CN104045611A - 一种制备核苷聚合酶抑制剂psi-7977中间体的方法 - Google Patents
一种制备核苷聚合酶抑制剂psi-7977中间体的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种制备核苷聚合酶抑制剂PSI-7977中间体的方法，将化合物X溶解于有机碱，在-10-10°下滴入BzCl，保持温度不变搅拌1-3小时，TLC检测反应完全后加入水，析出白色固体后，抽滤，滤饼多次用水洗涤，然后加入DCM溶解，分离去水后干燥浓缩得到粗品，再用乙酸乙酯和石油醚结晶得到白色固体，即为PSI-7977中间体，其中，化合物X：有机碱：BzCl：水的质量比大致为1:5-25:1-10：10-50。优点是：与原路线相比，本方法反应原料便宜易得、稳定、反应条件温和，收率高，纯化简单，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备核苷聚合酶抑制剂PSI-7977中间体的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
世界卫生组织(WHO)称，全球丙型肝炎病毒(HCV)携带者达1.7亿人，此病导致每年约有35万人死亡。不过，丙型肝炎(HC)新药研发已经进入快车道。2011年，Vertex/强生的蛋白酶抑制剂Incivek(特拉匹韦)相继在美国和欧盟获得批准上市后，在短短9个月内即获得“重磅炸弹”级地位(默沙东公司的Victrelis(波普瑞韦)是2011年获批准的另一种蛋白酶抑制剂)。不过，Incivek的销量并非遥不可及，未来3到4年上市的同类新药有望超越Incivek，其他更被看好的蛋白酶抑制剂，如Medivir公司/强生已进入Ⅲ期临床试验的simeprevir，汤森路透社预测其销量到2016年将会达到13亿美元，不过同样有可能被其他新药超越。多位分析师称，最有前途的新型口服HC药物是Pharmasset公司(已被吉利德科学公司收购)的核苷聚合酶(NUC)抑制剂PSI-7977。一项涉及40例患者的早期试验对PSI-7977在患者不适用干扰素情况下的疗效进行测试，结果显示其治愈率达到100％。Selvaraju称：“PSI-7977的丙肝治愈率如此之高，是以往药物所没有过的，相比之下，Incivek与干扰素和利巴韦林联合应用的临床治愈率为60％～70％。”口服HC药物不会有干扰素注射时的流感样副作用和注射部位反应导致患者依从性降低现象，据专业的医疗产业市场调查公司——美国Decision Resources公司报告称，到2015年，口服HC药物市场预计达160亿美元。
化合物IIb是合成PSI7977的关键中间体，多条生产PSI7977的合成路线 均采用该中间体为原料。
现有技术中与中间体IIb的合成有关的主要有WO2008/045419A1公开了一种以R-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛为原料,反应制得IIb方法。该方法使用的R-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛稳定性不好，容易聚合，不容易制得，而且反应的收率并不高，不适于工业化生产。现有技术的反应流程为：
发明内容
本发明提供。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种制备核苷聚合酶抑制剂PSI-7977中间体的方法，将化合物X溶解于有机碱中，在-10-10°下滴入BzCl， 保持温度不变搅拌1-3小时，TLC检测反应完全后加入水，析出白色固体后，抽滤，滤饼多次用水洗涤，然后加入DCM溶解，分离去水后干燥浓缩得到粗品，再用乙酸乙酯和石油醚结晶得到白色固体，即为PSI-7977中间体，其中，合物X：有机碱：BzCl：水的质量比大致为1:10：2.5：30，
其中，化合物X的化学式为：
PSI-7977中间体的化学式为：
其中有机碱为吡啶，三乙胺，叔丁胺，正丁胺中的一种或几种。
