CN104066427A - 利用卤芬酯或卤芬酸以及第二尿酸降低剂治疗痛风患者中高尿酸血症的方法 - Google Patents
利用卤芬酯或卤芬酸以及第二尿酸降低剂治疗痛风患者中高尿酸血症的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104066427A CN104066427A CN201180076191.4A CN201180076191A CN104066427A CN 104066427 A CN104066427 A CN 104066427A CN 201180076191 A CN201180076191 A CN 201180076191A CN 104066427 A CN104066427 A CN 104066427A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- uric acid
- depressant
- low
- lower alkoxy
- halofenate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229950000958 halofenate Drugs 0.000 title claims abstract description 119
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 72
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 35
- BJBCSGQLZQGGIQ-UHFFFAOYSA-N 2-acetamidoethyl 2-(4-chlorophenyl)-2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]acetate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(=O)OCCNC(=O)C)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BJBCSGQLZQGGIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 97
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 title claims description 89
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 title claims description 31
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title abstract description 18
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 219
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 212
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 claims abstract description 212
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229940116731 Uricosuric agent Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000003383 uricosuric agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 108010092464 Urate Oxidase Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 claims description 117
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 claims description 51
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 51
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N febuxostat Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 229960005101 febuxostat Drugs 0.000 claims description 42
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 39
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- -1 uricopoiesis Substances 0.000 claims description 19
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical group NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000004202 carbamide Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 229940123769 Xanthine oxidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 claims description 5
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N benzbromarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002529 benzbromarone Drugs 0.000 claims description 4
- 229950002752 oxipurinol Drugs 0.000 claims description 4
- HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N oxypurinol Chemical compound O=C1NC(=O)N=C2NNC=C21 HXNFUBHNUDHIGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 claims description 4
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 claims description 3
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 claims description 3
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 claims description 3
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims description 3
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 claims description 3
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims description 3
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PYAOPMWCFSVFOT-UHFFFAOYSA-N tisopurine Chemical compound SC1=NC=NC2=C1C=NN2 PYAOPMWCFSVFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001787 tisopurine Drugs 0.000 claims description 3
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims description 2
- IKMDFBPHZNJCSN-UHFFFAOYSA-N Myricetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 IKMDFBPHZNJCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCOBUQBNVYZTBU-UHFFFAOYSA-N myricetin Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C=2OC3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C(=O)C=2)=C1 PCOBUQBNVYZTBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000007743 myricetin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940116852 myricetin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000467 phytic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 6
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 39
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 11
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 229940086848 allopurinol 300 mg Drugs 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 229940063451 febuxostat 80 mg Drugs 0.000 description 9
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 8
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 8
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 6
- 229940063483 febuxostat 40 mg Drugs 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 229940086845 allopurinol 100 mg Drugs 0.000 description 5
- 229940026206 allopurinol 200 mg Drugs 0.000 description 5
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 5
- AFNHHLILYQEHKK-BDAKNGLRSA-N 7-[[(3r,4r)-3-hydroxy-4-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]methyl]-1,5-dihydropyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical group C1[C@H](O)[C@@H](CO)CN1CC1=CNC2=C1NC=NC2=O AFNHHLILYQEHKK-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 4
