的厚度和样本沉积孔的直径，可判断出最小沉积样本体积与最大沉积样本体积之间的视觉外观差异。这使得甚至能够针对在手指点刺之后从手指进行直接血液沉积的困难情形对所沉积的样本体积进行视觉控制。

图17和18示出了前述方法，显示了经过过滤单元1100的剖面，所述过滤单元包括使用层合技术安装的过滤材料1101，使得所述过滤材料被顶部箔1102和底部箔1103完全涵盖。提供另一顶部层1105，以便判断出何时已添加了最大体积的样本B(如，30μL；图17)与何时已添加了最小样本体积(如，20μL；图18)的情形之间的差异。挑选所述另一顶部层1105的厚度及其沉积孔的直径H，使得可在血液分离之后容易地通过视觉便判断出最大样本体积与最小样本体积之间的差异。这使得甚至能够针对在从手指进行直接血液沉积的困难情形对所沉积的样本体积进行视觉控制。

具体地讲，所述另一顶部层1105中的凹陷部H应当足够大，以便容纳整个样本体积范围。通过使孔直径小于过滤材料1101的直径，可放大极限值之间的视觉差异。图17中的虚线指示样本B的最小体积与最大体积之间的体积差异。如果无法通过分子附着力保持更多的样本流体，则已达到最大体积。

因此，可根据在样本沉积孔中至少存在一个凹形弯液面来判断是否已沉积了足量血液。在最大血液沉积的情形中，会形成明显的凸形弯液面。虽然中心部位的层可以是薄的，但整个过滤区域应当用血液润湿。如果添加了少于最小样本体积，则能够通过过滤器中心部位的血样层清楚地看到(例如白色的)过滤材料。

所述另一顶部层1105最好是疏水的，以便判断这一效果。视觉评估可基于过滤器中心区域的颜色和/或血液弯液面的形状。弯液面的形状最好通过在倾斜的角度下进行观察而获知。在充分样本沉积的情形中出现的血液凸形弯液面甚至有利于产生驱使血液分离的毛细作用力。

如果需要的话，可通过在同一过滤材料上方使用一个以上沉积孔来降低可视觉判断出的总样本体积范围。

尽管已针对在血液分离过滤器上进行手指点刺血液沉积的情形来描述前述实施例，但显而易见，对于不具有血液分离过滤器的其它系统(例如，直接检测血液中的生物指标)来说，类似问题同样发挥作用。在这种情况下，将用另一种类型的样本沉积垫或结构来替代血液分离过滤器。

在过滤器顶部放置覆盖层的另一优点是保护所述过滤器免受意外的触碰。此外，也可使用所述覆盖层来改善和保证过滤器与过滤器下方的过滤器支撑部之间的物理接触。

上述实施例的特征可用各种方式进行组合和/或修改。

例如，假设盒的填充是以自发性的、毛细作用力驱使的流体流为基础的。然而，也可以通过在入口侧施加超压、在盒的排放侧施加欠压(under-pressure)、或者通过盒操作来机械刺激流体流(即，由用户或分析员产生的蠕动流)来刺激流体流。

另一个可能的修改包括样本的沉积。在上述实例中，已描述了通过盒的前侧的入口端口和(顶部)箔中的相关联通道来进行毛细作用采集。或者，可在侧面(如，在葡萄糖带中)进行样本的毛细作用采集。例如，过滤材料在过滤单元的侧面(如，在顶部箔和底部箔之间)是可接近的，从而允许通过该侧将样本施加至所述侧面。

此外，上文给出的实例主要是关于(生物性或非生物性起源的)血样和血液分离过滤器来解释的。然而，显而易见，本发明的范围也包括其它样本和过滤器。因此，所述装置和程序通常可用于处理(如，过滤)“原始流体”，其中可随后在同一装置中处理所述“处理过的流体”。

使用(部分地)基于箔的盒的优点将随着在箔上可用的技术数量(例如，导电图案、RF-ID、用于电化学性的丝印电极、高级热压印图案等)不断增加而稳定地增加。

应该指出的是，在任何所示实施例的过滤材料前面的部分可与本发明的任何其它所示实施例的过滤材料后面的部分相组合。相似地，任何所述的过滤单元100、200、...1100可与任何所述的支架150、250、...1150相组合。

