CN104055790A - 一种复方皮肤黏膜消毒剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种复方消毒剂及其制备方法。所述复方消毒剂由下述组分组成：碘0.5～10.0g/L、季铵盐0.5～2.0g/L、碘化钾0.2～3.0g/L、聚乙二醇10g/L～30g/L、非离子表面活性剂2.5～25.0g/L、去离子水余量。所述季铵盐优选单链季铵盐与双链季铵盐的混合物。本发明还提供了复方消毒剂在杀灭皮肤、黏膜、创面、手及物体表面的病毒及细菌中的应用。在应用时对皮肤黏膜无刺激性、无毒副作用、无过敏反应，使用方便、适用范围广、作用快速、具有滞留杀微生物效果，对各种致病微生物效果可靠，并且能在3分钟内杀灭无包膜病毒，是防控各类传染病的重要手段。
Description
技术领域
本发明涉及一种复方皮肤黏膜消毒剂及其制备方法和应用。
背景技术
在过去几十年已发现的人类致病微生物中，病毒一直占有显著地位。在人类传染病中70％以上是由病毒引起的，即病毒性传染病。病毒性传染病的爆发即使是比较轻微的也会给部队和民众带来严重的影响。目前，天花、小儿麻痹等传染病已先后被有效的疫苗所根除；甲乙型肝炎等已得到控制；原定2012年彻底消除麻疹，但是目前麻疹的发病率依然很高；新的更加严重的传染病，如艾滋病、疯牛病、克雅病、SARS、手足口病(2007年列为法定传染病)、禽流感、甲型H1N1流感、H7N9流感的暴发流行，其涉及面广、传染性强。因此，病毒性传染病的防控是人类所面临的重大而迫切的问题。
近年来，病毒性传染病的发病率呈升高趋势，其流行的危害性，不仅表现在对人们健康的影响上，更重要的是由于大多数具有感染性的病毒在人群中确切的传播机制还不清楚，且尚未发现治疗病毒性疾病的特效药物，疫苗的研究生产又相对滞后，使设计和制定适合的预防和控制病毒传播的措施还很困难。因此，普遍认为通过消毒切断病毒的传播途径和保护易感人群是防控病毒性传染病的重要手段。
目前，常用皮肤和粘膜消毒剂的有效成分主要是：含碘类、醇类、双胍类、三氯生类和季铵盐类，基本上都是低效消毒剂与醇复合制剂。这些消毒剂都不能完全满足理想皮肤消毒剂应具备的条件，如碘酊刺激性强且不稳定，醇类对粘膜伤口刺激性强、长期使用易使皮肤干裂粗糙，双胍类消毒剂、三氯羟基二苯醚和季铵盐类消毒剂均为低效消毒剂。并且2012年实施的GB27954-2011《粘膜消毒剂通用技术要求》规定了粘膜消毒剂的禁用物质和有效成分限量，标准规定粘膜消毒剂禁止使用各种处方药成分如抗生素、抗真菌药物、激素等和卫生行政部门规定的禁用物质。碘伏应用液中有效成分含量≤500mg/L,葡萄糖酸氯己定或醋酸氯己定应用液中有效成分总量≤5000mg/L三氯羟基二苯醚消毒剂应用液中有效成分总量≤3500mg/L，苯扎溴胺或苯扎氯铵消毒剂应用液中有效成分总量≤2000mg/L。这些皮肤黏膜消毒剂一般能达到5分钟内杀灭细菌的效果，但对抗力较强的微生物(如消毒指标病毒——脊髓灰质炎病毒)则较难达到杀灭效果，即使延长作用时间也很难取得效果。
所以开发一种无毒无味、对皮肤粘膜无刺激、使用方便、具有滞留杀微生物效果、能在5分钟内杀灭脊髓灰质炎病毒的新型消毒剂，对于防控病毒性传染病具有重要意义。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种复方消毒剂及其制备方法。
本发明所提供的复方消毒剂，由下述组分组成：
所述复方消毒剂可进一步由下述组分组成：
上述组分中，所述碘为单质碘。
所述季铵盐选自下述至少一种物质：单链季铵盐和双链季铵盐；优选单链季铵盐与双链季铵盐的混合物。
所述单链季铵盐具体可为烷基二甲基苄基卤化铵，其结构式如式I所示：
式I中，n＝8～18，X-＝Br-或Cl-。
所述烷基二甲基苄基卤化铵具体可为苯扎氯铵(n＝12)或苯扎溴铵(n＝12)。
所述双链季铵盐为双烷基二甲基卤化铵，其结构式如式II所示：
式II中，m和n分别独立地代表8或10的整数，X-＝Br-或Cl-。
所述双烷基双甲基卤化铵具体可为双癸基二甲基氯化铵、辛基-癸基-二甲基氯化铵或二辛基二甲基氯化铵。
所述季铵盐更进一步优选由所述烷基二甲基苄基卤化铵和双烷基二甲基卤化铵按照质量比(5-3)：(4-1)组成的混合物。
所述季铵盐具体可为：质量比为2:3的双癸基二甲基氯化铵与苯扎氯铵的混合物、或质量比为40:30:12:18的烷基二甲基苄基氯化铵(商品名：3350；C1450％、C1240％、C1610％)、辛基-癸基-二甲基氯化铵、二辛基二甲基氯化铵和双癸基二甲基氯化铵的混合物(商品名208M)。