在上述技术方案中：将化合物Ⅶ溶于有机碱中，加入三乙胺氢氟酸盐，氮气置换两次，升温至50-100°，反应1-3小时，使用TLC检测跟踪反应完全后冷却至20-30°，将上层液体倒去，加入二甲氧基丙烷，一边搅拌一边在溶液中加入浓盐酸，保持温度不变搅拌8-12小时，TLC检测反应完全后，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠将反应液PH值调至7-10，然后进行萃取分离，有机相水洗涤，干燥浓缩得到半固体粗品，上半固体粗品溶解在乙醇中，一边搅拌一边滴加浓盐酸，20-30°的温度下搅拌过夜，TLC检测反应完全后减压浓缩除去溶剂,并加入甲苯继续旋蒸，得到粗品固体，然后用EA/PE结晶得到白色固体化合物X，其中，化合物Ⅶ：有机碱：三乙胺氢氟酸盐：二甲氧基丙烷：乙酸乙酯：碳酸氢钠：乙醇：浓盐酸质量比为1：1-10：0.1-1：1-10:0.1-1：1-10：1-10：0.1-1，
其中，化合物Ⅶ的化学式为：
其中，有机碱为吡啶，三乙胺，叔丁胺，正丁胺的有一种或几种。
在上述技术方案中：在化合物Ⅵ中加入有机溶剂，滴加三乙胺，将温度控制在-10-10°，滴加含有SO2Cl2的二氯甲烷溶液，保持温度不变搅拌10-60分钟，TLC进行检测完全后，加入DCM和水，分离出有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥浓缩后得到油状粗品化合物Ⅶ，其中，化合物Ⅵ：有机溶剂：SO2Cl2：TEA质量比大致为1：16：0.7：2，
其中，化合物Ⅵ的化学式为：
其中，有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，乙酸乙酯中的一种或几种。
在上述技术方案中：将化合物Ⅴ溶解在有机溶剂中，反应体系温度控制在-5-5°，分批加入高锰酸钾，保持温度不变搅拌1-5小时，TLC检测跟踪，加入饱和硫酸钠溶液，搅拌1-3小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，减压除去有机溶剂，然后用乙酸乙酯进行萃取，在温度低于40°下进行干燥旋蒸后得到粗品，然后用乙酸乙酯和石油醚结晶两次得到白色固体化合物Ⅵ，其中，化合物Ⅴ：有机溶剂：高锰酸钾：亚硫酸钠：乙酸乙酯的质量比为1:10-20：0.1-1：1-10:10-20。
其中，化合物Ⅴ的化学式为：
其中，有机溶剂为丙酮，乙腈，醇类中的一种或几种。
在上述技术方案中：将化合物Ⅳ溶解在有机溶剂，温度控制在-60-20°，在氮气的保护下滴加Ph3PC(Me)COOEt的有机溶剂，之后将温度升温至20-30°进行搅拌，TLC检测反应完全后浓缩除去溶剂，用乙酸乙酯和石油醚进行结晶， 得到化合物Ⅴ，其中，化合物Ⅳ：Ph3PC(Me)COOEt：有机溶剂的质量比大致为1：1-10：10-20。
其中，化合物Ⅳ的化学式为：
其中有机溶剂为二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，乙酸乙酯中的一种或几种。
在上述技术方案中：将化合物Ⅲ溶解在有机溶剂中，加入四丁基氟化铵和水。将碘化钠均分5批，分批加入反应体系中，在20-30°温度下反应过夜，加入水稀释，有机相分离出来，水相用DCM萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥后在不高于40°的水浴下减压除去溶剂，得到淡黄色油状产物，用正己烷结晶得到化合物Ⅳ，其中，化合物Ⅲ：有机溶剂：四丁基氟化铵：水：碘化钠的质量比大致为1-10：0.01-0.05:1-5：0.1-1，
其中，化合物Ⅲ的化学式为：
其中，有机溶剂为：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，乙酸乙酯中的一种或几种。