- 101710101148 Probable 6-oxopurine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 4
- 102000030764 Purine-nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 229960003838 lesinurad Drugs 0.000 description 4
- FGQFOYHRJSUHMR-UHFFFAOYSA-N lesinurad Chemical compound OC(=O)CSC1=NN=C(Br)N1C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C1CC1 FGQFOYHRJSUHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 4
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010046337 Urate nephropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CECVXDOKTFEWNK-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C(C=CC1OCC(C)C)C1=C(C(=O)O)C=CC(=C1C(=O)O)C Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC1OCC(C)C)C1=C(C(=O)O)C=CC(=C1C(=O)O)C CECVXDOKTFEWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUNALDOXRZEGDA-UHFFFAOYSA-N C(C)O[As](O)(=O)C1=C(C(=CC=C1)O)NC(C)=O Chemical compound C(C)O[As](O)(=O)C1=C(C(=CC=C1)O)NC(C)=O LUNALDOXRZEGDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123827 Purine nucleoside phosphorylase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 229950011423 forodesine Drugs 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- IWKXDMQDITUYRK-KUBHLMPHSA-N immucillin H Chemical group O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)N[C@H]1C1=CNC2=C1N=CNC2=O IWKXDMQDITUYRK-KUBHLMPHSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000784 purine nucleoside phosphorylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 description 1
- FEOHYDSNGHIXOM-WLDMJGECSA-N (3R,4R,5S,6R)-3-amino-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-2,4,5-triol Chemical compound CC1(O)[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO FEOHYDSNGHIXOM-WLDMJGECSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RPNMGUBLKCLAEK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)sulfanyl-n,n-diethylethanamine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC[NH+](CC)CCSC1=CC=C(Cl)C=C1 RPNMGUBLKCLAEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJBCSGQLZQGGIQ-QGZVFWFLSA-N 2-acetamidoethyl (2r)-2-(4-chlorophenyl)-2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]acetate Chemical compound O([C@@H](C(=O)OCCNC(=O)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BJBCSGQLZQGGIQ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DHHFDKNIEVKVKS-FMOSSLLZSA-N Betanin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1)O)=CC(C[C@H]2C([O-])=O)=C1[N+]2=C\C=C\1C=C(C(O)=O)N[C@H](C(O)=O)C/1 DHHFDKNIEVKVKS-FMOSSLLZSA-N 0.000 description 1
- DHHFDKNIEVKVKS-MVUYWVKGSA-N Betanin Natural products O=C(O)[C@@H]1NC(C(=O)O)=C/C(=C\C=[N+]/2\[C@@H](C(=O)[O-])Cc3c\2cc(O)c(O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)c3)/C1 DHHFDKNIEVKVKS-MVUYWVKGSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101100243399 Caenorhabditis elegans pept-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018641 Gouty tophus Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021131 Hypouricaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000178870 Lavandula angustifolia Species 0.000 description 1
- 235000010663 Lavandula angustifolia Nutrition 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032912 Local swelling Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010068701 Pegloticase Proteins 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000241413 Propolis Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006745 SLC22A12 Proteins 0.000 description 1
- 102100021495 Solute carrier family 22 member 12 Human genes 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002961 anti-hyperuricemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229950001019 arhalofenate Drugs 0.000 description 1
- 235000012677 beetroot red Nutrition 0.000 description 1
- 239000001654 beetroot red Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000002185 betanin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940084626 colchicine 0.6 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000011863 diuretic therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019137 high fructose diet Nutrition 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002109 interictal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000001102 lavandula vera Substances 0.000 description 1
- 235000018219 lavender Nutrition 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- NAFSTSRULRIERK-UHFFFAOYSA-M monosodium urate Chemical compound [Na+].N1C([O-])=NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 NAFSTSRULRIERK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PINNQKFNRKECFX-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical class CCNC1=NN=CS1 PINNQKFNRKECFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001376 pegloticase Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZVIWEYTXPYNLGB-UHFFFAOYSA-M potassium;4-[[2-[[5-bromo-4-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]acetyl]amino]-3-chlorobenzoate Chemical compound [K+].ClC1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1NC(=O)CSC1=NN=C(Br)N1C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C1CC1 ZVIWEYTXPYNLGB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940069949 propolis Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000004144 purine metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000424 rasburicase Drugs 0.000 description 1