所述聚乙二醇的相对分子量为1000～10000，优选相对分子量为4000～6000。
所述非离子表面活性剂选自下述至少一种：聚氧乙烯脂肪醇醚、烷基酚聚氧乙烯醚、脂肪酸聚氧乙烯酯、脂肪酸甲酯乙氧基化物、失水山梨醇酯和烷基醇酰胺，优选聚氧乙烯脂肪醇醚、烷基酚聚氧乙烯醚。
本发明所提供的复方消毒剂的制备方法包括下述步骤：将聚乙二醇加热至完全融化，冷却，加入碘和碘化钾，搅拌，再加入季铵盐和非离子表面活性剂，最后加入去离子水至配制总量，即得。
上述方法中，所述冷却为将融化的聚乙二醇冷却至50℃以下。
所述碘和碘化钾以碘-碘化钾水溶液的形式加入。
所述方法还包括对所述复方消毒剂进行分装、储存的步骤。具体方法如下：将用于分装的棕色瓶子洗好、晾干，在洁净的环境下将得到的消毒剂按照规格进行分装，分装后装盒并放入阴凉干燥处保存。
本发明的再一个目的是提供所述复方消毒剂的应用。
本发明所提供的复方消毒剂的应用是其在杀灭皮肤、黏膜、创面、手及物体表面的病毒、细菌和真菌中的应用。
所述病毒包含有包膜病毒和无包膜病毒，具体选自下述至少一种：脊髓灰质炎病毒、艾滋病毒、疯牛病毒、克雅病毒、SARS病毒、手足口病毒、禽流感病毒、甲型H1N1流感病毒和H7N9流感病毒。
所述细菌和真菌选自下述至少一种：肠道致病菌、化脓性球菌、致病性酵母菌、医院感染常见致病菌；具体可为金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、白色念珠菌等。
以所述复方消毒剂为主要组分制备得到的产品也属于本发明的保护范围。
所述产品为消毒湿巾、消毒擦片和消毒包。
所述产品用于杀灭皮肤、黏膜、创面、手及物体表面的病毒、细菌和真菌。
本发明以非离子表面活性剂为助溶剂，配方中不含乙醇、丙三醇等醇类物质，碘的用量是常规碘伏用量的20％，在应用时对皮肤黏膜无刺激性、无毒副作用、无过敏反应，使用方便、适用范围广、作用快速、具有滞留杀微生物效果，对各种致病微生物效果可靠，并且能在3分钟内杀灭无包膜病毒(指示病毒--脊髓灰质炎病毒)，是防控各类传染病的重要手段。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、生物材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、制备复方皮肤黏膜消毒剂
消毒剂的组成如下：
制备：先称取聚乙二醇加热至完全融化，冷却至50℃以下，边搅拌边慢慢加入已溶解的碘和碘化钾，搅拌1小时后，加入双癸基二甲基氯化铵、苯扎氯铵和聚乙二醇6000，然后加去离子水至配制总量。
实施例2、实施例1制得的复方皮肤黏膜消毒剂的评价试验
本发明实施例1所述的消毒剂依据《消毒技术规范》(2002年版)进行了微生物杀灭效果试验、现场试验、安全性评价。
试验一、本发明实施例1的消毒剂杀灭病毒的试验研究
所用实验病毒株及其敏感细胞为脊髓灰质炎病毒I型(PV-I型)疫苗株和Vero-E6细胞。
所用的中和剂：含5.0g/L硫代硫酸钠、30.0g/L吐温-80和3.0g/L卵磷脂的磷酸盐缓冲液(PBS，0.03mol/L，pH7.2)；
有机干扰物(BSA)：3.0％牛血清白蛋白；
细胞消化液：1:250胰蛋白酶(1.0g胰蛋白酶、25ml0.02％乙二胺四乙酸二钠和225mlD-Hanks液)；
细胞维持培养基:1640干粉培养基10×10.4g、L-谷氨酰胺2.93g、丙酮酸钠1.004g、青霉素80万单位、链霉素100万单位、碳酸氢钠20.0g、HEPES23.9g、去离子水加至10000ml；
细胞完全培养基：1640干粉培养基10×10.4g、L-谷氨酰胺2.93g、丙酮酸钠1.004g、青霉素80万单位、链霉素100万单位、碳酸氢钠20.0g、小牛血清10％、去离子水加至10000ml。
病毒中和剂鉴定试验
试验分组和实验程序为：
第1组：消毒剂+病毒悬液。吸取0.2ml用30g/L小牛血清白蛋白对倍稀释病毒悬液于试管中，置20℃恒温控制器上保温5min后，再加入0.8ml消毒剂于试管内，混匀。作用3min，吸此样液0.1ml加入含有0.9ml去离子水的试管中，混匀。以细胞生长液稀释，吸取该最终样液0.1ml，接种于96孔细胞培养板上，进行滴度测定。
第2组：(消毒剂+病毒悬液)+中和剂。吸取0.2ml用30g/L小牛血清白蛋白对倍稀释病毒悬液于试管中，置20℃恒温控制器上保温5min后，再加入0.8ml消毒剂于试管内，混匀。作用3min，吸此样液0.1ml加入含有0.9ml中和剂的试管中，混匀。以细胞生长液稀释，吸取该最终样液，接种于96孔细胞培养板上，每孔0.1ml，每个滴度接种4孔，进行滴度测定。