尽管已在附图和前面的说明中详细图示和描述了本发明，但此类图解说明和描述应被视为说明性或示例性而非约束性的；本发明并不限于所揭示的实施例。本领域的技术人员在实践受权利要求书保护的本发明时，根据对附图、公开内容和随附权利要求的研究，可了解和实现所公开的实施例的其它变型。在权利要求书中，词语“包括”并不排除其它元件或步骤的存在，且不定冠词“一”或“一个”并不排除多个。在相互不同的从属权利要求中陈述某些措施的事实并不表示不能有利地使用这些措施的组合。权利要求书中的任何元件符号都不应视为对范围的限定。

Claims

1.一种用于处理流体的盒(290、890、1090)，其包括：

a)流体处理元件(201、801、1001)，其对所述流体的至少一部分是可渗透的；

b)处理室(255、855、1055a、1055b、1055c)，所述处理室邻近所述流体处理元件(201、801、1001)设置并且能够在所述处理室中处理已经经过所述流体处理元件的处理后的流体，

其中，所述处理室(255、855、1055a、1055b、1055c)的一个侧面由所述流体处理元件(201、801、1001)构成。

2.根据权利要求1所述的盒(290、890、1090)，其特征在于，所述处理室(255、855、1055a、1055b、1055c)包括透明侧面，所述透明侧面允许对在所述处理室中的所述流体进行光学检查，尤其是通过瞬逝场激发和/或观察散射光和/或受抑性全内反射来对紧邻所述透明侧面的流体层进行检查。

3.根据权利要求1所述的盒(290、890、1090)，其特征在于，所述流体处理元件是过滤元件(201、801、1001)。

4.根据权利要求1所述的盒(290、890、1090)，其特征在于，所述流体包括血液。

5.根据权利要求1所述的盒(290、890、1090)，

其特征在于，其包括刚性支架(250、750、850)，所述刚性支架附接到用于过滤所述流体的过滤单元(200、700、800、1000)，所述过滤单元包括：

a)至少一个箔(202、802、203、803、204、804)，其对所述流体是不可渗透的且包括至少一个孔口(A、A')；

b)过滤材料(201、801、1001)，其对所述流体的至少一部分是可渗透的，所述过滤材料被集成到所述箔(202、802、203、803、204、804)的所述孔口中并且用作所述流体处理元件。

6.根据权利要求5所述的盒(290、890、1090)，其特征在于，所述过滤材料(201、801、1001)被布置在中间箔(204、804)的孔口(A')中，所述中间箔嵌入在顶部箔(202、802)和底部箔(203、803)之间。

7.根据权利要求5所述的盒(890)，其特征在于，所述过滤单元(800)的至少一个箔(802、805)包括至少一个腔(811)。

8.根据权利要求5所述的盒(890)，其特征在于，所述盒包括用于在一个方向上按压所述过滤材料(801)的保持元件，所述保持元件优选地是另一箔(805)。

9.根据权利要求5所述的盒，其特征在于，所述过滤材料的在使用期间能够接近的一侧被设计成，在介于给定的最小量和给定的最大量之间的一定量的流体覆盖整个所述过滤材料并且仅通过附着力被保持时保持该一定量的流体。

10.根据权利要求5所述的盒，其特征在于，所述过滤材料由具有至少两个孔口的箔覆盖，所述至少两个孔口使得能够接近所述过滤材料。

11.根据权利要求5所述的盒(890)，其特征在于，所述支架(850)包括用于容纳流体的至少一个腔(855)，所述腔优选地连接到所述过滤材料(801)。

12.根据权利要求5所述的盒，其特征在于，所述支架的至少一个腔由相关联的所述过滤单元的箔覆盖。

13.根据权利要求1所述的盒(890)，其特征在于，预处理流体系统位于所述流体处理元件(801)的第一侧上，所述预处理流体系统包括入口(810)和/或用于处理还没有经过所述流体处理元件(801)的流体的处理室(812)，流体能够在所述入口(810)处被引入。