- 108010084837 rasburicase Proteins 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 235000020989 red meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940005267 urate oxidase Drugs 0.000 description 1
- 230000003424 uricosuric effect Effects 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本文公开了用于降低受试者的血清尿酸水平以及用于治疗与升高的血清尿酸水平相关病症的药物组合物、方法和试剂盒，包括给予包含第一尿酸降低剂和第二尿酸降低剂的组合物。在一些方面，所述第一尿酸降低剂是(-)-卤芬酯、(-)-卤芬酸、或其药用盐。在一些方面，所述第二尿酸降低剂是尿酸生成的抑制剂、促尿酸尿剂、尿酸酶、或其药用盐。
Description
背景技术
与升高的血清尿酸水平相关的病症(高尿酸血症)包括尿酸盐晶体沉积的病症如痛风性关节病和痛风石、尿石病(尿路结石)、尿酸盐肾病、以及这些疾病的后遗症。高尿酸血症与发展痛风性关节病的增加的风险相关，并且痛风的风险随高尿酸血症的程度和持续时间而增加。除痛风性关节病之外，慢性高尿酸血症可以导致尿酸晶体在泌尿道、肾实质、和软组织中沉积，从而分别导致尿石病、具有慢性肾病的尿酸盐肾病、和软组织痛风石。由于目前尿酸降低剂的局限性和缺点，因而需要更有效的方法、组合物和疗法来降低尿酸。
发明内容
本申请描述了降低高尿酸血症受试者的血清尿酸水平的方法，该方法包括给予受试者第一尿酸降低剂(urate-lowering agent)和第二尿酸降低剂，其中第一尿酸降低剂是式(I)的化合物或其药用盐
其中R选自由以下各项组成的组：羟基、低级芳烷氧基、二低级烷基氨基-低级烷氧基、低级烷酰氨基-低级烷氧基、苯甲酰氨基-低级烷氧基、脲基-低级烷氧基、N’-低级烷基-脲基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、卤代苯氧基-取代的低级烷氧基、氨基甲酰基-取代的苯氧基、羰基-低级烷基氨基、N,N-二低级烷基氨基-低级烷基氨基、卤素取代的低级烷基氨基、羟基取代的低级烷基氨基、低级烷醇基氧基-取代的低级烷基氨基、脲基、和低级烷氧基羰基氨基；以及每个X独立地是卤素。
还公开了治疗患有高尿酸血症相关病症的受试者的方法，该方法包括给予受试者第一尿酸降低剂和第二尿酸降低剂，其中第一尿酸降低剂是式(I)的化合物。还公开了治疗痛风受试者中高尿酸血症的方法，包括给予受试者包含第一尿酸降低剂和第二尿酸降低剂的组合物，其中第一尿酸降低剂是式(I)的化合物。
还公开了包含第一尿酸降低剂和第二尿酸降低剂的组合物和试剂盒，其中第一尿酸降低剂是式(I)的化合物。
在一些方面，式(I)的化合物是(-)-卤芬酯(卤酚酯，halofenate)、(-)-卤芬酸(卤酚酸，halofenic acid)、或其药用盐。在一些方面，第二尿酸降低剂是黄嘌呤氧化酶抑制剂、尿酸生成的抑制剂、促尿酸尿剂或尿酸酶。在一些方面，第二尿酸降低剂是别嘌呤醇或非布索坦(febuxostat)。下文提供了其他方面。
目前可用的尿酸降低剂和开发中的其他治疗剂在它们将血清尿酸降低至所期望水平的能力方面具有局限性，并且它们的应用可以受限于各种不良的副作用或毒性。例如，某些药剂(包括别嘌呤醇和非布索坦)，当以常用处方剂量用来治疗高尿酸血症时，经常不能达到血清尿酸水平为6mg/dL或更低的常用治疗目标。相比于目前可用的尿酸降低剂(以常用处方剂量)和使用上述药剂的治疗方法，本文公开的组合物、方法、和试剂盒的优点可以包括改善的治疗益处；对降低尿酸的协同效应(即，相比于单剂疗法的效应，具有加成效应或超加成效应)；对于高尿酸血症和尿酸盐晶体沉积相关的其他病症的有利影响；以及引发较少或更少强烈的副作用。在一些方面，相对于以规定剂量单独采用的目前可用的尿酸降低剂，协同效应允许剂量减少或给药间隔延长。
具体实施方式
如按照本发明所使用的，除非另有指明，以下术语应理解为具有以下含义：
除非另有说明，当限定数量时，“约”是指该值或数量的正负百分之十的范围。在不限制关于权利要求范围的等同原则的应用的情况下，每个数字应考虑到这样的因素加以解释，如报道有效数字的数目以及用来取得该数目的方式或方法(例如检测仪表、样品制备等)。
“给予”或“给药”是指将药物、前药、或治疗剂给予受试者的行为。下文讨论示例性给予途径。
“急性痛风”是指这样的痛风，其存在于具有至少一种痛风症状(例如，足痛风或其他痛风性关节炎、痛风急性发作、痛风发作)的受试者中。
“芳卤芬酯(arhalofenate)”是指(-)-卤芬酯，即(-)-(R)-(4-氯-苯基)-(3-三氟甲基-苯氧基)-乙酸2-乙酰氨基-乙酯。
“慢性痛风”是指这样的痛风，其存在于具有复发性或持久性痛风急性发作、痛风石形成、慢性炎症性关节炎、或与痛风相关的关节退化的受试者中，并且包括从急性痛风恢复之后的时期以及在急性痛风发作之间的时期(即痛风发作间期)。
“组合物”或，可互换地，“配制品”是指制剂，其包含各种赋形剂和关键成分的混合物，其提供化合物或药物的相对稳定的、令人期望的、和有用的形式。
前缀“d”和“l”或(+)和(-)用来指示化合物旋转平面偏振光的符号，其中(+)或d-意味着化合物是“右旋的”而(-)或l-意味着化合物是“左旋的”。对于给定的化学结构，这些异构体或"光学异构体"是相同的，不同之处在于，它们彼此是镜像的。在描述旋光化合物时，前缀R和S用来表示分子关于其手性中心的绝对构型。在用于绝对立体化学和用于对映体的旋转的术语之间不存在相关性(即，R-异构体也可以是l-异构体)。具体的旋光异构体也可以称为“对映体”，以及上述异构体的混合物经常称为“对映体”或“外消旋”混合物。参见，例如，A.Streitwiesser,&C.H.Heathcock,INTRODUCTION TO ORGANIC CHEMISTRY,2nd Edition,Chapter7(MacMillan Publishing Co.,U.S.A.1981)。在甲醇中测量(-)-卤芬酯的旋光性[α]D。
“升高的血清尿酸水平”是指大于正常水平的血清尿酸水平，以及，在痛风患者中，通常是指大于或等于约6mg/dL的血清尿酸水平。在一些情况下，升高的血清尿酸水平高于在给定群体中的平均水平，如具有特定性别或年龄的那些。
"有效量"是指以下各项所需要的量：(i)在受试者中至少部分地获得所期望的响应；(ii)在受试者中延迟或防止待治疗的特定病症的发作；或(iii)在受试者中抑制或预防待治疗的特定病症的进展。用于特定受试者的有效量是变化的，这取决于待治疗受试者的健康和身体状况、待治疗个体的分类组、所期望的保护程度、组合物的配方、医疗状况的评估、以及其他相关因素。希望该量落在可以通过常规试验确定的相对较宽的范围内。
“第一尿酸降低剂”是指式(I)、(II)、(III)、或(IV)的化合物，或其治疗上可接受的盐或前药。
“痛风”是指最经常与由于尿酸的过度生产或肾脏排泄尿酸能力降低所致的尿酸积聚相关的一组疾病或症状。痛风的特点往往是尿酸盐晶体(尿酸或其盐，例如尿酸单钠)沉积于关节(痛风性关节病)或软组织(痛风石)。如在本文中所使用的，“痛风”包括急性痛风、慢性痛风、中度痛风、难治性痛风和严重痛风。
“痛风相关性炎症”是指由于对尿酸盐晶体沉积的免疫反应所引起的局部或全身炎症。
“卤芬酯”是指式(III)的化合物，即(4-氯苯基)-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸2-乙酰氨基乙酯(还被称为4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸的2-乙酰氨基乙酯)。除非另有规定，术语卤芬酯和相应的化学名称包括式(III)化合物的(+)和(-)对映体，以及它们的混合物。
“卤芬酸”和“CPTA”是指式(IV)的化合物，即4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)-乙酸[还被称为2-(4-氯苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙酸]以及其药用盐。除非另有规定，术语卤芬酸和相应的化学名称包括式(II)化合物的(+)和(-)对映体以及它们的混合物。
“高尿酸血症”是指升高的血清尿酸水平(见上文)。
当用来描述式(I)和(II)的化合物的化学取代基时，“低级”，如低级芳烷氧基、二低级烷基氨基-低级烷氧基、低级烷酰氨基、低级烷氧基、苯甲酰氨基-低级烷氧基、脲基-低级烷氧基、N’-低级烷基-脲基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、卤代苯氧基取代的低级烷氧基、羰基-低级烷基氨基、N,N-二低级烷基氨基-低级烷基氨基、卤素取代的低级烷基氨基、羟基取代的低级烷基氨基、低级烷醇基氧基取代的低级烷基氨基、低级烷氧基羰基氨基、苯基-低级烷基、低级烷酰氨基-低级烷基、和苯甲酰氨基-低级烷基，是指具有1至6个碳原子的基团。例如，“低级烷氧基”是指C1-6烷氧基。
“中度痛风”是指这样的痛风，其存在于在过去12个月中具有至少两次痛风急性发作的受试者中。
“药学上可接受的”是指可用于制备药物组合物的那些，其通常是安全、无毒的、并且既非生物学上也不是在其他方面不希望的，并且包括兽医或人类药物用途可接受的那些。
“药用盐”包括药用酸式加成盐和药用碱式加成盐并且包括溶剂化和非溶剂化形式。药用盐的代表性的非限制性列表可以参见S.M.Berge et al.,J.Pharma Sci.,66(1),1-19(1977)、和Remington:The Science and Practice ofPharmacy,R.Hendrickson,ed.,21st edition,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,PA,(2005),at p.732,Table38-5，两者以引用方式结合于本文。
"药用酸式加成盐"是指和无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)，以及和有机酸(如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等)形成的盐。
“药用碱式加成盐”是指通过将无机碱或有机碱添加至游离酸而制备的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺、和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤类、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。
“难治性痛风”是指患者的痛风，其中在给予(1)一种或多种第二尿酸降低剂但没有第一尿酸降低剂或(2)第一尿酸降低剂但没有第二尿酸降低剂以后，该患者是无反应的或反应较差的，或已经历或处于经历不良事件的增加风险。在本文上下文中，术语“无反应的”和“反应较差的”包括(1)血清尿酸没有或不显著地降低，(2)未能达到目标血清尿酸水平(例如由医生或其他执业医生所确定的)，以及(3)一种或多种痛风性病症或症状的持久性，如痛风急性发作、痛风石、痛风性关节炎、或其他相关病症，而不管血清尿酸水平的任何降低。
“第二尿酸降低剂”是指降低血清尿酸水平，且不是第一尿酸降低剂的治疗剂。第二尿酸降低剂包括目前可用的降低血清尿酸的药剂(即，截止至本申请的提交日期，由FDA或其他适当的监管机构批准的药剂)，以及目前开发中的或在监管审查下的化合物。下文提供第二尿酸降低剂的实例。
“受试者”和“患者”是指动物如哺乳动物，包括人类、其他灵长类，饲养动物(例如狗、猫)，农场动物(例如马、牛、山羊、绵羊、猪)，大鼠和小鼠。
“严重痛风”是指在受试者中存在的痛风，该受试者在关节、皮肤、或肾脏中具有痛风石沉积，从而导致慢性关节炎、关节破坏、皮下痛风石、或肾功能不良，以及，在一些情况下，具有随后的变形和/或残疾。