第3组：中和剂+病毒悬液。吸取0.2ml用30g/L小牛血清白蛋白对倍稀释病毒悬液于试管中，置20℃恒温控制器上保温5min后，再加入0.8ml中和剂于试管内，混匀，作用10min。以细胞生长液做10倍系列稀释，选择适宜的稀释度，接种于96孔细胞培养板上，每孔0.1ml，每个滴度接种4孔，进行滴度测定。
第4组：(消毒剂+中和剂)+病毒悬液。吸取0.2ml用30g/L小牛血清白蛋白对倍稀释病毒悬液于试管中，置20℃恒温控制器上保温5min后，再加入0.8ml中和产物溶液(以0.1ml消毒剂+0.9ml中和剂，作用10min配制而成)于试管内，混匀，作用10min。以细胞生长液做10倍系列稀释，选择适宜的稀释度，接种于96孔细胞培养板上，每孔0.1ml，每个滴度接种4孔，进行滴度测定。
第5组：去离子水+病毒悬液。吸取0.2ml用30g/L小牛血清白蛋白对倍稀释病毒悬液于试管中，置20℃恒温控制器上保温5min后，再加入0.8ml去离子水于试管内，混匀，作用10min。以细胞生长液做10倍系列稀释，选择适宜的稀释度，接种于96孔细胞培养板上，每孔0.1ml，每个滴度接种4孔，进行滴度测定。在试验温度20℃±1℃条件下，进行3次重复实验，试验结果如表1所示。
表1中和剂鉴定试验结果
注：脊髓灰质炎病毒I型(PV-I)疫苗株为指示病毒，消毒剂浓度和中和剂原液。
由表1可知，1组病毒平均滴度值为1.24，2组病毒平均滴度值为1.66，3、4和5组病毒平均滴度值分别为6.33、6.31和6.59。表明采用中和稀释法可有效中和复方皮肤黏膜消毒剂原液，且中和剂和中和产物溶液对脊髓灰质炎病毒及细胞生长无影响。
病毒灭活试验
取滴度为108TCID50的脊髓灰质炎病毒0.1mL和30g/L小牛血清白蛋白0.1mL混合，置于20℃恒温控制器上5min，加入0.8mL消毒剂混合均匀。分别作用1.5min、3.0min、4.5min后，取出0.1mL加到0.9mL中和剂小试管中，中和作用10min。取中和后样液接种细胞，置于37℃，5％CO2培养箱培养，观察并记录细胞病变情况，计算半数细胞感染剂量(TCID50)。以标准硬水代替消毒剂溶液作为阳性对照组。以本次试验所用的中和剂、稀释液和培养基作为阴性对照组。在试验温度20℃±1℃条件下，进行3次重复实验，实验结果如表2所示。
表2复方皮肤黏膜消毒剂对脊髓灰质炎病毒灭活效果
注：阳性对照平均对数值及范围6.42(6.00～6.76)。
由表2可知，本发明所述的复方皮肤粘膜消毒液原液作用1.5min，对脊髓灰质炎病毒的平均灭活对数值＞4.00。
试验二、本发明实施例1的消毒剂杀灭细菌和真菌的试验研究
所用的实验菌株：金黄色葡萄球菌(ATCC6538)；绿脓杆菌(ATCC15442)；白色念珠菌(ATCC10231)。
所用的稀释液：胰蛋白胨生理盐水溶液(TSP)；
中和剂：含5.0g/L硫代硫酸钠30.0g/L吐温-80和3.0g/L卵磷脂的磷酸盐缓冲液(PBS，0.03mol/L，pH7.2)；
有机干扰物(BSA)：3.0％牛血清白蛋白；
营养肉汤培养基(胰蛋白胨10.0g；牛肉粉3g；氯化钠5g；北京奥博星生物技术有限公司，货号：02-013)；
营养琼脂培养基(胰蛋白胨10.0g；牛肉粉3g；氯化钠5g；琼脂15g；北京路桥，货号：CM107)；
细菌中和剂鉴定试验
试验分组及实验程序为：
第1组吸取1.0ml含有机干扰物的试验菌悬液于试管内，置20℃水浴5min后，再加入消毒液4ml于试管内，作用至规定时间，吸取此样液0.5ml加入含4.5ml稀释液的试管中。振荡混匀后，吸取最终样液1.0ml接种于平皿内，作活菌培养计数。
第2组吸取1.0ml含有机干扰物的试验菌悬液于试管内，置20℃水浴5min后，再加入消毒液4ml于试管内，作用至规定时间，吸取此样液0.5ml加入含4.5ml中和剂溶液的试管中。迅速振荡混匀后，取样液1.0ml接种于平皿内，作活菌培养计数。
第3组.吸取0.1ml含有机干扰物的试验菌悬液于试管内，置20℃水浴5min后，加入0.4ml的标准硬水，混匀。加入4.5ml的中和剂，作用10min。用中和剂做10倍系列稀释，选适宜稀释度悬液，各吸取1.0ml接种于平皿内，作活菌培养计数。