在上述技术方案中：在D-甘露醇加入二甲亚砜溶液，在20-30°的温度下搅拌1-30分钟，加入环己酮，之后再在反应液中加入原甲酸乙酯，三氟硼乙醚溶液，保持20-30°的温度搅拌过夜，反应完全后，用碳酸氢钠溶液淬灭，搅拌20-60分钟，加入乙酸乙酯萃取，有机相先后用水饱和氯化钠洗涤干燥后，在不高于40°的水浴下减压至20-40Pa除去溶剂，得到油状液体即为化合物Ⅲ，其中，D-甘露醇：有机溶剂：环己酮：原甲酸乙酯：三氟硼乙醚溶液质量比为1:1-5：1-2：0.1-1：0.01-0.1。
其中，D-甘露醇的化学式为：
环己酮的化学式为：
化合物Ⅲ的化学式为：
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比，具有的优点是：
与原路线相比，本方法反应原料便宜易得、稳定、反应条件温和，收率高，纯化简单，更适合工业化生产。
附图说明
附图1为中间体Ⅴ 1H-NMR图谱。
附图2为中间体Ⅵ 1H-NMR图谱。
附图3为中间体X 1H-NMR图谱。
附图4为中间体IIb 1H-NMR图谱。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施例对本发明做进一步的描述。
一种制备核苷聚合酶抑制剂PSI-7977中间体的方法，第一步：在D-甘露醇加入二甲亚砜溶液中，在20-30°的温度下搅拌1-30分钟，加入环己酮，之后再在反应液中加入原甲酸乙酯，三氟硼乙醚溶液，保持20-30°的温度搅拌过夜，反应完全后，用碳酸氢钠溶液淬灭，搅拌20-60分钟，加入乙酸乙酯萃取，有机相先后用水饱和氯化钠洗涤干燥后，在不高于40°的水浴下减压至20-40Pa，优 选的为30Pa除去溶剂，得到油状液体即为化合物Ⅲ，D-甘露醇：有机溶剂：环己酮：原甲酸乙酯：三氟硼乙醚溶液质量比为1:1-5：1-2：0.1-1：0.01-0.1，优选的为1:2.5：1.6：0.8：0.05
其中，D-甘露醇的化学式为：
环己酮的化学式为：
化合物Ⅲ的化学式为：
第二步：将化合物Ⅲ溶解在有机溶剂中，有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯，优选为二氯甲烷，加入四丁基氟化铵和水。将碘化钠均分5批，分批加入反应体系中，在20-30°温度下反应过夜，加入水稀释，有机相分离出来，水相用DCM萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥后在不高于40°的水浴下减压除去溶剂，得到淡黄色油状产物，用正己烷结晶得到化合物Ⅳ。化合物Ⅲ：二氯甲烷：四丁基氟化铵：水：碘化钠的质量比为1：1-10：0.01-0.05:1-5：0.1-1，优选的为1：7：0.01:3：0.6。
其中，化合物Ⅲ的化学式为：
第三步：将化合物Ⅳ溶解在有机溶剂，有机溶剂可以为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯中的一种或几种，其中优选的为二氯甲烷，温度控制在-60-20 °，在氮气的保护下滴加Ph3PC(Me)COOEt二氯甲烷溶剂，之后将温度升温至20-30°进行搅拌2-4小时，TLC检测反应完全后浓缩除去溶剂，用乙酸乙酯和石油醚进行结晶，得到化合物Ⅴ；化合物Ⅳ：Ph3PC(Me)COOEt：二氯甲烷的质量比为1：1-10：10-20，优选的为1：2：12。
其中，化合物Ⅳ的化学式为：
第四步：将化合物Ⅴ溶解在有机溶剂，有机溶剂为丙酮、乙腈、醇类中的一种或几种，其中优选的为丙酮，反应体系温度控制在-5-5°，分批加入高锰酸钾，保持温度不变搅拌1-5小时，TLC检测跟踪，加入饱和硫酸钠溶液，搅拌1-3小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，减压除去有机溶剂，然后用乙酸乙酯进行萃取，在温度低于40°下进行干燥旋蒸后得到粗品，然后用乙酸乙酯和石油醚结晶两次得到白色固体化合物Ⅵ。化合物Ⅴ：丙酮：高锰酸钾：亚硫酸钠：乙酸乙酯的质量比为：1:10-20：0.1-1：1-10:10-20，优选的为1:13：0.75：3:15。
其中，化合物Ⅴ的化学式为：