当用于提及(-)-卤芬酯或(-)-卤芬酸(或其盐)是基本上不含相应的(+)对映体(即，(+)-卤芬酯、(+)-卤芬酸、或其盐)时，"基本上不含”是指这样的组合物，相对于(+)对映体，其包含高比例的化合物的(-)对映体。在一种实施方式中，该术语是指，按重量计，包含在组合物中的化合物是至少85％(-)对映体和至多15％(+)对映体。在一种实施方式中，该术语是指，按重量计，包含在组合物中的化合物是至少90％(-)对映体和至多10％(+)对映体。在其他实施方式中，该术语是指，按重量计，包含在组合物中的化合物是至少91％(-)对映体和至多9％(+)对映体，至少92％(-)对映体和至多8％(+)对映体，至少93％(-)对映体和至多7％(+)对映体，至少94％(-)对映体和至多6％(+)对映体，至少95％(-)对映体和至多5％(+)对映体，至少96％(-)对映体和至多4％(+)对映体，至少97％(-)对映体和至多3％(+)对映体，至少98％(-)对映体和至多2％(+)对映体，或至少99％(-)对映体或大于99％(-)对映体。还可以提供其他百分比的(-)和(+)对映体。这些百分比是基于相对于在组合物中化合物的两种对映体的总量的对映体的量。
“治疗有效剂量”、“治疗有效量”、或可互换地，“药学上可接受的剂量”和“药学上可接受的量”是指，将存在足够量的治疗剂、多种治疗剂，或其代谢物，以实现所期望的结果，例如，将尿酸水平降低至目标水平或治疗各种形式的痛风或治疗高尿酸血症相关的病症。
“治疗”和“治疗了”疾病、紊乱、病症或症状是指(1)预防或降低发展疾病、紊乱或病症的风险，即，在可以暴露于或易患疾病、紊乱或病症但尚没有经历或显示疾病、紊乱或病症的症状的受试者中使疾病、紊乱或病症的临床症状不发展(即预防)；(2)抑制疾病、紊乱或病症，即，阻止或减少疾病、紊乱或病症或其临床症状的发展；以及(3)缓解疾病、紊乱或病症，即，使疾病、紊乱或病症消退、逆转、或改善，或降低其临床症状的次数、频率、持续时间或严重程度。可以同义地使用术语“处理”。
“尿酸盐”是指尿酸(7,9-二氢-1H-嘌呤-2,6,8(3H)-三酮)以及其离子和盐。
本申请描述了用于治疗高尿酸血症，即，用于降低血清尿酸水平的组合物、试剂盒和方法。本发明的一个方面涉及包含第一尿酸降低剂和第二尿酸降低剂的组合物，其中所述第一尿酸降低剂是式(I)的化合物或其药用盐
其中R选自由以下各项组成的组：羟基、低级芳烷氧基、二低级烷基氨基-低级烷氧基、低级烷酰氨基-低级烷氧基、苯甲酰氨基-低级烷氧基、脲基-低级烷氧基、N’-低级烷基-脲基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、卤代苯氧基取代的低级烷氧基、氨基甲酰基取代的苯氧基、羰基-低级烷基氨基、N,N-二低级烷基氨基-低级烷基氨基、卤素取代的低级烷基氨基、羟基取代的低级烷基氨基、低级烷醇基氧基取代的低级烷基氨基、脲基、和低级烷氧基羰基氨基；以及每个X独立地是卤素。
在某些方面，第一尿酸降低剂是式(II)的化合物或其药用盐
其中R2选自由以下各项组成的组：苯基-低级烷基、低级烷酰氨基-低级烷基、和苯甲酰氨基-低级烷基；以及每个X独立地是卤素。
在其他方面，第一尿酸降低剂是式(III)的化合物，还被称为卤芬酯
或其药用盐。
在其他方面，第一尿酸降低剂是式(IV)的化合物，还被称为卤芬酸
或其药用盐。
还应当指出的是，在本文中的式和实例中具有未满足化合价的任何碳原子假定使用氢原子来满足化合价。
在某些实施方式中，化合物是这样的化合物，在给予以后，经过化学反应，其产生式(IV)的化合物或其药用盐，如下文更详细地讨论。
另一个方面提供了用于治疗与升高的血清尿酸水平相关病症的方法，包括给予需要其的受试者药物组合物，该组合物包含第一尿酸降低剂，其中所述第一尿酸降低剂是式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药用盐；以及第二尿酸降低剂。另一个方面提供了用于降低受试者中血清尿酸水平的方法，包括给予需要其的受试者药物组合物，该组合物包含第一尿酸降低剂，其中所述第一尿酸降低剂是式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药用盐；以及第二尿酸降低剂。
在某些实施方式中，第一尿酸降低剂是(-)-卤芬酯(即(-)-(R)-(4-氯-苯基)-(3-三氟甲基-苯氧基)-乙酸2-乙酰氨基-乙酯，还被称为芳卤芬酯)。在其他实施方式中，第一尿酸降低剂是(-)-卤芬酸(即(-)-4-氯苯基-(3-三氟甲基苯氧基)乙酸)或其药用盐。在某些实施方式中，(-)-卤芬酯、(-)-卤芬酸、或其药用盐基本上不含相应的(+)对映体。
在过程中，在可能的情况下，通过使用单一对映体形式的反应物或试剂或催化剂，或通过常规方法(包括使用微生物拆分，拆分与手性酸或手性碱形成的非对映体盐，以及利用手性载体的层析)通过拆分立体异构体的混合物，可以制备式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的对映体(立体异构体)及其药用盐。还参见美国专利号7,199,259(Daugs)、美国专利号6,646,004、6,624,194、6,613,802、和6,262,118(都授予Luskey et al.)、美国专利号7,714,131(Zhu et al.)、美国专利号7,432,394(Cheng et al.)和美国公开号2010/0093854(Broggini et al.)，各自的全部内容以引用方式结合于本文。
还可以通过描述于美国专利号3,517,050(其教导以引用方式结合于本文)的方法来进行(3-三卤代甲基苯氧基)(4-卤代苯基)乙酸衍生物的外消旋混合物的化学合成。利用本领域技术人员已知和使用的常规方式，通过拆分对映体的外消旋混合物，可以获得单一对映体。参见，例如，Jaques,J.,et al.,in Enantiomers,Racemates,and Resolutions,John Wiley and Sons,New York(1981)。还可以使用本领域技术人员已知的拆分的其他标准方法，包括但不限于简单结晶和层析拆分(参见，例如，Stereochemistry ofCarbon Compounds(1962)E.L.Eliel,McGraw Hill；J.Lochmuller,Chromatography,113,283-302(1975))。另外，通过酶促生物催化拆分，卤芬酯、卤芬酸、或其药用盐，即，光学纯异构体，可以由外消旋混合物制备。先前已一般地描述了酶促生物催化拆分(参见，例如，美国专利号5,057,427和5,077,217，其公开内容以引用方式结合于本文)。用于获得对映体的其他一般方法包括立体选择性合成(参见，例如，A.J.Li et al.,Pharm.Sci.86,1073-77(1997)。
一种实施方式提供了包含卤芬酯或卤芬酸的药用盐是组合物。通过使盐接触碱或酸并分离母体治疗剂(以常规方式)，可以再生治疗剂的中性形式。在某些物理性能方面，如在极性溶剂中的溶解性，治疗剂的母体形式不同于各种盐形式，但在其他方面，盐等效于母体形式。
第二尿酸降低剂可以是降低血清尿酸水平的任何其他药剂(即不是第一尿酸降低剂，如本文中所定义的)。这些第二尿酸降低剂包括尿酸生成的抑制剂(例如黄嘌呤氧化酶抑制剂和嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂)、促尿酸尿剂和尿酸酶。
例如，在一些实施方式中，第二尿酸降低剂是黄嘌呤氧化酶抑制剂。通过降低尿酸的合成，黄嘌呤氧化酶抑制剂降低血液中尿酸盐的量。黄嘌呤氧化酶涉及嘌呤代谢并抑制酶降低尿酸水平。黄嘌呤氧化酶抑制剂包括但不限于：别嘌呤醇、非布索坦、奥昔嘌醇、巯异嘌呤、肌醇和蜂胶。在一些实施方式中，黄嘌呤氧化酶抑制剂是别嘌呤醇、非布索坦、奥昔嘌醇、巯异嘌呤、环已六醇、植酸、肌醇、堪非醇、杨梅黄素4和槲皮素。别嘌呤醇(1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮)，一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，是用于降低尿酸盐水平的护理的目前第一线标准。另一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，非布索坦(2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸)，于2009年二月被批准用于治疗痛风。在一种实施方式中，在给予别嘌呤醇之前、同时或随后给予卤芬酯、卤芬酸或其药用盐。在一种实施方式中，在给予非布索坦之前、同时或随后给予卤芬酯、卤芬酸或其药用盐。
在其他实施方式中，第二尿酸降低剂是嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)抑制剂。嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂是相对较新的方法，其用来降低高尿酸血症、痛风、和相关病症患者中的血清尿酸水平。在一些实施方式中，PNP抑制剂是呋咯地辛(BCX-1777)(BioCryst Pharmaceuticals,Inc.)。在其他实施方式中，PNP抑制剂是BCX-4208(7-(((3R,4R)-3-羟基-4-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-3H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4(5H)-酮)(BioCryst Pharmaceuticals,Inc.)。以40、80、120、160和240mg/天给予的BCX4208单一疗法已经显示出迅速且显著地降低痛风患者的血清尿酸。
在一些实施方式中，第二尿酸降低剂是促尿酸尿剂。促尿酸尿剂会增强尿酸的肾排泄并且通常通过降低从肾近端小管吸收尿酸返回到血液来发挥作用，例如，通过抑制尿酸盐转运蛋白，例如SLC22A12。促尿酸尿剂包括但不限于丙磺舒、2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸(RDEA594，lesinurad)、4-(2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酰氨基)-3-氯苯甲酸钾(RDEA806)、RDEA684、苯溴马隆、磺吡酮、氨氯地平、阿托伐他汀、非诺贝特、愈创甘油醚、氯沙坦、促肾上腺皮质激素、和可的松。在美国，丙磺舒是最常用的促尿酸尿剂，并且可以与别嘌呤醇结合给予一些痛风患者。苯溴马隆和磺吡酮也用作一线促尿酸尿剂。愈创甘油醚、氯沙坦、阿托伐他汀、氨氯地平、促肾上腺皮质激素(ACTH或促皮质激素)、非诺贝特和可的松也具有促尿酸尿效应。在一种实施方式中，在给予促尿酸尿剂之前、同时或随后给予第一尿酸降低剂(例如(-)-卤芬酯、(-)-卤芬酸或其药用盐)。在一种实施方式中，在给予丙磺舒、苯溴马隆或磺吡酮之前、同时或随后给予第一尿酸降低剂(例如(-)-卤芬酯、(-)-卤芬酸或其药用盐)。
在一些实施方式中，第二尿酸降低剂是尿酸酶，或其片段或聚乙二醇化衍生物。在许多哺乳动物中但不在人类中发现尿酸酶或尿酸氧化酶。它们可以通过将尿酸转化成尿囊素，一种良性终代谢产物(其容易在尿中排出)来降低尿酸水平。尿酸酶包括但不限于拉布立酶或聚乙二醇化尿酸酶(PEG-尿酸酶)。在一些实施方式中，聚乙二醇化尿酸酶是(pegloticase)(Savient Pharmaceuticals,Inc.)，其在美国被批准用于治疗常规疗法难治的成年患者中的慢性痛风。
本发明还提供了用于治疗与升高的血清尿酸水平(即高尿酸血症)相关的一种或多种病症的方法，该方法包括给予需要其的受试者药物组合物，该组合物包含第一尿酸降低剂，其中所述第一尿酸降低剂是式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或其药用盐；以及第二尿酸降低剂。与高尿酸血症相关的病症包括但不限于痛风；急性痛风；慢性痛风；中度痛风；难治性痛风；严重痛风；尿酸晶体在泌尿道、肾实质、软组织、关节、软骨或骨中的沉积；尿石病；尿酸盐肾病；痛风石；足痛风；急性炎症性痛风性关节炎；关节破坏；泌尿道感染；肾损害；慢性肾病；肾石；局部炎症；全身性炎症；免疫相关疾病；心血管病，包括周围性血管疾病、冠动脉病和脑血管疾病；胰岛素抗性；糖尿病；脂肪肝病；痴呆，包括血管性痴呆；异常脂肪血症；先兆子痫；高血压；肥胖症；肌肉痉挛；局部肿胀；疼痛，包括关节痛、肌肉疲劳；以及应激感。