第4组.吸取0.1ml含有机干扰物的试验菌悬液于试管内，置20℃水浴5min后，加入4.9ml的中和产物，作用10min。用中和产物做10倍系列稀释，选适宜稀释度悬液，各吸取1.0ml接种于平皿内，作活菌培养计数。
第5组吸取0.1ml含有机干扰物的试验菌悬液于试管内，置20℃水浴5min后，加入4.9ml的稀释液，作用10min。用稀释液做10倍系列稀释，选适宜稀释度悬液，各吸取1.0ml接种于平皿内，作活菌培养计数。作为阳性对照组。试验重复3次。
细菌繁殖体以金黄色葡萄球菌ATCC6538为代表，消毒剂和中和剂原液作用1min进行实验。进行3次重复试验，试验结果如表3所示。
表3中和剂鉴定实验结果
注：消毒液和中和剂都为原液。
由表3可知，1组平均生长菌落数为0cfu/ml，2组为0cfu/ml，3组、4组和5组平均菌落数分别为13330000cfu/ml、12900000cfu/ml和12380000cfu/ml，三组间误差率为4.75％，表明所用中和剂可去除本复方皮肤粘膜消毒剂原液，且中和剂和中和产物对金黄色葡萄球菌的生长基本无影响。
细菌繁殖体以金黄色葡萄球菌ATCC6538为代表，消毒剂和中和剂做20倍稀释，作用1min进行实验。(方法同上)进行3次重复试验，试验结果如表4所示。
表4中和剂鉴定实验结果
注：消毒液和中和剂做20倍稀释。
由表4可知，1组平均生长菌落数为0cfu/ml，2组为138cfu/ml，3组、4组和5组菌落平均数分别为14300000cfu/ml、14200000cfu/ml和14800000cfu/ml，三组间误差率为4.186％。表明所用中和剂可去除用标准硬水按1∶19(消毒液∶标准硬水)稀释的复方皮肤黏膜消毒剂，且中和剂和中和产物对金黄色葡萄球菌的生长基本无影响。
真菌中和剂鉴定试验
真菌以白色念珠菌ATCC10231作代表，消毒剂和中和剂原液作用1min进行实验；(方法同上)进行3次重复试验，试验结果如表5所示。
表5中和剂鉴定实验结果
注：消毒液和中和剂都为原液。
由表5可知，1组平均生长菌落数为0cfu/ml，2组为0fu/ml。3组、4组和5组平均菌落数分别为1221000cfu/ml、1121000cfu/ml和1165000cfu/ml，三组间误差率为8.89％，表明所用中和剂可去除复方皮肤粘膜消毒剂原液，且中和剂和中和产物对白色念珠菌的生长基本无影响。
真菌以白色念珠菌ATCC10231作代表，消毒剂和中和剂做10倍稀释作用1min进行实验(方法同上)；进行3次重复试验，试验结果如表6所示。
表6中和剂鉴定实验结果
注：消毒液和中和剂做10倍稀释。
由表6可知，1组平均生长菌落数为0cfu/ml，2组为271cfu/ml，3组、4组和5组菌落平均数分别为1340000cfu/ml、1340000cfu/ml和1312000cfu/ml，三组间误差率为2.78％。表明所用中和剂可去除用标准硬水按1∶9(消毒液∶标准硬水，v/v)稀释的实施例1的复方皮肤黏膜消毒剂，且中和剂和中和产物对白色念珠菌的生长基本无影响。
实施例1的复方皮肤粘膜消毒剂对细菌和真菌的杀灭效果
吸取1.0ml含有机干扰物的试验菌悬液于试管内，置20℃水浴5min后，再加入消毒液4ml于试管内，分别30秒、60秒、90秒后，吸取此样液0.5ml加入含4.5ml中和剂溶液的试管中。作用10min后，取样液1.0ml接种于平皿内，作活菌培养计数。以同样条件，吸取0.1ml含有机干扰物的试验菌悬液加入含4.9ml的稀释液的试管内，作用10min。用稀释液做10倍系列稀释，选适宜稀释度悬液接种于平皿内，作活菌培养计数，作为阳性对照组。在试验温度20℃±1℃条件下，进行3次重复试验，实验结果如表7所示。
表7实施例1的复方皮肤粘膜消毒剂对细菌和真菌的杀灭效果
注：金黄色葡萄球菌阳性对照平均菌数的对数值及范围：7.11(7.05～7.16)；铜绿假单胞菌阳性对照平均菌数对数值及范围：7.10(7.05～7.16)；白色念珠菌阳性对照平均菌数的对数值及范围：6.12(6.08～6.15)
由表7可知，实施例1的复方皮肤粘膜消毒液原液作用0.5min，对金黄色葡萄球菌平均杀灭对数值＞7.11；对铜绿假单胞菌平均杀灭对数值为＞7.10；对白色念珠菌平均杀灭对数值＞6.12。
皮肤现场实验