第五步：在化合物Ⅵ中加入有机溶剂，有机溶剂可以为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯中的一种或几种，其中优选的为无水二氯甲烷，溶液中滴加三乙胺，将温度控制在-10-10°，滴加含有SO2Cl2的二氯甲烷溶液，保持温度不变搅拌10-60分钟，TLC进行检测完全后，加入DCM和水，分离出有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥浓缩后得到油状粗品化合物Ⅶ，其中，化合物Ⅵ：无水二氯甲烷：SO2Cl2：三乙胺质量比为1：10-20：0.1-1：1-10，优选的为1：16：0.7：2。
其中，化合物Ⅵ的化学式为：
第六步：将化合物Ⅶ溶于有机碱中，有机碱可以包括吡啶，三乙胺，叔丁胺，正丁胺中的一种或几种，其中优选的为三乙胺，然后加入三乙胺氢氟酸盐，氮气置换两次，升温至50-100°，反应1-3小时，使用TLC检测跟踪反应完全后冷却至20-30°，将上层液体倒去，加入二甲氧基丙烷，一边搅拌一边在溶液中加入浓盐酸，保持温度不变搅拌8-12小时，TLC检测反应完全后，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠将反应液PH值调至7-10，然后进行萃取分离，有机相水洗涤，干燥浓缩得到半固体粗品，上半固体粗品溶解在乙醇中，一边搅拌一边滴加浓盐酸，20-30°的温度下搅拌过夜，TLC检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，并加入甲苯继续旋蒸，得到粗品固体，然后用EA/PE结晶得到白色固体化合物X，各物质之间的质量比化合物Ⅶ：三乙胺：三乙胺氢氟酸盐：二甲氧基丙烷：乙酸乙酯：碳酸氢钠：乙醇：浓盐酸质量比为1：1-10：0.1-1：1-10:0.1-1：1-10：1-10：0.1-1，其中优选的为：1：5：0.25：6:0.3：7：3：0.2。
其中，化合物Ⅶ的化学式为：
第七步：将化合物X溶解于有机碱，有机碱可以为吡啶、三乙胺、叔丁胺、正丁胺中的一种或几种，其中优选的为吡啶，在-10-10°下滴入BzCl，保持温度不变搅拌1-3小时，TLC检测反应完全后加入水，析出白色固体后，抽滤，滤饼多次用水洗涤，然后加入DCM溶解，分离去水后干燥浓缩得到粗品，再用乙酸乙酯和石油醚结晶得到白色固体，即为PSI-7977中间体。化合物X：吡啶： BzCl：水的质量比为1:5-25:1-10：10-50，其中优选的为，1:10：2.5：30。
其中，化合物X的化学式为：
PSI-7977中间体的化学式为：
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比，具有的优点是：
与原路线相比，本方法反应原料便宜易得、稳定、反应条件温和，收率高，纯化简单，更适合工业化生产。
Claims (7)
1.一种制备核苷聚合酶抑制剂PSI-7977中间体的方法，其特征在于：将化合物X溶解于有机碱，在 -10-10°下滴入BzCl，保持温度不变搅拌1-3小时，TLC检测反应完全后加入水，析出白色固体后，抽滤，滤饼多次用水洗涤，然后加入DCM溶解，分离去水后干燥浓缩得到粗品，再用乙酸乙酯和石油醚结晶得到白色固体，即为PSI-7977中间体，其中，化合物X：有机碱：BzCl：水的质量比大致为1:5-25:1-10：10-50，
其中，化合物X的化学式为： ；
PSI-7977中间体的化学式为：。
2.根据权利要求1所述的一种制备核苷聚合酶抑制剂PSI-7977中间体的方法，其特征在于：将化合物Ⅶ溶于有机碱，加入三乙胺氢氟酸盐，氮气置换两次，升温至50-100°，反应1-3小时，使用TLC检测跟踪反应完全后冷却至20-30°，将上层液体倒去，加入二甲氧基丙烷，一边搅拌一边在溶液中加入浓盐酸，保持温度不变搅拌8-12小时，TLC检测反应完全后，加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠将反应液PH值调至7-10，然后进行萃取分离，有机相水洗涤，干燥浓缩得到半固体粗品，上半固体粗品溶解在乙醇中，一边搅拌一边滴加浓盐酸，20-30°的温度下搅拌过夜，TLC检测反应完全后减压浓缩除去溶剂，并加入甲苯继续旋蒸，得到粗品固体，然后用EA/PE结晶得到白色固体化合物X，其中，化合物Ⅶ：有机碱：三乙胺氢氟酸盐：二甲氧基丙烷：乙酸乙酯：碳酸氢钠：乙醇：浓盐酸质量比为1：1-10 ：0.1-1 ：1-10 :0.1-1 ：1-10 ：1-10 ：0.1-1，
其中，化合物Ⅶ的化学式为：。
3.根据权利要求2所述的一种制备核苷聚合酶抑制剂PSI-7977中间体的方法，其特征在于：在化合物Ⅵ中加入有机溶剂，滴加三乙胺，将温度控制在-10-10°，滴加含有 SO2Cl2的二氯甲烷溶液，保持温度不变搅拌10-60分钟，TLC进行检测完全后，加入DCM和水，分离出有机相并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥浓缩后得到油状粗品化合物Ⅶ，其中，化合物Ⅵ：有机溶剂：SO2Cl2 ： 三乙胺质量比为 1 ：10-20：0.1-1 ：1-10，
其中，化合物Ⅵ的化学式为：。
4.根据权利要求3所述的一种制备核苷聚合酶抑制剂PSI-7977中间体的方法，其特征在于：将化合物Ⅴ溶解在有机溶剂，反应体系温度控制在 -5-5°，分批加入高锰酸钾，保持温度不变搅拌1-5小时，TLC检测跟踪反应完全后，加入饱和亚硫酸钠溶液，搅拌1-3小时，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，减压除去有机溶剂，然后用乙酸乙酯进行萃取，在温度低于40°下进行干燥旋蒸后得到粗品，然后用乙酸乙酯和石油醚结晶两次得到白色固体化合物Ⅵ，其中，化合物Ⅴ：有机溶剂：高锰酸钾：亚硫酸钠：乙酸乙酯的质量比为 1 : 10-20 ：0.1-1 ：1-10 :10-20，
其中，化合物Ⅴ的化学式为：。
5.根据权利要求4所述的一种制备核苷聚合酶抑制剂PSI-7977中间体的方法，其特征在于：将化合物Ⅳ溶解在有机溶剂，温度控制在 -60 -20°，在氮气的保护下滴加Ph3PC(Me)COOEt 的有机溶液，之后将温度升温至20-30°进行搅拌2-4 小时，TLC检测反应完全后浓缩除去溶剂，用乙酸乙酯和石油醚进行结晶，得到化合物Ⅴ，化合物Ⅳ：Ph3PC(Me)COOEt：有机溶剂的质量比为 1：1-10 ：10-20，
其中，化合物Ⅳ的化学式为：。
6.根据权利要求5所述的一种制备核苷聚合酶抑制剂PSI-7977中间体的方法，其特征在于：将化合物Ⅲ溶解在有机溶剂中，加入四丁基氟化铵和水，将碘化钠均分5批，分批加入反应体系中，在20-30°温度下反应过夜，加入水稀释，有机相分离出来，水相用DCM萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，干燥后在不高于40°的水浴下减压除去溶剂，得到淡黄色油状产物，用正己烷结晶得到化合物Ⅳ，化合物Ⅲ：有机溶剂：四丁基氟化铵：水： 碘化钠的质量比为 1 ：1-10 ：0.01-0.05 :1-5 ：0.1-1，
其中，化合物Ⅲ的化学式为： 。
7.根据权利要求6所述的一种制备核苷聚合酶抑制剂PSI-7977中间体的方法，其特征在于：在D-甘露醇加入二甲亚砜溶液中，在20-30°的温度下搅拌1-30分钟，加入环己酮，之后再在反应液中加入原甲酸乙酯，三氟硼乙醚溶液，保持20-30°的温度搅拌过夜，反应完全后，用碳酸氢钠溶液淬灭，搅拌20-60分钟，加入乙酸乙酯萃取，有机相先后用水饱和氯化钠洗涤干燥后，在不高于40°的水浴下减压至20-40Pa除去溶剂，得到油状液体即为化合物Ⅲ，其中，D-甘露醇：有机溶剂：环己酮： 原甲酸乙酯：三氟硼乙醚溶液质量比为 1: 1-5 ：1-2 ：0.1-1 ：0.01-0.1，
其中，D-甘露醇的化学式为：；
环己酮的化学式为：；
化合物Ⅲ的化学式为：。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140917 |