多种因素会增加患者将患有痛风或将经历一种或多种其症状的风险。除高尿酸血症之外，这些因素包括肥胖症、糖尿病、慢性肾功能衰竭、高血压、利尿药和某些其他药物(例如水杨酸盐类、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、烟酸、环孢素、2-乙基氨基-1,3,4-噻二唑、果糖和细胞毒性剂)的使用、饮食过量或禁食、高嘌呤饮食、高果糖饮食、暴露于铅、红色肉类和蛋白质的消耗、酒精摄入、和损伤或近期手术。急性痛风可以起因于手术患者的手术期间酮症，降低的体温，例如，当睡眠时，以及起因于脱水，例如，起因于使用利尿药。还已经确定了痛风和高尿酸血症的遗传危险因素。
在各种实施方式中，本文描述的方法可以用来治疗任何上述病症或紊乱。即，在一种实施方式中，与升高的血清尿酸水平相关的病症是痛风。在一些实施方式中，受试者患有急性痛风。在一些实施方式中，受试者患有慢性痛风。在一些实施方式中，受试者患有中度痛风。在一些实施方式中，受试者患有难治性痛风。在一些实施方式中，受试者患有严重痛风。例如，一种方法提供了处理痛风受试者中的高尿酸血症。某些方法提供了治疗或处理痛风受试者中的高尿酸血症，包括给予包含第一尿酸降低剂和第二尿酸降低剂的药物组合物。在一些实施方式中，第一尿酸降低剂是(-)-卤芬酯、(-)-卤芬酸或其药用盐。在某些实施方式中，治疗可以是约4周或更长时间、约1个月或更长时间、约12周或更长时间、约3个月或更长时间、约6个月或更长时间、约1年或更长时间、约2年或更长时间、约5年或更长时间、约10年或更长时间。在某些实施方式中，治疗可以是无限期的，例如，持续受试者寿命的剩余部分。在某些实施方式中，第二尿酸降低剂选自由以下各项组成的组：尿酸合成抑制剂、尿酸酶、和促尿酸尿剂、以及它们的药用盐。在某些实施方式中，第二剂可以是别嘌呤醇或非布索坦。
在各种实施方式中，这些方法包括治疗痛风。在一些实施方式中，这些方法包括通过预防痛风急性发作来治疗痛风。在另一种实施方式中，该方法包括降低一种或多种痛风急性发作的次数、频率、持续时间或严重程度。在另一种实施方式中，该方法包括预防、减少或逆转尿酸晶体形成。在用于治疗尿酸晶体形成的方法的一些实施方式中，尿酸晶体形成是在关节、皮下、和肾脏的一种或多种中。在一些实施方式中，这些形成包括痛风石沉积。在一些实施方式中，受试者患有尿酸晶体形成，这通过抽吸痛风石或通过抽吸发炎关节的滑液来确定。在另一种实施方式中，该方法包括降低尿酸负荷。在另一种实施方式中，该方法包括减少痛风石的尺寸或数量。可以通过已知方法，例如，使用CT扫描，来评估痛风石的尺寸或数量。
本申请还提供了用来降低血清尿酸水平，治疗患有与升高的血清尿酸水平相关病症的受试者，以及治疗高尿酸血症(在患有痛风的受试者中，在患有难治性痛风的受试者中)的方法。在某些实施方式中，受试者是用别嘌呤醇、2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸(RDEA594,lesinurad)、2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸(非布索坦)、或BCX4208难治的。在一些实施方式中，受试者是用别嘌呤醇难治的。例如，在一种实施方式中，受试者是用100mg/天至800mg/天(例如100mg/天至300mg/天)给予的别嘌呤醇，持续约1个月或更长时间，约3个月或更长时间，约1年或更长时间等难治的。在一些实施方式中，受试者是用非布索坦难治的。例如，在一种实施方式中，受试者是用40mg/天至120mg/天给予的非布索坦，持续约1个月或更长时间，约3个月或更长时间，约1年或更长时间等难治的。在某些实施方式中，受试者患有轻度或中度慢性肾病(CKD2-3)。在其他实施方式中，受试者患有严重慢性肾病(CKD4)。在其他实施方式中，受试者正接受阿司匹林或利尿剂治疗。
本领域技术人员将认识到，患有痛风或具有发展痛风风险的患者可以给予药剂如非甾体抗炎药(NSAID)、秋水仙碱、类固醇、或类似药物以治疗或处理痛风急性发作。因此，在本文描述的方法的某些实施方式中，受试者还可以被给予药剂如NSAID、秋水仙碱或类固醇。
通过给予化合物，可以实现本文描述的方法，其中该化合物在被给予以后，通过化学反应，产生式(IV)的化合物或其盐。这类化合物包括式(IV)化合物的前药。通过以这样的方式来修饰化合物中存在的官能团来制备化合物的前药，使得可以体内切割这些修饰以释放母体化合物、或活性代谢物。例如，前药包括这样的化合物，其中化合物中的羟基、氨基、或巯基结合至可以在体内切割以分别再生自由羟基、氨基、或巯基的任何基团。当这样的化合物被给予受试者(例如，通过允许口服给予的化合物以更容易地吸收到血液中)时，某些前药可以增加实施方式化合物的生物利用度，或，相对于母体物质，其增强母体化合物递送到某一器官或组织(例如，肾脏、脂肪组织、肝脏、肌肉或关节)。式(IV)的化合物的前药包括式(IV)化合物的羟基官能团的酯、酰胺、和氨基甲酸酯(例如，N,N-二甲基氨基羰基)。式(I)、(II)、和(III)的化合物是式(IV)化合物的前药的非限制性实例。前药的进一步的实例可以参见J.Rautio et al.Prodrugs:design and clinicalapplications,Nat.Rev.Drug Discov.,7,255-270(2008)；Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press,(1987)；以及T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as NovelDelivery Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series(1975)，其各自以引用方式结合于本文。
在各种实施方式中，相比于在给予本文描述的方法以前在受试者中的血清尿酸水平，本文描述的组合物、方法、和试剂盒将受试者的血清尿酸水平降低约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或更多。在各种实施方式中，血清尿酸水平降低约5％至约50％、降低约25％至约75％、或降低约50％至约99％。用来确定血清尿酸水平的方法是本领域中众所周知的并且经常被测量为血清样品的标准化学板的一部分。
在一些实施方式中，相比于在给予本文描述的方法或组合物以前在受试者中的血清尿酸水平，本发明的组合物、方法、和试剂盒将受试者中的血清尿酸水平降低至约7mg/dL以下、至约6.8mg/dL以下、至约6mg/dL以下、至约5mg/dL以下、至约4mg/dL以下、或至约3mg/dL以下。在一些实施方式中，相比于在给予本文描述的方法或组合物以前在受试者中的血清尿酸水平，本发明的方法将受试者中的血清尿酸水平降低0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5或10.0mg/dL、或更大。在进一步的实施方式中，本文描述的方法将血清尿酸水平降低了0.1至10.0mg/dL、0.5至6.0mg/dL、1.0至4.0mg/dL或1.5至2.5mg/dL。适当的血清尿酸水平取决于受试者可以会有所不同，并且取决于受试者的整体医疗状况，对于给定受试者随着时间的推移可以变化。类似地，具有共同医疗状况的一组受试者的适当的血清尿酸水平可以不同于具有不同医疗状况的不同组受试者的适当的血清尿酸水平。因此，可能可取的是，将给定组受试者的血清尿酸水平降低至，例如，低于约5mg/dL，以及将不同组受试者的血清尿酸水平降低至，例如，低于约4mg/dL。在某些实施方式中，本发明的方法将受试者的血清尿酸水平降低足够的量以导致在一定的时间内(例如约4周或更长时间、约1个月或更长时间、约3个月或更长时间、约1年或更长时间、约2年或更长时间等)与升高的血清尿酸相关的一种或多种病症消失、减轻、改善，或预防其发作。例如，一种方法可以将受试者的血清尿酸水平降低足够的量以导致在约4周或更长时间、约1个月或更长时间、约3个月或更长时间、约1年或更长时间、约2年或更长时间等时间内痛风石的消失或减少。
在进一步的实施方式中，本发明的方法包括给予受试者包含第一尿酸降低剂和第二治疗剂(如本文所描述的)的药物组合物，其中该受试者的血清尿酸水平是至少约4mg/dL、至少约5mg/dL、至少约6mg/dL、至少约6.8mg/dL、至少约7mg/dL、至少约8mg/dL、至少约9mg/dL、至少约10mg/dL、或至少约11mg/dL。而且，血清尿酸水平的适当的降低量可以根据受试者，根据受试者的整体医疗状况而有所不同。类似地，对于具有共同医疗状况的一组受试者而言适当的血清尿酸水平的降低量可以不同于对于具有不同医疗状况的不同组受试者而言适当的血清尿酸水平的降低量。
当以可以取决于特定情况的量给予时，可以考虑本文公开的治疗剂及其组合呈现治疗活性。量的变化可以取决于，例如，所治疗的受试者和所选择的活性组分。较宽范围的剂量可以是适用的。可以调节剂量方案以提供最佳的治疗反应。例如，可以每天、每周、每月或以其他方式以合适的时间间隔来给予多个分开的剂量，或可以按比例减少剂量(如由情况的紧迫性所指示的)。可选地改变该剂量，这取决于多种变量，不限于所使用的一种或多种活性组分的活性、待治疗的疾病或病症、给药方式、个体受试者的要求、所治疗的疾病或病症的严重性、以及医生的判断。
如贯穿本文所描述的，本发明考虑了同时给予第一和第二尿酸降低剂(其中这些第一和第二尿酸降低剂描述于上文)的联合疗法和方法。联合疗法和同时给予是指以任何方式(其中在受试者中同时显现两种药剂的药理效应)来给予两种药剂(即，如上所述的第一剂和第二尿酸降低剂)。因此，这类给予并不需要单一药物组合物、相同类型的制剂、相同的剂型、或甚至相同的给药途径用于给予第一和第二尿酸降低剂，或不需要同时给予两种药剂。可以最方便地通过相同的剂型和相同的给药途径，在基本上相同的时间，来实现这样的给予。例如，能够以单一口服剂量组合物形式将第一尿酸降低剂，例如卤芬酯、卤芬酸、或其药用盐，和第二尿酸降低剂，例如黄嘌呤氧化酶抑制剂(例如，别嘌呤醇或非布索坦)一起给予人类受试者，如片剂或胶囊剂，或能够以单独的口服剂量制剂形式给予每种药剂。单独制剂的一个优点在于，给予剂量的增加的灵活性，即，可以独立地、快速地、且容易地改变第一和第二尿酸降低剂的剂量。在使用单独剂量配制品的情况下，可以在基本上相同的时间(即，同时或并行地)、或在单独交错的时间(即，顺序地)来给予第一和第二尿酸降低剂。
取决于多种因素如特定受试者的诊断、症状、和治疗目标，可以考虑第一和第二试剂的较宽范围的剂量。在各种实施方式中，可以给予约10mg至约1000mg/天的第一尿酸降低剂以及可以给予约10mg至约4000mg/天的第二尿酸降低剂。例如，可以给予卤芬酯、卤芬酸、或其药用盐约100mg/天、约200mg/天、约300mg/天、约400mg/天、约500mg/天、约600mg/天、约700mg/天、约800mg/天、约900mg/天、或约1000mg/天。
如上所述，在某些实施方式中，第二剂是别嘌呤醇。别嘌呤醇的目前推荐的每日剂量是100mg/天至800mg/天，增量为100mg/天。当作为如本文所描述的第二尿酸降低剂给予时(即，当也给予第一尿酸降低剂时)，别嘌呤醇的剂量范围可以是在目前推荐的每日剂量以内、高于或低于目前推荐的每日剂量，如上文所规定的以及如对于所治疗的受试者所适用的。通过非限制性实例的方式，在某些实施方式中，其中第一尿酸降低剂是芳卤芬酯(即(-)-卤芬酯)以及其中第二尿酸降低剂是别嘌呤醇，可以给予以下日剂量：芳卤芬酯100mg/天，别嘌呤醇50mg/天；芳卤芬酯100mg/天，别嘌呤醇100mg/天；芳卤芬酯100mg/天，别嘌呤醇200mg/天；芳卤芬酯100mg/天，别嘌呤醇300mg/天；芳卤芬酯100mg/天，别嘌呤醇400mg/天；芳卤芬酯100mg/天，别嘌呤醇600mg/天；芳卤芬酯100mg/天，别嘌呤醇800mg/天；芳卤芬酯200mg/天，别嘌呤醇50mg/天；芳卤芬酯200mg/天，别嘌呤醇100mg/天；芳卤芬酯200mg/天，别嘌呤醇200mg/天；芳卤芬酯200mg/天，别嘌呤醇300mg/天；芳卤芬酯200mg/天，别嘌呤醇400mg/天；芳卤芬酯200mg/天，别嘌呤醇600mg/天；芳卤芬酯200mg/天，别嘌呤醇800mg/天；芳卤芬酯300mg/天，别嘌呤醇50mg/天；芳卤芬酯300mg/天，别嘌呤醇100mg/天；芳卤芬酯300mg/天，别嘌呤醇200mg/天；芳卤芬酯300mg/天，别嘌呤醇300mg/天；芳卤芬酯300mg/天，别嘌呤醇400mg/天；芳
卤芬酯300mg/天，别嘌呤醇600mg/天；芳卤芬酯300mg/天，别嘌呤醇800mg/天；芳卤芬酯400mg/天，别嘌呤醇50mg/天；芳卤芬酯400mg/天，别嘌呤醇100mg/天；芳卤芬酯400mg/天，别嘌呤醇200mg/天；芳卤芬酯400mg/天，别嘌呤醇300mg/天；芳卤芬酯400mg/天，别嘌呤醇400mg/天；芳卤芬酯400mg/天，别嘌呤醇600mg/天；芳卤芬酯400mg/天，别嘌呤醇800mg/天；芳卤芬酯600mg/天，别嘌呤醇50mg/天；芳卤芬酯600mg/天，别嘌呤醇100mg/天；芳卤芬酯600mg/天，别嘌呤醇200mg/天；芳卤芬酯600mg/天，别嘌呤醇300mg/天；芳卤芬酯600mg/天，别嘌呤醇400mg/天；芳卤芬酯600mg/天，别嘌呤醇600mg/天；芳卤芬酯600mg/天，别嘌呤醇800mg/天。
还如上所述，在某些实施方式中，第二剂是非布索坦。非布索坦的目前推荐的每日剂量在美国是40mg/天或80mg/天，以及在某些其他国家则是40mg/天、80mg/天或120mg/天。当如本文所描述的作为第二尿酸降低剂给予时(即当还给予第一尿酸降低剂时)，非布索坦的剂量范围可以是在目前推荐的每日剂量以内、高于或低于目前推荐的每日剂量，如上文所规定的以及如对于所治疗的受试者所适用的。通过非限制性实例的方式，在某些实施方式中，其中第一尿酸降低剂是芳卤芬酯(即(-)-卤芬酯)以及其中第二尿酸降低剂是非布索坦，可以给予以下日剂量：芳卤芬酯100mg/天，非布索坦20mg/天；芳卤芬酯100mg/天，非布索坦40mg/天；芳卤芬酯100mg/天，非布索坦80mg/天；芳卤芬酯100mg/天，非布索坦120mg/天；芳卤芬酯200mg/天，非布索坦20mg/天；芳卤芬酯200mg/天，非布索坦40mg/天；芳卤芬酯200mg/天，非布索坦80mg/天；芳卤芬酯200mg/天，非布索坦120mg/天；芳卤芬酯300mg/天，非布索坦20mg/天；芳卤芬酯300mg/天，非布索坦40mg/天；芳卤芬酯300mg/天，非布索坦80mg/天；芳卤芬酯300mg/天，非布索坦120mg/天；芳卤芬酯400mg/天，非布索坦20mg/天；芳卤芬酯400mg/天，非布索坦40mg/天；芳卤芬酯400mg/天，非布索坦80mg/天；芳卤芬酯400mg/天，非布索坦120mg/天；芳卤芬酯600mg/天，非布索坦20mg/天；芳卤芬酯600mg/天，非布索坦40mg/天；芳卤芬酯600mg/天，非布索坦80mg/天；芳卤芬酯600mg/天，非布索坦120mg/天；芳卤芬酯800mg/天，非布索坦20mg/天；芳卤芬酯800mg/天，非布索坦40mg/天；芳卤芬酯800mg/天，非布索坦80mg/天；芳卤芬酯800mg/天，非布索坦120mg/天。
可以容易设想在针对每种第一尿酸降低剂和第二尿酸降低剂前面所描述的范围内的其他剂量范围。本领域技术人员将认识到，当组合使用治疗剂时，可以调节剂量和剂量方案。当使用这类组合时，一种或多种药剂的剂量可以减少到这样的水平，其低于当单独使用一种或多种药剂时为达到所期望的效力所需要的水平。类似地，可以改进剂量方案，例如，以同步一种或多种治疗剂的给予，从而有助于改善患者的易用性和顺从性。可替换地，一种或多种治疗剂的剂量方案可以是顺序的，例如，以降低在给定时间药剂的组合荷载。例如，在某些实施方式中，当给予第一尿酸降低剂和第二尿酸降低剂时，可以将第二尿酸降低剂(例如别嘌呤醇、非布索坦、或本文描述的其他第二尿酸降低剂)的剂量调节至低于目前推荐的水平。
剂量调整或剂量递增方案可以用来确定给予受试者的适当的或最佳的剂量。例如，剂量调整或递增研究可以选择提高疗效或耐受性的剂量。剂量调整或递增允许渐进调节所给予的剂量直至达到所期望的效果。剂量调整逐渐降低给予的剂量，而剂量递增则逐渐增加给予的剂量。剂量调整和递增的方法是本领域中众所周知的。作为非限制性实例，可以每天给予受试者200mg/天的卤芬酯、卤芬酸、或其药用盐，并每天测量血清尿酸水平。可以，例如每周，增加或减少剂量。可以监测受试者，例如，2至12周以找到所期望的剂量。
按照本文描述的组合物、方法和试剂盒，能够以任何方式给予第一尿酸降低剂和第二尿酸降低剂，其中两者的药理效应在大约相同的时间可能显现在受试者中。这类给予并不需要单一药物组合物、相同类型的制剂、相同的剂型、或甚至相同的给药途径用来给予第一和第二尿酸降低剂，或不需要同时给予两种药剂。即，在各种实施方式中，本文描述的第一尿酸降低剂和第二尿酸降低剂可以存在于单剂型(例如单片剂或胶囊剂，用于口服给予)中，以及在其他实施方式中，第一尿酸降低剂可以存在于第一剂型(例如第一片剂或胶囊剂)以及第二尿酸降低剂可以存在于第二剂型(例如第二片剂或胶囊剂)。剂型可以包括按照上文提供的实例的剂量的第一和第二尿酸降低剂。单剂型(例如单片剂或胶囊剂)可以包括单一每日供给第一和第二尿酸降低剂、或其部分，例如，每日供给量的一半，每日供给量的三分之一，每日供给量的四分之一等。例如，本文描述的药物组合物可以存在于单片剂，其包含200mg芳卤芬酯和150mg别嘌呤醇。通过进一步举例的方式，本文描述的药物组合物可以存在于单片剂，其包含200mg芳卤芬酯和40mg非布索坦。可以容易设想在本发明的范围内的其他剂型。
在单位剂型中，可以将制剂分为单位剂量，其包含适量的一种或多种活性组分。在一些实施方式中，单位剂量具有包装的形式，其包含离散量的制剂。非限制性实例包括包装的片剂或胶囊剂，以及在小瓶或安瓿中的散剂。在一些实施方式中，将含水悬浮液组合物包装在单剂量不可再封闭容器中。可替换地，使用多剂量可再封闭容器，在这种情况下，典型的是，在组合物中包括防腐剂。仅通过示例的方式，以单位剂型(其包括但不限于安瓿剂)或以多剂量容器(其具有添加的防腐剂)来提供用于胃肠道外注射的制剂。片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等还可以包含如以下所列的成分：粘合剂如树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；以及甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精可以添加；或风味剂如欧薄荷、冬青油、或樱桃调味剂。当剂量单位形式是胶囊剂时，除上述类型的材料之外，它还可以包含液体载体。各种其他材料可以作为涂层存在或以其他方式来改变剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂、或胶囊剂可以涂布有紫胶、糖或两者。糖浆剂或酏剂可以包含一种或多种活性组分、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、染料和风味剂如樱桃或桔子香料。在一些实施方式中，添加另外的成分，例如，非甾体抗炎药或秋水仙碱，用于治疗其他相关适应证的成分，或惰性物质如人工着色剂。当然，用于制备任何剂量单位形式的任何材料应是药用纯的并且在所用量的情况下基本上是无毒的。另外，可以将一种或多种活性组分加入缓释制剂和配制品(如本文所描述的)。
可以每日一次(QD)、每日两次(BID)、每日三次(TID)或每日四次(QID)给予本发明的药物组合物。在一种实施方式中，每日一次(QD)给予本发明的药物组合物。在另一种实施方式中，每日两次(BID)给予本发明的药物组合物。
本发明还描述了制品如包含组合物的试剂盒，其中该组合物包含第一和第二尿酸降低剂(其中，上文描述了这些第一和第二尿酸降低剂)。在一些实施方式中，在试剂盒中的第一尿酸降低剂是(-)-卤芬酯(即芳卤芬酯)。在一些实施方式中，在试剂盒中的第二尿酸降低剂是别嘌呤醇。在其他实施方式中，在试剂盒中的第二尿酸降低剂是非布索坦。试剂盒可以包括包装用于分配的组合物并具有足够的量以进行本文描述的方法。试剂盒还可以包括说明书(例如包装插入物、包装标签等)，供在本文描述的一种或多种方法中使用试剂盒成分。例如，试剂盒可以包括本文描述的第一尿酸降低剂和第二尿酸降低剂的剂型，以及说明书，用于开处方、给予或以其他方式使用剂型来降低血清尿酸水平。在一些实施方式中，试剂盒是供患有高尿酸血症或高尿酸血症相关病症(例如，痛风)的受试者用于药物组合物的自我给予，其中试剂盒包括容器，其容纳包含本文描述的第一和第二尿酸降低剂的多种剂型，以及用于借此进行药物给予的说明书。在一种实施方式中，试剂盒包括第一剂型，其包含卤芬酯、卤芬酸、或其药用盐(具有上文确定的一种或多种形式)，以及至少一种第二剂型，其包含上文确定的一种或多种形式，其量足以进行本发明的方法。第二剂型、和任何另外的剂型(例如，第三、第四或第五剂型)可以包含本文公开的用于治疗高尿酸血症疾病(例如，痛风)的任何活性组分。所有剂型一起可以包含治疗有效量的每种化合物，用于治疗高尿酸血症相关的病症(例如，痛风)。在一些实施方式中，试剂盒是供患有高尿酸血症相关的病症(例如，痛风)的受试者用于至少一种口服剂的自我给予，其中试剂盒包括容器，其容纳多种所述口服剂，以及用于借此进行药物给予的说明书。本申请的实施方式的特征在于说明书以及所提交的本申请的权利要求的特征以及这些化合物的相应的药物组合物、方法和应用的特点。
实施例
实施例1：临床试验
这是随机、双盲、安慰剂对照研究，用来评估400至600mg芳卤芬酯(即(-)-卤芬酯)的每日口服剂量与300mg口服剂量的别嘌呤醇结合的安全性和疗效，可以在对单独别嘌呤醇具有不适当的低尿酸血症(尿酸降低)反应的大约90位痛风患者中进行。这90位患者的大约45位将参与别嘌呤醇/奥昔嘌醇系列PK样品收集子研究。
将总共随机化90位患者；3个研究组各自有大约30位(以下面方式(1:1:1))：
1)芳卤芬酯400mg(加上别嘌呤醇300mg)
2)芳卤芬酯600mg(加上别嘌呤醇300mg)
3)安慰剂(加上别嘌呤醇300mg)
剂量/途径/方案
在所有治疗组中的患者将口服秋水仙碱0.6mg，每日一次，开始于第-3周直至最后的研究随访，作为用于预防痛风急性发作的背景疗法。在所有治疗组中的患者还将口服别嘌呤醇300mg，每日一次，开始于第-3周，在运行期间，并持续直至第4周。单独用别嘌呤醇未能达到目标血清尿酸降低的患者将被随机分入研究。
随机化治疗方案将是如下(第1天至第4周)：
·治疗组#1：芳卤芬酯400mg(加上别嘌呤醇)
·治疗组#2：芳卤芬酯600mg(加上别嘌呤醇)
·治疗组#3：安慰剂(加上别嘌呤醇)
分析
在PK分析中将分析所有参与的患者，其已在任何剂量组中接受治疗并且其原始PK数据被认为是足够的和可解释的。对于包括在系列PK子集中的患者，在存在和不存在芳卤芬酯(在两种剂量下)的条件下，别嘌呤醇和奥昔嘌醇药物动力学将由重复剂量(第3周，第5次随访)血浆浓度，包括以下PK参数(视情况而定)确定：
·暴露、或浓度-时间曲线下面积(AUC0-24，AUC0-最后，AUC0-inf)
·最大浓度(Cmax)
·达到最大浓度的时间(Tmax)
·终末消除半衰期(t1/2)
安全性
将基于在整个研究中评估的安全性参数的估计，包括临床实验室测试、12导联ECG、生命体征、身体检查、伴随用药审查、和AE(不包括这样的医疗事件，其是在第1天给予以前捕获“AE”)，来说明安全性和耐受性。安全性数据的报道是描述性的，并且将包括接受芳卤芬酯或别嘌呤醇的至少一个剂量的所有患者。描述性分析将包括治疗组的AE的发生率和类型，包括严重性列表，以及实验室、生命体征、和12导联ECG测量结果(从给予前至所有给予后时间点)的实际数据和变化。
药代动力学
3个治疗组各自的效应将被评估为对于以下终点从基线至每个所选的给予后时间点的绝对和百分比变化：
·在治疗第4周时的sUA
·达到sUA<6mg/dL的患者的比例
·达到sUA<5mg/dL的患者的比例
·达到sUA<4mg/dL的患者的比例
实施例2：临床试验
本研究评估在大约10至15位痛风患者中400至600mg的单口服剂量的芳卤芬酯与80mg口服剂量的非布索坦结合用于治疗痛风患者的高尿酸血症的安全性和疗效。
除用于急性发作预防的每日0.6mg秋水仙碱之外，在治疗阶段期间，所有患者将以下列顺序接受非布索坦和芳卤芬酯：
·第1天至第7天：口服非布索坦80mg，每日一次(仅非布索坦时期)
·第8天至第21天：口服非布索坦80mg加上芳卤芬酯400mg，每日一次(非布索坦加上芳卤芬酯400mg时期)
·第22天至第35天：口服非布索坦80mg加上芳卤芬酯600mg，每日一次(非布索坦加上芳卤芬酯600mg时期)
将在每个治疗期的最后一天(第7天，第21天，和第35天)评估sUA水平；在这些天，将在四个不同的时间点收集sUA样品：给予前(空腹)、给予后2小时、给予后6小时、和给予后10小时(在晚餐以前)。
剂量/途径/方案
·秋水仙碱：0.6mg/口服/日，从第-16天到第49天
·非布索坦：80mg/口服/日，从第1天到第35天
·芳卤芬酯：400mg/口服/日，从第8天至第21天；600mg/口服/日，从第22天至第35天
治疗持续时间
·阶段1：筛选阶段：1至4周
·阶段2：运行/稳定阶段：≥2周
·阶段3：治疗阶段：5周
·阶段4：后续阶段：2周
分析
安全性
将基于在整个研究中评估的安全性参数的估计，包括临床实验室测试、12导联ECG、生命体征、身体检查、伴随用药审查、和AE，来说明安全性和耐受性。安全性数据的报道是描述性的，并且将包括接受至少一个剂量的芳卤芬酯的所有患者。描述性分析将包括AE的发生率和类型，其包括严重性列表，以及实验室、生命体征、和12导联ECG测量结果的实际数据和变化。将提供临床显著异常实验室数据的列表。利用分类统计方法，来总结病历报告形式(CRF)-捕获的ECG和身体检查。
药代动力学
每个非布索坦加上芳卤芬酯联合治疗期的效应将被评估为对于以下终点从基线(第1天)至治疗期结束的变化：
·达到sUA<6mg/dL的患者的比例
·达到sUA<5mg/dL的患者的比例
·达到sUA<4mg/dL的患者的比例
·达到sUA<3mg/dL的患者的比例
·sUA的绝对和百分比变化
虽然前面的描述说明了具体实施方式，但本领域技术人员将认识到，可以进行各种修改和替换。因此，上文描述的具体实施方式和实施例仅是说明性的，而不是用来限制本发明的范围，本发明的范围是由所附权利要求及其任何和所有等效物的全部范围给出。
Claims (26)
1.一种用于降低高尿酸血症受试者的血清尿酸水平的方法，所述方法包括给予所述受试者第一尿酸降低剂和第二尿酸降低剂，其中所述第一尿酸降低剂是式(I)的化合物或其药用盐
其中R选自由以下各项组成的组：羟基、低级芳烷氧基、二低级烷基氨基-低级烷氧基、低级烷酰氨基-低级烷氧基、苯甲酰氨基-低级烷氧基、脲基-低级烷氧基、N’-低级烷基-脲基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、卤代苯氧基-取代的低级烷氧基、氨基甲酰基-取代的苯氧基、羰基-低级烷基氨基、N,N-二低级烷基氨基-低级烷基氨基、卤素-取代的低级烷基氨基、羟基-取代的低级烷基氨基、低级烷醇基氧基-取代的低级烷基氨基、脲基、和低级烷氧基羰基氨基；以及每个X独立地是卤素。
2.一种用于治疗患有高尿酸血症相关病症的受试者的方法，所述方法包括给予所述受试者第一尿酸降低剂和第二尿酸降低剂，其中所述第一尿酸降低剂是式(I)的化合物或其药用盐
其中R选自由以下各项组成的组：羟基、低级芳烷氧基、二低级烷基氨基-低级烷氧基、低级烷酰氨基-低级烷氧基、苯甲酰氨基-低级烷氧基、脲基-低级烷氧基、N’-低级烷基-脲基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、卤代苯氧基-取代的低级烷氧基、氨基甲酰基-取代的苯氧基、羰基-低级烷基氨基、N,N-二低级烷基氨基-低级烷基氨基、卤素-取代的低级烷基氨基、羟基-取代的低级烷基氨基、低级烷醇基氧基-取代的低级烷基氨基、脲基、和低级烷氧基羰基氨基；以及每个X独立地是卤素。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述高尿酸血症相关的病症是痛风。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述病症是急性痛风、慢性痛风、中度痛风、难治性痛风或严重痛风。
5.一种用于在痛风受试者中治疗高尿酸血症的方法，包括将包含第一尿酸降低剂和第二尿酸降低剂的组合物给予所述受试者，其中所述第一尿酸降低剂是式(I)的化合物或其药用盐
其中R选自由以下各项组成的组：羟基、低级芳烷氧基、二低级烷基氨基-低级烷氧基、低级烷酰氨基-低级烷氧基、苯甲酰氨基-低级烷氧基、脲基-低级烷氧基、N’-低级烷基-脲基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、卤代苯氧基-取代的低级烷氧基、氨基甲酰基-取代的苯氧基、羰基-低级烷基氨基、N,N-二低级烷基氨基-低级烷基氨基、卤素-取代的低级烷基氨基、羟基-取代的低级烷基氨基、低级烷醇基氧基-取代的低级烷基氨基、脲基、和低级烷氧基羰基氨基；以及每个X独立地是卤素。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述第一尿酸降低剂是式(II)的化合物或其药用盐
其中R2选自由以下各项组成的组：苯基-低级烷基、低级烷酰氨基-低级烷基和苯甲酰氨基-低级烷基，以及每个X独立地是卤素。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，所述第一尿酸降低剂是卤芬酯或卤芬酸、或其药用盐，优选(-)-卤芬酯或(-)-卤芬酸、或其药用盐。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述第一尿酸降低剂是(-)-卤芬酯。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述第二尿酸降低剂选自由以下各项组成的组：黄嘌呤氧化酶抑制剂、尿酸生成的抑制剂、促尿酸尿剂和尿酸酶。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述第二尿酸降低剂是黄嘌呤氧化酶抑制剂，优选选自由以下各项组成的组：别嘌呤醇、非布索坦、奥昔嘌醇、巯异嘌呤、环已六醇、植酸、肌醇、堪非醇、杨梅黄素、和槲皮素，尤其是别嘌呤醇或非布索坦。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述第一尿酸降低剂是(-)-卤芬酯并以约100mg至约600mg/天进行给予，以及所述第二尿酸降低剂是别嘌呤醇并以约50mg至约800mg/天进行给予。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述第一尿酸降低剂是(-)-卤芬酯并以约100mg至约600mg/天进行给予，以及所述第二尿酸降低剂是非布索坦并以约40mg至约120mg/天进行给予。
13.根据权利要求8所述的方法，其中，所述第二尿酸降低剂是促尿酸尿剂，优选选自由以下各项组成的组：丙磺舒、2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸、4-(2-((5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酰氨基)-3-氯苯甲酸钾、RDEA684、苯溴马隆、磺吡酮、氨氯地平、阿托伐他汀、非诺贝特、愈创甘油醚、氯沙坦、促肾上腺皮质激素和可的松，尤其是丙磺舒。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，在用一种或多种第二尿酸降低剂但没有用第一尿酸降低剂进行治疗期间或以后，所述受试者经历血清尿酸的不足够降低。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，所述受试者具有约8mg/dL或更大的血清尿酸水平。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中，所述受试者的血清尿酸水平降低至约7mg/dL或更低，优选约6mg/mL或更低。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中，口服给予所述第一尿酸降低剂和第二尿酸降低剂的至少一种。
18.一种药物组合物，包含第一尿酸降低剂和第二尿酸降低剂，其中所述第一尿酸降低剂是式(I)的化合物或其药用盐
其中R选自由以下各项组成的组：羟基、低级芳烷氧基、二低级烷基氨基-低级烷氧基、低级烷酰氨基-低级烷氧基、苯甲酰氨基-低级烷氧基、脲基-低级烷氧基、N’-低级烷基-脲基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、卤代苯氧基-取代的低级烷氧基、氨基甲酰基-取代的苯氧基、羰基-低级烷基氨基、N,N-二低级烷基氨基-低级烷基氨基、卤素取代的低级烷基氨基、羟基取代的低级烷基氨基、低级烷醇基氧基-取代的低级烷基氨基、脲基和低级烷氧基羰基氨基；以及每个X独立地是卤素。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中，所述第一尿酸降低剂是式(II)的化合物或其药用盐
其中R2选自由以下各项组成的组：苯基-低级烷基、低级烷酰氨基-低级烷基和苯甲酰氨基-低级烷基，以及每个X独立地是卤素。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中，所述第一尿酸降低剂是卤芬酯或卤芬酸、或其药用盐，优选(-)-卤芬酯或(-)-卤芬酸、或其药用盐。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述第一尿酸降低剂是(-)-卤芬酯。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中，所述组合物包含约100mg至约600mg的(-)-卤芬酯。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含约50mg至约800mg的所述第二尿酸降低剂，以及其中所述第二尿酸降低剂是别嘌呤醇。
24.根据权利要求18至22中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含约20mg至约120mg的所述第二尿酸降低剂，以及其中所述第二尿酸降低剂是非布索坦。
25.根据权利要求18至24中任一项所述的组合物，用于口服给予。
26.一种试剂盒，包含权利要求18至25中任一项所述的组合物，可选地进一步包括包装和使用说明。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910004813.0A CN109908124A (zh) | 2011-11-04 | 2011-11-04 | 利用卤芬酯或卤芬酸以及第二尿酸降低剂治疗痛风患者中高尿酸血症的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US2011/059394 WO2013066349A1 (en) | 2011-11-04 | 2011-11-04 | Methods for treating hyperuricemia in patients with gout using halofenate or halofenic acid and a second urate-lowering agent |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910004813.0A Division CN109908124A (zh) | 2011-11-04 | 2011-11-04 | 利用卤芬酯或卤芬酸以及第二尿酸降低剂治疗痛风患者中高尿酸血症的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104066427A true CN104066427A (zh) | 2014-09-24 |
Family
ID=48192533
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910004813.0A Pending CN109908124A (zh) | 2011-11-04 | 2011-11-04 | 利用卤芬酯或卤芬酸以及第二尿酸降低剂治疗痛风患者中高尿酸血症的方法 |
| CN201180076191.4A Pending CN104066427A (zh) | 2011-11-04 | 2011-11-04 | 利用卤芬酯或卤芬酸以及第二尿酸降低剂治疗痛风患者中高尿酸血症的方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910004813.0A Pending CN109908124A (zh) | 2011-11-04 | 2011-11-04 | 利用卤芬酯或卤芬酸以及第二尿酸降低剂治疗痛风患者中高尿酸血症的方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2773336A4 (zh) |
| JP (1) | JP6202633B2 (zh) |
| KR (1) | KR20140121383A (zh) |
| CN (2) | CN109908124A (zh) |
| AU (1) | AU2011380507B2 (zh) |
| CA (1) | CA2859686C (zh) |
| CL (1) | CL2014001155A1 (zh) |
| IL (1) | IL232386A0 (zh) |
| MX (1) | MX357507B (zh) |
| NZ (1) | NZ624708A (zh) |
| SG (1) | SG11201402032RA (zh) |
| WO (1) | WO2013066349A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201403575B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108014108A (zh) * | 2016-11-03 | 2018-05-11 | 江苏万邦生化医药股份有限公司 | lesinurad或其医药上可接受的盐在制备治疗或预防库欣综合征的药物中的应用 |
| CN111246852A (zh) * | 2017-10-26 | 2020-06-05 | 大塚制药株式会社 | 含有磷酸肌醇的组合物 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2836209A4 (en) * | 2012-04-13 | 2015-11-25 | Cymabay Therapeutics Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF HYPERURICEMIA IN PATIENTS WITH A GOG THROUGH HALOFENATE OR HALOFENIC ACID AND AN INFLAMMATORY INHIBITOR |
| JP6368756B2 (ja) * | 2016-10-20 | 2018-08-01 | サイマベイ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣｙｍａＢａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． | ハロフェナートまたはハロフェン酸および第２の尿酸低下薬を用いる痛風に罹っている患者の高尿酸血症の治療方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011032175A1 (en) * | 2009-09-14 | 2011-03-17 | Nuon Therapeutics, Inc. | Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7576131B2 (en) * | 1999-06-04 | 2009-08-18 | Metabolex, Inc. | Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, hyperlipidemia and hyperuricemia |
| US6262118B1 (en) * | 1999-06-04 | 2001-07-17 | Metabolex, Inc. | Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes and hyperlipidemia |
-
2011
- 2011-11-04 NZ NZ624708A patent/NZ624708A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-11-04 WO PCT/US2011/059394 patent/WO2013066349A1/en active Application Filing
- 2011-11-04 CN CN201910004813.0A patent/CN109908124A/zh active Pending
- 2011-11-04 EP EP11875114.8A patent/EP2773336A4/en not_active Withdrawn
- 2011-11-04 AU AU2011380507A patent/AU2011380507B2/en not_active Ceased
- 2011-11-04 SG SG11201402032RA patent/SG11201402032RA/en unknown
- 2011-11-04 CN CN201180076191.4A patent/CN104066427A/zh active Pending
- 2011-11-04 MX MX2014005400A patent/MX357507B/es active IP Right Grant
- 2011-11-04 KR KR1020147015169A patent/KR20140121383A/ko active IP Right Grant
- 2011-11-04 CA CA2859686A patent/CA2859686C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-11-04 JP JP2014541011A patent/JP6202633B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-04-30 IL IL232386A patent/IL232386A0/en unknown
- 2014-05-02 CL CL2014001155A patent/CL2014001155A1/es unknown
- 2014-05-16 ZA ZA2014/03575A patent/ZA201403575B/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2011032175A1 (en) * | 2009-09-14 | 2011-03-17 | Nuon Therapeutics, Inc. | Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 不详: ""View of NCT01399008 on 2011_07_20"", 《HTTPS://CLINICALTRIALS.GOV/ARCHIVE/NCT01399008/2011_07_20》 * |
| 不详: ""View of NCT01416402 on 2011_10_21"", 《HTTPS://CLINICALTRIALS.GOV/ARCHIVE/NCT01416402/2011_10_21》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108014108A (zh) * | 2016-11-03 | 2018-05-11 | 江苏万邦生化医药股份有限公司 | lesinurad或其医药上可接受的盐在制备治疗或预防库欣综合征的药物中的应用 |
| CN111246852A (zh) * | 2017-10-26 | 2020-06-05 | 大塚制药株式会社 | 含有磷酸肌醇的组合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2859686A1 (en) | 2013-05-10 |
| CA2859686C (en) | 2018-09-11 |
| AU2011380507A1 (en) | 2014-05-29 |
| ZA201403575B (en) | 2015-11-25 |
| EP2773336A4 (en) | 2015-06-03 |
| EP2773336A1 (en) | 2014-09-10 |
| MX357507B (es) | 2018-07-12 |
| KR20140121383A (ko) | 2014-10-15 |
| AU2011380507B2 (en) | 2017-06-15 |
| NZ624708A (en) | 2015-11-27 |
| JP2014532758A (ja) | 2014-12-08 |
| JP6202633B2 (ja) | 2017-09-27 |
| CN109908124A (zh) | 2019-06-21 |
| SG11201402032RA (en) | 2014-09-26 |
| WO2013066349A1 (en) | 2013-05-10 |
| IL232386A0 (en) | 2014-06-30 |
| CL2014001155A1 (es) | 2015-01-16 |
| MX2014005400A (es) | 2015-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10137112B2 (en) | Methods for treating hyperuricemia in patients with gout using halofenate or halofenic acid and a second urate-lowering agent | |
| CN104066324A (zh) | 治疗痛风急性发作的方法 | |
| CN104066427A (zh) | 利用卤芬酯或卤芬酸以及第二尿酸降低剂治疗痛风患者中高尿酸血症的方法 | |
| JP6047172B2 (ja) | 患者部分集団における痛風の治療方法 | |
| JP6368756B2 (ja) | ハロフェナートまたはハロフェン酸および第２の尿酸低下薬を用いる痛風に罹っている患者の高尿酸血症の治療方法 | |
| CN104602686A (zh) | 利用卤芬酯或卤芬酸以及抗炎剂治疗痛风患者中高尿酸血症的方法 | |
| JP6192142B2 (ja) | 痛風発赤の治療方法 | |
| US20130302305A1 (en) | Methods for Treating Gout in Patients Subpopulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20170619 Address after: American California Applicant after: Shellfish pharmaceuticals of Sigma Applicant after: Dyer tex Limited by Share Ltd Address before: American California Applicant before: Shellfish pharmaceuticals of Sigma |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140924 |