消毒前，受试者左右前臂内侧中段相互充分搓擦后，将规格板放于受试者左前臂内侧中段表面，用无菌棉拭子在含10ml稀释液的试管中沾湿，于管壁上挤干后，在规格板框定的区域内，横向往返涂擦10遍，纵向往返涂擦3遍。以无菌操作方式将采样端剪入原稀释液试管内，作为阳性对照组。采样后，依据说明书的使用要求取适量复方皮肤粘膜消毒剂原液，对皮肤消毒3.0min，用无菌棉拭子在含有10ml中和剂溶液试管中沾湿，对其右前臂用相同方法进行采样，作为试验组。将对照组与消毒组样液充分敲打以适宜稀释度吸取1.0ml接种平皿，一式两份，各组接种平皿后倾注TSA培养基，冷凝后连同未接种的试验用培养基平板一起，置37℃培养箱内培养48h，计数存活菌落数，计算杀灭对数值。
经30人次重复试验，试验结果如表8所示。
表8消毒液对皮肤消毒现场试验结果
由表8可知，实施例1的复方皮肤粘膜消毒剂原液作用3min，对皮肤表面的自然菌平均杀灭对数值为2.06。
本发明实施例1的复方皮肤粘膜消毒剂安全性评价的试验研究结果
小鼠急性经口毒性试验：实施例1制备的复方消毒剂经口LD50>5000mg/kg体重，毒性分级属实际无毒。
小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验：实施例1制备的复方消毒剂对小鼠骨髓嗜多染红细胞无致微核作用。
一次性破损皮肤刺激试验：实施例1制备的复方消毒剂作用于家兔破损皮肤4h，总积分平均值为0，皮肤刺激指数<0.5，刺激强度属无刺激性。
急性眼刺激试验：实施例1制备的复方消毒剂原液对家兔急性眼刺激反应平均评分角膜损伤<1、虹膜损伤<1、结膜充血<2、结膜水肿<2，刺激强度属无刺激性。
阴道粘膜刺激试验：实施例1制备的复方消毒剂对家兔阴道粘膜刺激指数<1，刺激强度属无刺激性。
实施例3、制备复方皮肤黏膜消毒剂
消毒剂的组成如下：
其中，所述季铵盐为：烷基二甲基苄基氯化铵((商品名：3350；C1450％、C1240％、C1610％)、辛基-癸基-二甲基氯化铵、二辛基-二甲基氯化铵和双癸基二甲基氯化铵按40:30:12:18质量比制得的复合物(商品名：208M)。
制备方法同实施例1。
实施例4、实施例3制得的复方皮肤黏膜消毒剂的评价试验
本发明实施例3所述的消毒剂依据《消毒技术规范》(2002年版)进行了微生物杀灭效果试验、现场试验、安全性评价以及同类产品微生物杀灭效果比较。
试验一、本发明实施例3的消毒剂杀灭病毒的试验研究
所用实验病毒株及其敏感细胞为脊髓灰质炎病毒I型(PV-I型)疫苗株和Vero-E6细胞。
所用的中和剂：含5.0g/L硫代硫酸钠、30.0g/L吐温-80和3.0g/L卵磷脂的磷酸盐缓冲液(PBS，0.03mol/L，pH7.2)；
有机干扰物(BSA)：3.0％牛血清白蛋白；
细胞消化液：1:250胰蛋白酶(1.0g胰蛋白酶、25ml0.02％乙二胺四乙酸二钠和225mlD-Hanks液)；
细胞维持培养基:1640干粉培养基10×10.4g、L-谷氨酰胺2.93g、丙酮酸钠1.004g、青霉素80万单位、链霉素100万单位、碳酸氢钠20.0g、HEPES23.9g、去离子水加至10000ml；
细胞完全培养基：1640干粉培养基10×10.4g、L-谷氨酰胺2.93g、丙酮酸钠1.004g、青霉素80万单位、链霉素100万单位、碳酸氢钠20.0g、小牛血清10％、去离子水加至10000ml。
病毒中和剂鉴定试验
试验分组和实验程序及为：
第1组:消毒剂+病毒悬液。吸取0.2ml用30g/L小牛血清白蛋白对倍稀释病毒悬液于试管中，置20℃恒温控制器上保温5min后，再加入0.8ml消毒剂于试管内，混匀。作用至预定时间，吸此样液0.1ml加入含有0.9ml去离子水的试管中，混匀。以细胞生长液稀释，吸取该最终样液0.1ml，接种于96孔细胞培养板上，进行滴度测定。
第2组:(消毒剂+病毒悬液)+中和剂。吸取0.2ml用30g/L小牛血清白蛋白对倍稀释病毒悬液于试管中，置20℃恒温控制器上保温5min后，再加入0.8ml消毒剂于试管内，混匀。作用至预定时间，吸此样液0.1ml加入含有0.9ml中和剂的试管中，混匀。以细胞生长液稀释，吸取该最终样液，接种于96孔细胞培养板上，每孔0.1ml，每个滴度接种4孔，进行滴度测定。
第3组:中和剂+病毒悬液。吸取0.2ml用30g/L小牛血清白蛋白对倍稀释病毒悬液于试管中，置20℃恒温控制器上保温5min后，再加入0.8ml中和剂于试管内，混匀，作用10min。以细胞生长液做10倍系列稀释，选择适宜的稀释度，接种于96孔细胞培养板上，每孔0.1ml，每个滴度接种4孔，进行滴度测定。
第4组:(消毒剂+中和剂)+病毒悬液。吸取0.2ml用30g/L小牛血清白蛋白对倍稀释病毒悬液于试管中，置20℃恒温控制器上保温5min后，再加入0.8ml中和产物溶液(以0.1ml消毒剂+0.9ml中和剂，作用10min配制而成)于试管内，混匀，作用10min。以细胞生长液做10倍系列稀释，选择适宜的稀释度，接种于96孔细胞培养板上，每孔0.1ml，每个滴度接种4孔，进行滴度测定。
第5组:去离子水+病毒悬液。吸取0.2ml用30g/L小牛血清白蛋白对倍稀释病毒悬液于试管中，置20℃恒温控制器上保温5min后，再加入0.8ml去离子水于试管内，混匀，作用10min。以细胞生长液做10倍系列稀释，选择适宜的稀释度，接种于96孔细胞培养板上，每孔0.1ml，每个滴度接种4孔，进行滴度测定。
以脊髓灰质炎病毒I型(PV-I)疫苗株为指示病毒，消毒剂浓度和中和剂做对倍稀释，作用3min进行试验。进行3次重复试验，试验结果如表9所示。
表9中和剂鉴定试验结果
注：消毒液和中和剂做对倍稀释。
由表9可知，1组病毒平均滴度值为2.08，2组病毒平均滴度值为2.15，3、4和5组病毒平均滴度值分别为6.08、6.33和6.62。表明采用中和稀释法可有效中和复方皮肤黏膜消毒剂原液，且中和剂和中和产物溶液对脊髓灰质炎病毒及细胞生长无影响。
病毒灭活试验
取滴度为108TCID50的脊髓灰质炎病毒0.1mL和30g/L小牛血清白蛋白0.1mL混合，置于20℃恒温控制器上5min，加入0.8mL消毒剂混合均匀。分别作用1.5min、3.0min、4.5min后，取出0.1mL加到0.9mL中和剂小试管中，中和作用10min。取中和后样液接种细胞，置于37℃，5％CO2培养箱培养，观察并记录细胞病变情况，计算半数细胞感染剂量(TCID50)。以标准硬水代替消毒剂溶液作为阳性对照组。以本次试验所用的中和剂、稀释液和培养基作为阴性对照组。在试验温度20℃±1℃条件下，进行3次重复实验，实验结果如表10所示。
表10复方皮肤黏膜消毒剂对脊髓灰质炎病毒灭活效果
注：阳性对照平均对数值及范围6.42(6.00～6.76)。
由表10可知，本发明所述的复方皮肤黏膜消毒剂实施例3原液作用1.5min和有效碘含量500mg/L、季铵盐活性物含量2000mg/L，作用3.0min，对脊髓灰质炎病毒的平均灭活对数值＞4.00。
本发明实施例1和实施例3的复方消毒剂与国内外同类消毒剂对脊髓灰质炎病毒杀灭效果的对比研究
所述国内1消毒剂为(有效碘含量为5000mg/L)；
所述国内2消毒剂为(有效碘含量为4500mg/L)；
所述国外消毒剂为(有效碘含量为7500mg/L)。
在试验温度20℃±1℃条件下，进行3次重复实验，实验结果如表11所示。
表11本发明与同类消毒剂对脊髓灰质炎病毒杀灭效果的对比结果
由表11可知，本发明实施例3的复方皮肤黏膜消毒剂原液作用3.0min，对脊髓灰质炎病毒的平均灭活对数值＞4.00；其他同类消毒剂原液作用4.5min，对脊髓灰质炎病毒的平均灭活对数值全部<3。
试验二、本发明实施例3的复方皮肤黏膜消毒剂杀灭细菌和真菌的试验研究
所用的实验菌株：金黄色葡萄球菌(ATCC6538)；绿脓杆菌(ATCC15442)；白色念珠菌(ATCC10231)。
所用的稀释液：胰蛋白胨生理盐水溶液(TSP)；
中和剂：含5.0g/L硫代硫酸钠30.0g/L吐温-80和3.0g/L卵磷脂的磷酸盐缓冲液(PBS，0.03mol/L，pH7.2)；
有机干扰物(BSA)：3.0％牛血清白蛋白
营养肉汤培养基(胰蛋白胨10.0g；牛肉粉3g；氯化钠5g；北京奥博星生物技术有限公司，货号：02-013)
营养琼脂培养基(胰蛋白胨10.0g；牛肉粉3g；氯化钠5g；琼脂15g；北京路桥，货号：CM107)
细菌中和剂鉴定试验
细菌繁殖体以金黄色葡萄球菌ATCC6538为代表，消毒剂和中和剂做10倍稀释作用1min进行实验；真菌以白色念珠菌ATCC10231作代表，消毒剂和中和剂做5倍稀释作用1min进行实验。
试验分组及实验程序为：
第1组吸取1.0ml含有机干扰物的试验菌悬液于试管内，置20℃水浴5min后，再加入消毒液4ml于试管内，作用至规定时间，吸取此样液0.5ml加入含4.5ml稀释液的试管中。振荡混匀后，吸取最终样液1.0ml接种于平皿内，作活菌培养计数。
第2组吸取1.0ml含有机干扰物的试验菌悬液于试管内，置20℃水浴5min后，再加入消毒液4ml于试管内，作用至规定时间，吸取此样液0.5ml加入含4.5ml中和剂溶液的试管中。迅速振荡混匀后，取样液1.0ml接种于平皿内，作活菌培养计数。
第3组.吸取0.1ml含有机干扰物的试验菌悬液于试管内，置20℃水浴5min后，加入0.4ml的标准硬水，混匀。加入4.5ml的中和剂，作用10min。用中和剂做10倍系列稀释，选适宜稀释度悬液，各吸取1.0ml接种于平皿内，作活菌培养计数。
第4组.吸取0.1ml含有机干扰物的试验菌悬液于试管内，置20℃水浴5min后，加入4.9ml的中和产物，作用10min。用中和产物做10倍系列稀释，选适宜稀释度悬液，各吸取1.0ml接种于平皿内，作活菌培养计数。
第5组吸取0.1ml含有机干扰物的试验菌悬液于试管内，置20℃水浴5min后，加入4.9ml的稀释液，作用10min。用稀释液做10倍系列稀释，选适宜稀释度悬液，各吸取1.0ml接种于平皿内，作活菌培养计数。作为阳性对照组。试验重复3次。
细菌繁殖体以金黄色葡萄球菌ATCC6538为代表，消毒剂和中和剂原液作用1min进行实验。进行3次重复试验，试验结果如表12所示。
表12中和剂鉴定实验结果
注：消毒液和中和剂都为原液。
由表12可知，1组平均生长菌落数为0cfu/ml，2组为0cfu/ml，3组、4组和5组平均菌落数分别为13300000cfu/ml、12900000cfu/ml和12380000cfu/ml，三组间误差率为4.75％，表明所用中和剂可去除本复方皮肤粘膜消毒剂原液，且中和剂和中和产物对金黄色葡萄球菌的生长基本无影响。
细菌繁殖体以金黄色葡萄球菌ATCC6538为代表，消毒剂和中和剂做10倍稀释，作用1min进行实验。(方法同上)进行3次重复试验，试验结果如表13所示。
表13中和剂鉴定实验结果
注：消毒液和中和剂做10倍稀释。
由表13可知，1组平均生长菌落数为0cfu/ml，2组为138cfu/ml，3组、4组和5组菌落平均数分别为14270000cfu/ml、13600000cfu/ml和13500000cfu/ml，三组间误差率为4.17％。表明所用中和剂可去除用标准硬水按1∶9(消毒液∶标准硬水)稀释的复方皮肤黏膜消毒剂，且中和剂和中和产物对金黄色葡萄球菌的生长基本无影响。
真菌中和剂鉴定试验
真菌以白色念珠菌ATCC10231作代表，消毒剂和中和剂原液作用1min进行实验；(同上)进行3次重复试验，试验结果如表14所示。
表14中和剂鉴定实验结果
注：消毒液和中和剂都为原液。
由表14可知，1组平均生长菌落数为0cfu/ml，2组为0fu/ml。3组、4组和5组平均菌落数分别为1278000cfu/ml、1173000cfu/ml和1157000cfu/ml，三组间误差率为5.68％，表明所用中和剂可去除复方皮肤粘膜消毒剂原液，且中和剂和中和产物对白色念珠菌的生长基本无影响。
真菌以白色念珠菌ATCC10231作代表，消毒剂和中和剂做5倍稀释作用1min进行实验；(同上)进行3次重复试验，试验结果如表15所示。
表15中和剂鉴定实验结果
注：消毒液和中和剂做5倍稀释。
由表15可知，1组平均生长菌落数为0cfu/ml，2组为22350cfu/ml，3组、4组和5组菌落平均数分别为1303000cfu/ml、1260000cfu/ml和1198000cfu/ml，三组间误差率为4.02％。表明所用中和剂可去除用标准硬水按1∶4(消毒液∶标准硬水，v/v)稀释的复方皮肤黏膜消毒剂，且中和剂和中和产物对白色念珠菌的生长基本无影响。
复方皮肤粘膜消毒剂对细菌和真菌的杀灭效果
细菌和真菌杀灭试验：吸取1.0ml含有机干扰物的试验菌悬液于试管内，置20℃水浴5min后，再加入消毒液4ml于试管内，分别30秒、60秒、90秒后，吸取此样液0.5ml加入含4.5ml中和剂溶液的试管中。作用10min后，取样液1.0ml接种于平皿内，作活菌培养计数。以同样条件，吸取0.1ml含有机干扰物的试验菌悬液加入含4.9ml的稀释液的试管内，作用10min。用稀释液做10倍系列稀释，选适宜稀释度悬液接种于平皿内，作活菌培养计数，作为阳性对照组。在试验温度20℃±1℃条件下，进行3次重复试验，试验结果如表16所示。
表16复方皮肤粘膜消毒剂对细菌和真菌的杀灭效果
注：阳性对照平均菌数的对数值及范围：ATCC6538为7.11(7.05～7.16)；ATCC15442为7.10(7.05～7.16)；ATCC10231为6.12(6.08～6.15)；试验重复3次。
由表16可知，当本发明所述复方皮肤黏膜消毒剂稀释至有效碘含量为100mg/L时，作用1.0min，对金黄色葡萄球菌平均杀灭对数值4.07，对铜绿假单胞菌(绿脓杆菌)平均杀灭对数值为＞7.10，对白色念珠菌平均杀灭对数值4.53，就可以达到杀菌效果。
试验三、以下为本发明实施例3的消毒剂对皮肤现场的试验研究
皮肤现场实验
消毒前，受试者左右前臂内侧中段相互充分搓擦后，将规格板放于受试者左前臂内侧中段表面，用无菌棉拭子在含10ml稀释液的试管中沾湿，于管壁上挤干后，在规格板框定的区域内，横向往返涂擦10遍，纵向往返涂擦3遍。以无菌操作方式将采样端剪入原稀释液试管内，作为阳性对照组。采样后，依据说明书的使用要求取适量复方皮肤粘膜消毒剂原液，对皮肤消毒3.0min，用无菌棉拭子在含有10ml中和剂溶液试管中沾湿，对其右前臂用相同方法进行采样，作为试验组。将对照组与消毒组样液充分敲打以适宜稀释度吸取1.0ml接种平皿，一式两份，各组接种平皿后倾注TSA培养基，冷凝后连同未接种的试验用培养基平板一起，置37℃培养箱内培养48h，计数存活菌落数，计算杀灭对数值。
经30人次重复试验，试验结果如表17所示。
表17复方皮肤粘膜消毒剂对皮肤消毒现场试验结果
由表17可知，复方消毒剂原液作用3min，对皮肤表面的自然菌平均杀灭对数值为2.29。
本发明实施例3的复方皮肤黏膜消毒剂安全性评价的试验研究结果
小鼠急性经口毒性试验：实施例3制备的复方消毒剂经口LD50>5000mg/kg体重，毒性分级属实际无毒。
小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验：实施例3制备的复方消毒剂对小鼠骨髓嗜多染红细胞无致微核作用。
一次性破损皮肤刺激试验：实施例3制备的复方消毒剂作用于家兔破损皮肤4h，总积分平均值为0，皮肤刺激指数<0.5，刺激强度属无刺激性。
急性眼刺激试验：实施例3制备的复方消毒剂原液对家兔急性眼刺激反应平均评分角膜损伤<1、虹膜损伤<1、结膜充血<2、结膜水肿<2，刺激强度属无刺激性。
阴道粘膜刺激试验：实施例3制备的复方消毒剂对家兔阴道粘膜刺激指数<1，刺激强度属无刺激性。
Claims (10)
1.一种复方消毒剂，由下述组分组成：
2.根据权利要求1所述的复方消毒剂，其特征在于：所述复方消毒剂由下述组分组成：
3.根据权利要求1或2所述的复方消毒剂，其特征在于：所述碘为单质碘；
所述季铵盐选自下述至少一种：单链季铵盐和双链季铵盐；优选单链季铵盐与双链季铵盐的混合物；
所述单链季铵盐为烷基二甲基苄基卤化铵，其结构式如式I所示：
式I中，n＝8～18，X-＝Br-或Cl-；
所述双链季铵盐为双烷基二甲基卤化铵，其结构式如式II所示：
式II中，m和n分别独立地代表8或10的整数，X-＝Br-或Cl-；
所述聚乙二醇的相对分子量为1000～10000，优选相对分子量为4000～6000；
所述非离子表面活性剂选自下述至少一种：聚氧乙烯脂肪醇醚、烷基酚聚氧乙烯醚、脂肪酸聚氧乙烯酯、脂肪酸甲酯乙氧基化物、失水山梨醇酯和烷基醇酰胺。
4.一种制备根据权利要求1-3中任一项所述的复方消毒剂的方法，其包括下述步骤：
将聚乙二醇加热至完全融化，冷却，加入碘和碘化钾，搅拌，加入季铵盐和非离子表面活性剂，加入去离子水至配制总量。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述冷却为将融化的聚乙二醇冷却至50℃以下，所述碘和碘化钾以碘-碘化钾水溶液的形式加入；
所述方法还包括对所述复方消毒进行分装、储存的步骤。
6.权利要求1-3中任一项所述的复方消毒剂在杀灭皮肤、黏膜、创面、手及物体表面的病毒、细菌和真菌中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于：所述病毒包含有包膜病毒和无包膜病毒，选自下述至少一种：脊髓灰质炎病毒、艾滋病毒、疯牛病毒、克雅病毒、SARS病毒、手足口病毒、禽流感毒、甲型H1N1流感病毒和H7N9流感病毒；
所述细菌和真菌选自下述至少一种：肠道致病菌、化脓性球菌、致病性酵母菌、医院感染常见致病菌。
8.一种产品，其主要成分为权利要求1-3中任一项所述的复方消毒剂；
其中，所述产品为消毒湿巾、消毒擦片和消毒包。
9.根据权利要求8所述的产品，其特征在于：所述产品用于杀灭皮肤、黏膜、创面、手及物体表面的病毒、细菌和真菌。
10.根据权利要求8或9所述的产品，其特征在于：所述病毒包含有包膜病毒和无包膜病毒，选自下述至少一种：脊髓灰质炎病毒、艾滋病毒、疯牛病毒、克雅病毒、SARS病毒、手足口病毒、禽流感毒、甲型H1N1流感病毒和H7N9流感病毒；
所述细菌和真菌选自下述至少一种：肠道致病菌、化脓性球菌、致病性酵母菌、医院感染常见致病菌。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |