CN103987258A - 用于评价有机材料的驱避品质的方法以及用于驱避节肢动物的方法和组合物 - Google Patents

用于评价有机材料的驱避品质的方法以及用于驱避节肢动物的方法和组合物 Download PDF

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    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
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Abstract

本发明提供了用作昆虫驱避剂的化合物、包含所述驱避剂的组合物以及使用所述化合物和组合物驱避节肢动物的方法。本公开进一步提供了捕虫器和用于鉴定生物分子的配体和同源物的方法。

Description

用于评价有机材料的驱避品质的方法以及用于驱避节肢动物的方法和组合物
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2011年10月17日提交的美国临时申请序号61/548,141的权益，所述临时申请的公开内容特此以引用的方式整体并入。
技术领域
本公开提供了用作昆虫驱避剂的化合物和包含所述驱避剂的组合物。本公开进一步提供了用作昆虫引诱剂的化合物和包含所述引诱剂的组合物。本公开进一步提供了用作捕虫器的化合物。
背景
许多昆虫是疾病的载体。按蚊(Anopheles)属中的蚊子是疟疾(由锥虫(Trypanosoma)属中的原生动物引起的疾病)的主要载体。埃及伊蚊(Aedes aegypti)是引起黄热病和登革热的病毒的主要载体。其它病毒(各种类型的脑炎的致病剂)也被伊蚊属(Aedes spp.)蚊子携带。班氏吴策线虫(Wuchereria bancrofti)和马来丝虫(Brugia malayi)(引起丝虫病的寄生蛔虫)通常通过库蚊(Culex)属、曼蚊(Mansonia)属以及按蚊属传播。
马蝇和鹿蝇可以传播兔热病(土拉巴氏杆菌(Pasteurellatularensis))和炭疽(炭疽杆菌(Bacillus anthracis))的细菌病原体以及在热带非洲地区引起罗阿丝虫病的寄生蛔虫(非洲眼线虫(Loa loa))。
潜蝇(Hippelates)属中的眼睛蚊蚋可以携带引起雅司病的螺旋体病原体(极细密螺旋体(Treponema pertenue))，并且也可以传播结膜炎(红眼)。舌蝇(Glossina)属中的采采蝇传播引起非洲昏睡病的原生动物病原体(冈比亚锥虫(Trypanosoma gambiense)和罗得西亚锥虫(T.rhodesiense))。白蛉(Phlebotomus)属中的白蛉子是在南美洲地区引起卡里翁病(奥罗亚热(oroyo fever))的细菌(杆菌状巴尔通氏体(Bartonella bacilliformis))的载体。在亚洲和北非的部分地区，它们传播引起白蛉子热(白蛉热)的病毒剂以及引起利什曼病的原生动物病原体(利什曼原虫属(Leishmania spp.))。
大多数食血昆虫(包括蚊子、白蛉、采采蝇)使用嗅觉提示来鉴定人宿主。这组吸血昆虫可以传播广泛种类的致死性人疾病，所述致死性人疾病共同引起全球范围内比任何其它疾病病状更多的苦难和死亡。通过所述昆虫传播的疾病包括疟疾、登革热、黄热病、西尼罗病毒、丝虫病、盘尾丝虫病、流行性多关节炎、利什曼病(Leshmaniasis)、锥虫病、日本脑炎、圣路易脑炎等。
嗅觉系统可以在环境中在极其大量的挥发性化合物之中进行察觉和区别，并且这是像发现宿主、发现食物、发现配偶以及避开捕食者的重要行为的关键。为了察觉各种各样的挥发物，大多数有机体已进化了极其大的受体基因家族，所述受体基因通常编码在嗅觉神经元中表达的7-跨膜蛋白。然而，关于什么样的挥发性小分子的结构特征对行为改变是重要的却所知甚少。本文所提供的预测的气味能够通过利用计算鉴定的重要结构特征来操控有机体的基于嗅觉的行为。
挥发性化学品空间是无限的。单独计算已被编录在一些植物来源中的环境中的气味有多于几千种。很小比例的化学品空间已被系统测试改变行为的能力，并且很小部分的气味受体(所述气味受体的序列是已知的)已被测试其被行为改变气味所影响的能力。还尚未确定气味受体蛋白的完整3-D结构，因此除了在罕见例子中之外，气味-蛋白质相互作用的建模还尚不可能。此外，如果3-D受体结构变为可获得的，应用一种气味-受体相互作用来研究其它相互作用可能被单个受体中的多个配体结合位点的可能性以及不同气味受体之中的序列趋异性所混淆。通过计算鉴定已知行为改变化合物之间共有的重要特征而智能和快速的筛选未测试的挥发性化学品空间，绕过许多先前所描述的障碍来鉴定本公开内容。另外，人们可以筛选用于毒理学安全性的潜在气味。本公开已被用于鉴定在蚊子避开中重要的分子特征。然后使用所鉴定的特征来筛选巨大的化学品空间，预测中断寻求宿主行为的气味。
迄今为止已鉴定了若干种驱避剂化合物。这些化合物处于天然存在的提取物至商业上制造的化合物的范围内。这些气味的保护程度、保护持续时间以及安全性变化极大。这些化合物的金标准(goldstandard)一般认为是DEET。
DEET(N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺)已被用于昆虫驱避性超过50年。一般通过以3％至100％(NLM的家庭产品数据库)范围内的浓度直接涂敷至皮肤来提供保护。虽然结果根据实验而变化，但是DEET已示出充当刺激剂并且在一些情况下可以引起皮肤反应。在最近的研究中，DEET最近还刚示出抑制人体内的乙酰胆碱酯酶，所述乙酰胆碱酯酶是重要的神经递质。还已知DEET可溶解若干产品，包括某些塑料、合成纤维织物、涂漆过的表面或涂清漆过的表面。DEET如何被节肢动物察觉目前是未知的。已提出了若干候选方法，但是尚未证明任何这些方法是直接的诱导避开的途径的足够证据。作为一个实例，已证明了五带淡色库蚊(Culex quinquefasciatus)能够以剂量依赖的方式通过短毛形感器来直接察觉DEET。还已经提出了果蝇能够通过味觉受体察觉DEEN。可能的是，蚊子通过嗅觉途径和味觉途径的组合来识别这种化合物。
还已经鉴定了若干具有驱避剂性质的其它萜类化合物，包括侧柏酮、桉油精以及芳樟醇。这些化合物示出直接激活容纳毛形感器的气味受体，所述气味受体也被DEET激活，仅比DEET本身更强烈。
又称为派卡瑞丁(picaridine)的埃卡瑞丁(Icaridin)也被用作昆虫驱避剂。类似于DEET，它充当若干不同昆虫种类的驱避剂。埃卡瑞丁具有不熔化塑料的附加益处。已发现它在驱避昆虫方面与DEET一样有效，而比DEET的刺激性更小。
在两个最近的研究中，合成了34种N-酰基哌啶和38种羧酰胺驱蚊候选物并且比较了它们的有效性。19种N-酰基哌啶和7种羧酰胺化合物在使用保护时间测定的25μmol/cm2的浓度下在驱避埃及伊蚊方面与DEET一样有效或比DEET更有效。所有这些化合物的驱避的方式是未知的。因为N-酰基哌啶和一些羧酰胺比DEET大并且可能具有比DEET更低的蒸汽压，所以可能的是，这些化合物的增加的保护时间是由于更缓慢的蒸发速率。
传统的载体控制方法经常涉及对环境和经常对人健康有害的化学杀昆虫剂的大量使用。此外，昆虫可以对这些化学品形成抗性，这表明存在对鉴定有效、廉价和环境友好的昆虫控制的新型方式的需要。抑制载体-人接触的集成方法(如载体控制和使用昆虫驱避剂、蚊帐或捕虫器)可以在控制这些致死疾病的传播方面起到互补和关键的作用。
在昆虫中，其中宿主-气味提示通过存在于至少两种类型的嗅觉器官(触角和下颚须)的表面上的嗅感受体神经元(ORN)来察觉。触角是主要的嗅觉器官并且它的表面被成百上千的感器覆盖，每个所述感器受1至5个ORN的树突神经支配。气味分子穿过感器表面上的孔隙并且激活存在于ORN的树突膜上的气味受体蛋白。
昆虫中的气味受体(Or)基因家族首先在黑腹果蝇(D.melanogaster)中被鉴定。它包括了编码预测包含七个跨膜区的蛋白质的高度趋异家族的60种气味受体(Or)基因。
使用两种单独的技术已研究了触角和下颚须的表面上的ORN的气味反应。称为触角电位图(EAG)和胃电图(EPG)的全器官记录已被用来从响应于气味的大量神经元中检测聚集体电活性。更灵敏和准确的方法也已被用来检查单个感器内的嗅觉神经元的功能性质，并且已鉴定了响应于行为上重要的配体的神经元，所述行为上重要的配体如CO2、氨、苯酚、l-辛烯-3-醇、乳酸以及羧酸。
主要通过两种单独的技术在感兴趣的有机体中体内测试针对气味剂的气味受体反应。一种方法涉及已被用来从响应于气味的大量嗅觉神经元中检测聚集体电活性的称为触角电位图(EAG)、胃电图(EPG)和嗅觉电图(EOG)的全器官记录。这种技术不允许在气味受体神经元反应之间进行区分，并且因此不允许鉴定针对气味剂的单独气味受体反应。称为单一单元电生理学的更灵敏和精确的技术允许针对气味的单独气味受体神经元反应被定量测量。这种技术要求气味受体图通过分子工具或使用利用了转基因方法的“空-神经元”来先前建立。
另外，已使用了涉及通过在其它有机体中的转基因表达测试感兴趣的单独气味受体的其它体内技术。来自许多物种的气味受体基因的异源表达在非洲蟾蜍卵母细胞和人胚肾(HEK)293细胞中进行。这些细胞暴露于挥发性化合物允许定量测量反应。
虽然这些系统确实为特异表达气味受体并且获得对一系列气味剂的激活的定量测量提供了手段，但是它们的使用是非常耗时、昂贵和困难的过程。使用“空神经元”系统和其它异源表达方法要求产生转基因苍蝇系或测试针对每个气味受体制作的cDNA表达构建体。还争论了这些表达系统是否在所有情况下均产生野生型反应，因为一些细胞特异性的组分如气味剂结合蛋白(OBP)可能不存在。另外，所有系统要求获得气味、稀释它们以及进行气味剂的技术挑战测试的必要条件。
在先前的研究中，有时发现单独气味受体以识别包含类似烃链长度的具有类似官能团的化合物。另外，还已经示出许多气味受体可以是对结构类似的化合物的多个相异基团有反应的。这种识别结构类似的化合物的气味受体的性质为使用化学信息相似性测量以预测新型活性气味剂提供了框架。
分子描述符能够通过计算得到的值描述分子的结构，所述分子描述符表示化合物的零维、一维、二维或三维的信息。这些描述符类型维数分别通过类别如构成信息、结构片段信息、局部解剖信息或空间信息给予分子信息。
比较分子描述符以鉴定高度活性的气味剂结构之间的共同性最近已被证明为高度有益的。在其中已经针对一系列气味测试了具体行为(如避开)的物种中，使用已知活性物作为训练集而使用分子描述符来鉴定新型潜在的配体是可能的。例如，N,N-二乙基-间甲苯甲酰胺(DEET)的结构最近被用来创建集中的结构库(所述集中的结构库使用人工神经网络(ANN)来计算排列)并且用来鉴定更有效力的驱蚊剂。在另一个研究中，一个小组分析了果蝇对气味的ORN反应以鉴定激活度量，所述激活度量用来从21种化合物的小集合中预测和测试配体(Schmuker等人,2007)。如通过应用50尖峰/秒的截止神经元触发速率以分类激活物所建立，这种策略的成功率是<25％。最近多物种方法被用来鉴定涉及嗅觉的化合物中重要的分子描述符，然而预测是不可能的。在通过相同实验室进行的另一个研究中，训练了电子鼻以使得当存在有新型气味时，它可以预测是否气味将激活单独气味受体。
因此，仍存在对鉴定分子描述符的计算方法的需要，所述分子描述符有用于鉴定节肢动物驱避剂和/或引诱剂。
概述
本公开提供了评价昆虫驱避剂的生物反应的方法。鉴定了已知引起蚊子的避开行为的气味之间共有的分子结构性质。通过鉴定驱避剂所共有的分子特征，进行计算机模拟(in silico)筛选大的化学品空间(成千上万种可能的气味)以快速分类化合物用于进一步的基于成本、功效和安全性的生物作用评价。
本公开的一个或多个实施方案的细节列举在以下附图和描述中。通过描述和附图并且通过权利要求书，本公开的其它特征、目的和优点将显而易见。
本公开提供了一种驱避节肢动物的方法，所述方法包括用驱避组合物暴露节肢动物，其中驱避组合物包括选自由以下组成的组的一种或多种化合物：N,N-二甲基邻氨基苯甲酸甲酯、邻氨基苯甲酸乙酯、邻氨基苯甲酸丁酯或2,3-二甲基-5-异丁基吡嗪。在一些实施方案中，驱避组合物进一步包括来自以下表1的一种或多种化合物。在其它实施方案中，驱避组合物进一步包括来自以下表2的一种或多种化合物。在一些实施方案中，驱避组合物被涂敷在一种或多种脊椎动物或一种或多种植物的本体上以使驱避组合物暴露于节肢动物。在一些实施方案中，驱避组合物被配制为洗剂、霜剂、粉尘、化妆品、香料、喷雾、糊剂、缓释颗粒剂、涂剂、处理过的布料、处理过的网织品、处理过的建筑材料或熏香。在一些实施方案中，使用汽化器、蒸发器、风扇、加热、蜡烛或芯吸装置进行用驱避组合物暴露节肢动物。在一些实施方案中，节肢动物是昆虫。在一些实施方案中，节肢动物属于双翅(Diptera)目。在一些实施方案中，节肢动物属于果蝇(Drosophila)属。在一些实施方案中，节肢动物是蚊子。在一些实施方案中，蚊子属于埃及伊蚊种。
本公开进一步提供了一种驱避节肢动物的方法，所述方法包括用驱避组合物暴露节肢动物，其中驱避组合物包括在表2中列出的一种或多种化合物。在一些实施方案中，驱避组合物包括在表2中列出的两种或更多种化合物。在一些实施方案中，驱避组合物被涂敷在一种或多种脊椎动物或一种或多种植物的本体上以使驱避组合物暴露于节肢动物。在一些实施方案中，驱避组合物被配制为洗剂、霜剂、粉尘、化妆品、香料、喷雾、糊剂、缓释颗粒剂、涂剂、处理过的布料、处理过的网织品、处理过的建筑材料或熏香。在一些实施方案中，使用汽化器、蒸发器、风扇、加热、蜡烛或芯吸装置进行用驱避组合物暴露节肢动物。在一些实施方案中，节肢动物是昆虫。在一些实施方案中，节肢动物属于双翅目。在一些实施方案中，节肢动物属于果蝇属。在一些实施方案中，节肢动物是蚊子。在一些实施方案中，蚊子属于埃及伊蚊种。
本公开进一步提供了一种驱避节肢动物的方法，所述方法包括用驱避组合物暴露节肢动物，其中驱避组合物包括在表1中列出的一种或多种化合物。在一些实施方案中，驱避组合物包括在表1中列出的两种或更多种化合物。在其它实施方案中，驱避组合物进一步包括在表2中列出的一种或多种化合物。在一些实施方案中，驱避组合物被涂敷在一种或多种脊椎动物或一种或多种植物的本体上以使驱避组合物暴露于节肢动物。在一些实施方案中，驱避组合物被配制为洗剂、霜剂、粉尘、化妆品、香料、喷雾、糊剂、缓释颗粒剂、涂剂、处理过的布料、处理过的网织品、处理过的建筑材料或熏香。在一些实施方案中，使用汽化器、蒸发器、风扇、加热、蜡烛或芯吸装置进行用驱避组合物暴露节肢动物。在一些实施方案中，节肢动物是昆虫。在一些实施方案中，节肢动物属于双翅目。在一些实施方案中，节肢动物属于果蝇属。在一些实施方案中，节肢动物是蚊子。在一些实施方案中，蚊子属于埃及伊蚊种。
本公开进一步提供了一种驱避节肢动物的方法，所述方法包括用驱避组合物暴露节肢动物，其中驱避组合物包括式I的化合物：
其中：
R1选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基以及环烯基烷基；
R2和R3各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、苯甲酰基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基烷基、甲酰基、酰基，并且R2和R3`一起形成＝C-R8；
R4、R5、R6和R7各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C4烷基、卤代以及烷氧基；并且
R8是C1-C12烷基、C2-C12烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基以及环烯基烷基。在一些实施方案中，R1是C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1是CH3、CH2CH3或CH2CH2CH2CH3。在一些实施方案中，R1是CH3、CH2CH3或CH2CH2CH2CH3并且R2和R3是H。在一些实施方案中，式I的化合物是N,N-二甲基邻氨基苯甲酸甲酯、邻氨基苯甲酸乙酯或邻氨基苯甲酸丁酯。在一些实施方案中，驱避组合物被涂敷在一种或多种脊椎动物或一种或多种植物的本体上以使驱避组合物暴露于节肢动物。在一些实施方案中，驱避组合物被配制为洗剂、霜剂、粉尘、化妆品、香料、喷雾、糊剂、缓释颗粒剂、涂剂、处理过的布料、处理过的网织品、处理过的建筑材料或熏香。在一些实施方案中，使用汽化器、蒸发器、风扇、加热、蜡烛或芯吸装置进行用驱避组合物暴露节肢动物。在一些实施方案中，节肢动物是昆虫。在一些实施方案中，节肢动物属于双翅目。在一些实施方案中，节肢动物属于果蝇属。在一些实施方案中，节肢动物是蚊子。在一些实施方案中，蚊子属于埃及伊蚊种。
本公开进一步提供了一种节肢动物驱避组合物，所述节肢动物驱避组合物包括在表1中列出的两种或更多种化合物；在表2中列出的两种或更多种化合物；或选自由以下组成的组的两种或更多种化合物：N,N-二甲基邻氨基苯甲酸甲酯、邻氨基苯甲酸乙酯、邻氨基苯甲酸丁酯或2,3-二甲基-5-异丁基吡嗪。在一些实施方案中，驱避组合物被配制为洗剂、霜剂、粉尘、化妆品、香料、喷雾、糊剂、缓释颗粒剂、涂剂、处理过的布料、处理过的网织品、处理过的建筑材料或熏香。在一些实施方案中，节肢动物是昆虫。在一些实施方案中，节肢动物属于双翅目。在一些实施方案中，节肢动物属于果蝇属。在一些实施方案中，节肢动物是蚊子。在一些实施方案中，蚊子属于埃及伊蚊种。
附图描述
图1是在用于驱避性预测的训练集中使用的气味的列表。
图2描绘了使用第一训练集通过驱避性聚类的化合物驱避性分类。
图3描绘了使用第二训练集通过驱避性聚类的化合物驱避性分类。
图4是描绘了用于优化气味驱避性的描述符子集的方法的图形。
图5是描绘了获得最优化的描述符集的方法的流程图。
图6示出其中训练集1的最好描述的驱避性是两个独特的优化的描述符集的联合的系统。
图7示出其中训练集2的最好描述的驱避性是两个独特的优化的描述符集的联合的系统。
图8是示出计算验证训练集1的优化的描述符集的图。
图9是示出计算验证训练集2的优化的描述符集的图。
图10示出针对训练集1所计算的优化的描述符集。
图11示出针对训练集2所计算的优化的描述符集。
图12示出用于高通量计算机模拟筛选>400,000种化合物的流程图。
图13示出在24小时后测量的两选捕虫器测定中的两个不同浓度下的成年黑腹果蝇对预测的驱避剂的优选指数。N＝每种处理3至10次试验(排除<30％参与的试验)，10只苍蝇/试验，错误范围＝平均数标准误差(s.e.m)。(DEET＝N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺；BA＝邻氨基苯甲酸丁酯；EA＝邻氨基苯甲酸乙酯；MDA＝N,N-二甲基邻氨基苯甲酸甲酯；DIP＝2,3-二甲基-5-异丁基吡嗪；优选指数＝处理过的捕虫器中的苍蝇的数目/(处理过的捕虫器+对照捕虫器中的苍蝇的数目)。
图14示出雌性埃及伊蚊蚊子的臂笼(arm-in-cage)避开测定的结果。与适当的溶剂对照比较，在指明的处理(10％)的2分钟、3分钟、4分钟和5分钟范围内总计驱避性的累积的百分比。N＝5次试验/处理，40只蚊子/试验。(DEET＝N,N-二乙基-3-甲基苯甲酰胺；BA＝邻氨基苯甲酸丁酯；EA＝邻氨基苯甲酸乙酯；MDA＝N,N-二甲基邻氨基苯甲酸甲酯；DIP＝2,3-二甲基-5-异丁基吡嗪；驱避性百分比＝100x[1-(在2min、3min、4min、5min时间点处5秒的处理的窗户上的蚊子的平均累积数目/在2min、3min、4min、5min时间点处5秒的溶剂处理的窗户上留下的蚊子的平均累积数目)])。
图15示出来自测定手-手套测定中的溶剂处理过的网织品和MDA处理过的网织品上的雌性埃及伊蚊降落的视频的具体时间点的代表性静态照片。(MDA＝N,N-二甲基邻氨基苯甲酸甲酯)。
详述
本公开的方法允许通过计算鉴定已知活性化合物之间共有的重要特征来智能和快速的筛选未测试的挥发性化学品空间。还提供了通过本公开的方法鉴定的用作昆虫驱避剂和引诱剂的化合物。
1.定义
如本文和在所附权利要求书中所使用，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”以及“所述(the)”包括复数对象，除非上下文另外清楚地规定。因此，例如，提及“昆虫”包括多个所述昆虫并且提及“化合物”包括提及一种或多种化合物等等。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开属于的领域中的普通技术人员通常理解的相同的含义。虽然可以在所公开的方法和组合物的实践中使用类似或等效于本文所描述的那些方法和试剂的任何方法和试剂，但是现在描述了示例性的方法和材料。
同样地，使用“或”意指“和/或”，除非另外说明。类似地，“包含(comprise)”、“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(include)”、“包括(includes)”以及“包括(including)”是可互换的并且不旨在限制性的。
应该进一步理解在各个实施方案的描述使用了术语“包含(comprising)”的情况下，本领域技术人员将理解在一些具体的例子中实施方案可以使用语言“基本上由…组成”或“由…组成”来替代地描述。
如本文所使用，术语“烷基”和“烯基”包括直链和支链单价烃基基团以及这些的组合，当它们未被取代时所述术语“烷基”和“烯基”仅包含C和H。实例包括甲基、乙基、异丁基、环己基、环戊基乙基、2-丙烯基等。有时本文描述了每个所述基团中的碳原子的总数，例如当基团可以包含高达十个碳原子时，它可以表示为1-10C或表示为C1-C10或C1-10。例如，当如在杂烷基基团中杂原子(通常是N、O和S)允许替代碳原子时，虽然仍写为例如C1-C6，但是描述基团的数目表示基团中的碳原子数目加上被包括作为正被描述的环或链中的碳原子替代的此类杂原子数目的总和。
通常，烷基和烯基取代基包含1-12C(烷基)或2-12C(烯基)。优选地，它们包含1-8C(烷基)或2-8C(烯基)。有时它们包含1-4C(烷基)或2-4C(烯基)。单个基团可以包括多于一种类型的重键或多于一个重键；当它们包含至少一个碳-碳双键时，此类基团被包括在术语“烯基”的定义内。
烷基和烯基基团经常被取代至这种取代在化学上被认为合理的程度。通常的取代基包括，但不限于：＝O、＝N-CN、＝N-OR、＝NR、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR以及NO2，其中每个R独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C3-C8杂环基、C4-C10杂环基烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，并且每个R任选地被卤代、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’以及NO2取代，其中每个R’独立地是H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C3-C8杂环基、C4-C10杂环基烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基。烷基和烯基基团还可以被C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基取代，每个所述基团可以被适当用于具体基团的取代基取代。在取代基团在相同或相邻的原子上包含两个R或R’基团(例如，-NR2或-NR-C(O)R)的情况下，两个R或R’基团可以任选地与连接至其上的取代基团中的原子一起以形成具有5至8个环成员的环，所述两个R或R’基团可以允许被R或R’本身取代，并且可以包含作为环成员的额外的杂原子(N、O或S)。
如本文所使用，术语“环烷基”涵盖了经由环碳原子连接的碳环非芳香族基团，并且“环烷基烷基”可以被用来描述通过烷基接头与分子连接的碳环非芳香族基团。类似地，可以在本文中使用术语“环烯基”以描述具有一个或多个双键但不是芳香族的经由环碳原子连接的碳环非芳香族基团，并且“环烯基烷基”可以被用来描述通过烷基接头与分子连接的碳环非芳香族基团。适合用于环烷基、环烷基烷基、环烯基和环烯基烷基基团的大小和取代基与以上针对烷基基团所描述的那些大小和取代基相同。如本文所使用，这些术语还包括包含一个或多个双键的环，只要环不是芳香族的。
如本文所使用，“酰基”涵盖了包括在羰基碳原子的两个可供使用的价位之一上连接的烷基、烯基、炔基、芳基或芳烷基的基团，并且杂酰基是指其中至少一个碳而不是羰基碳被选自N、O和S的杂原子替代的对应基团。因此，杂酰基包括例如-C(＝O)OR和-C(＝O)NR2以及-C(＝O)-杂芳基。
“芳香族的”部分或“芳基”部分是指具有芳香性的众所周知的特征的单环或稠合双环的部分；实例包括苯基和萘基。芳基和杂芳基部分可以被各种各样的取代基取代，如以上针对“烷基”和“烯基”所描述的取代基。
类似地，“芳基烷基”和“杂芳基烷基”是指通过连接基团与它们的连接点结合的芳香族的和杂芳香族的环系统，所述连接基团如亚烷基，包括取代的或未取代的、饱和的或不饱和的、环状的或非环状的接头。通常，接头是C1-C8烷基或其杂形式。
本文所使用的“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
2.描述
计算分子描述符的计算方法
本公开的方法允许通过计算鉴定由计算的分子描述符所描述的已知活性化合物之间共有的重要特征，绕过许多先前所描述的障碍来智能和快速的筛选未测试的挥发性化学品空间和化学库。
本公开提供了一种化学信息学方法，所述化学信息学方法鉴定了由如单独气味受体或嗅觉神经元的激活气味的配体所共有的重要结构特征并且利用这些重要特征来计算机模拟筛选大量的化合物库用于新型配体。这些重要的结构特征还可以被用来增加理解如化学品空间中的气味受体的配体的每个同源物的调整宽度，并且进行计算机模拟反向化学生态学。
虽然使用气味受体和挥发性化学品物种已举例说明了本公开的方法。方法还可预测味觉受体、g-蛋白偶联的受体、门控离子通道、门控配体通道等。
基于结构的聚类可以用来鉴定在本公开的组合物中有用的化合物。算法可以包括键聚类以使化合物结合到相似性基团中，其中群集中的每个成员与至少一个其它成员共有超过使用者指定的阈值的相似性值。
本公开提供了通过新型化学信息学平台的气味剂分子与气味受体相互作用的结构基础。本公开提供了一种鉴定单独气味受体的激活的气味剂(活性物)之间共有的分子结构性质的方法。通过鉴定活性物所共有的分子特征，本公开提供了一种进行计算机模拟筛选大的化学品空间(成千上万至数百万)以预测用于气味受体或气味受体神经元的新型配体的系统。这种方法实际上可以应用于任何物种，其中针对单独受体或细胞水平已知气味剂反应的训练集。本公开使用了单一单元电生理学以体内测试预测的子集来证明所述方法。数据证明了方法在预测新型配体方面是非常成功的。
本公开证明了可以修改方法以能够预测窄调整的受体和神经元的配体，所述受体和神经元被认为是高度特异性的，像信息素受体。另外，提供了已知反应特征曲线但还尚未解码气味受体的嗅觉神经元。方法还能够预测两种明显不同类别的气味受体的气味剂配体。提出昆虫气味受体是在膜中具有相反取向的7跨膜GPCR样蛋白，所述7跨膜GPCR样蛋白用作异侧配体门控离子通道或环状核苷酸激活的阳离子通道。在其它方面，哺乳动物气味受体是真实的GPCR。方法能够预测昆虫和哺乳动物气味受体类别的配体。除了预测配体之外，本公开还允许调查研究在化学品空间中的每个测试的受体或受体神经元的编码，所述化学品空间由植物挥发物、香料和人挥发物组成。
因为不同的气味受体可以响应于极不同的化合物形状和大小，所以完全收集分子描述符将对所有受体而言是优化的是不可能的。取决于活性气味的独特结构特征，某些分子描述符可以更适于描述单独受体的激活的化合物的特征，并且所述描述符可以通过维数减小而由更大的集鉴定。因此，通过从最适合于每个气味受体的大量收集之中鉴定特异性的分子描述符来极大地改进气味受体特异性的描述符空间是可能的。
本公开提供了一种计算筛选大量化合物以预测单独受体或受体表达细胞的配体(激活物或抑制剂)的方法，其中通过电生理学、成像测定或结合测定所鉴定的受体或受体表达细胞的已知配体或已知配体的集用作用于选择优化的分子描述符的训练集，所述训练集随后可以用来计算筛选大量收集的未测试的化合物以鉴定结构上与已知配体相关的化合物，向使用者输出所鉴定的假定配体并且使受体或受体表达细胞暴露于假定配体并且确定尖峰频率、荧光强度或受体或受体表达细胞中的结合亲和性的变化，其中与基线比较的变化表明了受体或受体表达细胞的配体。
本公开还提供了一种计算筛选大量化合物以预测通过电生理学、成像测定或结合测定所鉴定的仅具有一种已知的强激活物或抑制剂的单独受体或受体表达细胞的配体(激活物或抑制剂)的方法，其中来自受体或受体表达细胞的单个已知配体用来鉴定使用若干或所有可供使用的结构描述符得到的化学品空间中的结构上最接近的化合物，向使用者输出所鉴定的假定配体并且使受体或受体表达细胞暴露于假定配体并且确定尖峰频率、荧光强度或受体或受体表达细胞中的结合亲和性的变化，其中与基线比较的变化表明了受体或受体表达神经元的配体。在一个实施方案中，具有希望的功能活性的阳性被用来进一步定义结构描述符连同先前已知的激活的气味剂。
本公开还提供了一种计算筛选大量化合物以预测引起具体行为(引诱、驱避、交配、聚集或产卵)的化合物的方法，其中引起具体行为的化合物或已知化合物的集用作用于选择优化的分子描述符的训练集，所述训练集随后可以用来计算筛选大量收集的未测试的气味剂以鉴定结构上与已知行为改变化合物相关的化合物，向使用者输出所鉴定的假定行为改变化合物并且测试化合物的行为改变，其中与基线行为比较的变化表明了行为改变化合物。在各个实施方案中，化合物是挥发性气味并且受体是通过具体无脊椎动物物种中的具体神经元或细胞类型表达的气味受体，或受体表达细胞是存在于无脊椎动物的具体物种中的气味受体神经元。
在其它实施方案中，化合物是可溶性配体并且受体是通过具体无脊椎动物物种中的具体神经元或细胞类型表达的味觉受体，或受体表达细胞是存在于无脊椎动物的具体物种中的味觉受体神经元。在又其它的实施方案中，化合物是挥发性配体并且受体是通过具体无脊椎动物物种中的具体神经元或细胞类型表达的味觉受体，或受体表达细胞是存在于无脊椎动物的具体物种中的味觉受体神经元。在另外的实施方案中，化合物是挥发性气味并且受体是通过具体脊椎动物物种中的具体神经元或细胞类型表达的气味受体，或受体表达细胞是存在于哺乳动物的具体物种中的气味受体神经元。在一些实施方案中，化合物是挥发性配体的可溶性配体并且受体是通过具体脊椎动物物种中的具体神经元或细胞类型表达的味觉受体，或受体表达细胞是存在于哺乳动物的具体物种中的味觉受体神经元。
如上所提到，本公开的方法可以用来筛选许多不同的生物分子(包括GPCR)的配体。因此，在一个实施方案中，化合物是可溶性或挥发性的配体并且受体是通过具体无脊椎动物或脊椎动物物种中的具体神经元或细胞类型表达的GPCR，或受体表达细胞是存在于无脊椎动物或脊椎动物的具体物种中的GPCR表达细胞。
在又其它的实施方案中，化合物通过本公开的方法来鉴定并且鉴定作为用于配体门控离子通道的化合物。例如，化合物可以是可溶性或挥发性的配体并且受体是通过具体无脊椎动物或脊椎动物物种中的具体神经元或细胞类型表达的配体门控离子通道，或受体表达细胞是存在于无脊椎动物或脊椎动物的具体物种中的配体门控离子通道表达细胞。
本公开提供了鉴定生物分子的配体的方法，所述方法包括(a)鉴定生物分子的已知配体或已知配体的集或鉴定引起具体生物活性的化合物，(b)鉴定已知配体或化合物的多个描述符，(c)使用序列前向选择(SFS)描述符选择算法来从已知配体或化合物的多个描述符中递增地创建独特的优化的描述符子集，(d)鉴定最好符合独特的优化的描述符子集的假定配体或化合物，以及(e)用生物测定测试假定配体或化合物(包括生物分子)，其中与不具有假定配体的分子比较的生物分子的活性变化表明了与生物分子相互作用的配体。
在一个实施方案中，本公开利用了序列前向选择(SFS)描述符选择方法来针对每个气味受体递增地创建独特的优化的描述符子集。例如，开始于从Dragon和Cerius2描述符的全集的3424种描述符的组合组，选择针对109种气味其值示出与具体气味受体的活性有最大相关性的初始描述符。基于它们能够进一步增加与具体气味受体的活性的皮尔逊相关性(Pearson correlation)，递增地将额外的描述符添加至逐渐优化的描述符集。每次迭代使所述气味受体的优化的描述符集的大小增加一倍。当一轮描述符选择不能增加基于描述符集的化合物距离与基于已知的化合物活性的那些化合物距离之间的相关性时，选择过程停止。因此，优化的描述符集和它们的大小预计在气味受体之间改变。
在一些实施方案中，分子描述符包括在图10中列出的描述符。在一些实施方案中，分子描述符包括选自由以下组成的组的一种或多种描述符：B05[C-N]、EEig15r、B06[C-N]、Mor07p、GVWAI-80、N-072、EEig12d、RDF055u、Mor32v、BELe6、O-060、J3D、RDF050u、EEig13r以及F03[C-N]。在其它实施方案中，分子描述符包括选自由以下组成的组的一种或多种描述符：B05[C-N]、EEig15r、B06[C-N]、Mor07p、GVWAI-80、N-072、EEig12d、RDF055u、Mor32v以及BELe6。在其它实施方案中，分子描述符包括选自由以下组成的组的一种或多种描述符：B05[C-N]、EEig15r、B06[C-N]、Mor07p以及GVWAI-80。
在一些实施方案中，分子描述符包括在图11中列出的描述符。在一些实施方案中，分子描述符包括选自由以下组成的组的一种或多种描述符：B05[C-N]、EEig15r、RDF055e、piPC10、F03[C-N]、J3D、N-072、EEig15x、B06[C-N]、Mor27u、RDF040p、RDF055m、EEig12d、EEig15d以及Mor25e。在其它实施方案中，分子描述符包括选自由以下组成的组的一种或多种描述符：B05[C-N]、EEig15r、RDF055e、piPC10、F03[C-N]、J3D、N-072、EEig15x、B06[C-N]以及Mor27u。在其它实施方案中，分子描述符包括选自由以下组成的组的一种或多种描述符：B05[C-N]、EEig15r、RDF055e、piPC10以及F03[C-N]。
在一些实施方案中，分子描述符包括选自由以下组成的组的一种或多种描述符：B05[C-N]、piID、N-072、nRCONR2、RDF035v、EEig08r、D-Dr06、Mor10p、BAC、EEig14d、Mor27e、J3D、EEig12d、F04[C-N]、DISPv、RDF035p、GVWAI-80以及STN。在其它实施方案中，分子描述符包括选自由以下组成的组的一种或多种描述符：B05[C-N]、piID、N-072、nRCONR2、RDF035v、EEig08r、D-Dr06、Mor10p、BAC以及EEig14d。在其它实施方案中，分子描述符包括选自由以下组成的组的一种或多种描述符：B05[C-N]、piID、N-072、nRCONR2以及RDF035v。
使用以上原理，化合物鉴定和聚类的计算机模拟方法被用来表征潜在的受体配体。因为气味受体优化的描述符可以针对每个气味受体使高度活性的化合物紧密地聚集在化学品空间中，所以这种方法可以根据它们离已知活性物的距离用来排列未测试的化合物。这允许我们以非常有效和准确的方式计算筛选大面积的潜在的挥发物的化学品空间。
本公开提供了一种化学信息学方法，所述化学信息学方法鉴定了由单独气味受体或嗅觉神经元的激活或抑制的气味所共有的重要结构特征并且利用这些重要特征计算机模拟筛选大量的化合物库用于新型配体。这些重要的结构特征还可以被用来增加理解化学品空间中的每个气味受体的调整宽度并且计算机模拟进行相反的化学生态学。
一旦使用本文所描述的计算方法鉴定出一种或多种化合物，用如以下实施例2和实施例3中更详细讨论的生物测定如捕虫器测定或臂笼测定测试一种或多种化合物。在所述测定中，使一种或多种化合物暴露于节肢动物并且定量一种或多种化合物的驱避性。
用于昆虫驱避剂、掩蔽剂和捕虫器的化合物和组合物
本公开提供了用于鉴定的方法和调制各种昆虫疾病载体中的神经元的电生理反应的挥发性气味剂的所鉴定的组合物，所述昆虫疾病载体包括黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)、五带淡色库蚊、冈比亚按蚊(An.gambiae)以及埃及伊蚊的蚊子。在一些实施方案中，气味剂可以在非常低的浓度下完全抑制神经元的电生理反应。
本公开的化合物和组合物可以用作拮抗剂以遮蔽具体气味受体的化学引诱剂活性。可选地，某些化合物可以充当激动剂，其中它们激活受体并且刺激神经元。在此类例子中，化合物和组合物可以取决于受试者和目的单独地或与其它材料(例如，杀昆虫剂、捕虫器或其它杀死昆虫或防止其逃逸的机械、电学或化学品)组合用作引诱剂。拮抗剂是指当暴露于化合物时可以可逆地或不可逆地抑制传感神经元的活性以使得当气味水平变化时神经元ORN不能合适地发出信号的化合物。
本公开提供了凭借其阻断宿主气味提示的关键组分的性质可以用作昆虫驱避剂和/或掩蔽剂的化学品。如果它们能够抑制神经元的电生理反应，化合物是有效的。本公开的挥发性化合物通过削弱经由长范围提示找到宿主的能力而具有掩蔽和驱避的作用，所述长范围提示由通常的靶标或受试者(例如，人呼吸)发出。
在一些实施方案中，驱避组合物包括选自由以下组成的组的一种或多种化合物：N,N-二甲基邻氨基苯甲酸甲酯、邻氨基苯甲酸乙酯、邻氨基苯甲酸丁酯或2,3-二甲基-5-异丁基吡嗪。在一些实施方案中，驱避组合物进一步包括来自以下表1的一种或多种化合物。在其它实施方案中，驱避组合物进一步包括来自以下表2的一种或多种化合物。
在一些实施方案中，驱避组合物包括在表2中列出的一种或多种化合物。在一些实施方案中，驱避组合物包括在表2中列出的两种或更多种化合物。
在一些实施方案中，驱避组合物包括在表1中列出的一种或多种化合物。在一些实施方案中，驱避组合物包括在表1中列出的两种或更多种化合物。在其它实施方案中，驱避组合物进一步包括在表2中列出的一种或多种化合物。
在一些实施方案中，驱避组合物包括在表1中列出的两种或更多种化合物；在表2中列出的两种或更多种化合物；或选自由以下组成的组的两种或更多种化合物：N,N-二甲基邻氨基苯甲酸甲酯、邻氨基苯甲酸乙酯、邻氨基苯甲酸丁酯或2,3-二甲基-5-异丁基吡嗪。
在一些实施方案中，驱避组合物包括式I的化合物：
其中：
R1选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基以及环烯基烷基；
R2和R3各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、苯甲酰基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基烷基、甲酰基、酰基，并且R2和R3一起形成＝C-R8；
R4、R5、R6和R7各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C4烷基、卤代以及烷氧基；并且
R8是C1-C12烷基、C2-C12烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基以及环烯基烷基。在一些实施方案中，R1是C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1是CH3、CH2CH3或CH2CH2CH2CH3。在一些实施方案中，R1是CH3、CH2CH3或CH2CH2CH2CH3并且R2和R3是H。在一些实施方案中，式I的化合物是N,N-二甲基邻氨基苯甲酸甲酯、邻氨基苯甲酸乙酯或邻氨基苯甲酸丁酯。
本公开的气味剂提供了用于昆虫驱避剂、掩蔽剂和捕虫器的新的和有用的组合物。本公开的化合物在少量的情况下是有用的，可以多种形式像蒸汽和洗剂递送，是经济实用、环境友好的并且存在于天然来源中。在一些实施方案中，驱避组合物被配制为洗剂、霜剂、粉尘、化妆品、香料、喷雾、糊剂、缓释颗粒剂、涂剂、处理过的布料、处理过的网织品、处理过的建筑材料或熏香。
化合物可以单独地或与其它剂组合使用。本公开的化合物可以在捕虫器中与额外的活性剂、杀昆虫剂等组合以减少环境中的昆虫的量的存在。例如，本公开的化合物可以与捕虫器(例如，胶带、易燃物、电捕虫器)组合使用。
在又另外的实施方案中，化合物可以被配制用于涂敷至皮肤、布料或其它材料。本公开的化合物可以通过拮抗昆虫等的受体神经元来“掩蔽”受试者的位置，从而抑制定位捕食的能力。
例如，本公开的化合物可以用作驱避剂或用于包括所述驱避剂化合物的组合物中，并且使用所述驱避剂化合物和组合物控制害虫。在一些实施方案中，化合物和组合物是味觉驱避剂(抗食剂)。在一些实施方案中，化合物可以被涂敷至放在人、动物和/或植物之上或附近的物品上。在一些实施方案中，化合物和组合物被涂敷至植物用于有机耕种应用。在其它实施方案中，化合物或组合物被空间涂敷或局部涂敷在地区中以防止节肢动物冒险进入所述地区。
液体制剂可以是基于水性的或非水性的(例如，有机溶剂)或其组合，并且可以呈洗剂、泡沫剂、凝胶剂、混悬剂、乳剂、微乳剂或可乳化的浓缩物等的形式采用。制剂可以被设计为从贴片或罐中缓慢释放。
组合物可以取决于以下各项包括化合物的各种组合以及不同浓度的化合物：待驱避或掩蔽的昆虫、组合物将被涂敷至其上的表面的类型或待使用的捕虫器的类型。通常本公开的活性成分化合物将以至少约0.0001重量％的浓度存在于组合物中，并且可以是总组合物的10重量％、50重量％、99重量％或100重量％。驱避剂载体可以是总组合物的0.1重量％至99.9999重量％。干制剂将具有约0.0001重量％至95重量％的杀虫剂，而液体制剂一般将在液相中具有约0.0001重量％至60重量％的固体。
如上所提到，组合物可以被配制用于向受试者施用。此类制剂通常向受试者的皮肤施用。组合物还可以被配制用于向衣服、皮带、衣领或其它穿着的物品施用或通过驱避昆虫的受试者使用。制剂可以被涂敷至被褥、网织品、筛网、野营衣着等上。将认识到本公开的组合物和化合物的涂敷不仅仅包括人受试者，也包括犬、马、牛以及受到昆虫叮咬的其它动物。针对局部涂敷，制剂可以采取喷雾制剂或洗剂制剂的形式。
根据本公开的化合物可以单独采用或以与另一种化合物和/或与如本文所描述的或如以另外的方式在本领域中已知的所述固体和/或液体可分散的载体媒介物和/或与其它已知的相容的活性剂的混合物形式采用，所述活性剂包括例如杀昆虫剂、杀螨剂、杀鼠剂、杀真菌剂、杀细菌剂、杀线虫剂、除草剂、肥料、生长调节剂等，如果希望的话，以针对具体应用从其中制得的具体剂量制剂的形式，如本文所描述的或如以另外的方式在本领域中已知的因此便于使用的溶液剂、乳剂、混悬剂、粉剂、糊剂以及颗粒剂。
驱避剂化合物可以与其它昆虫控制化学品一起施用，例如本发明的组合物可以采用各种影响昆虫行为的化学品，如杀昆虫剂、引诱剂和/或驱避剂或如以另外的方式在本领域中已知的化学品。驱避剂化合物还可以与化学不育剂一起施用。
在又另一个方面中，当使化合物或多种化合物暴露于害虫时，本公开的挥发性化合物可以从汽化器、处理过的垫子、汽缸、油、蜡烛、芯吸装置、风扇等中发出。可以蒸发以形成蒸汽的液体源可被用于谷仓、房屋或庭院中。
本公开还提供了凭借激活神经元可以用作食饵以诱惑昆虫到捕虫器的化学品。这些气味剂的优点将是它们能够与捕虫器一起使用以经济和合宜的形式递送。这种功能可以通过使本公开的化学趋化化合物涂敷或位于基于抽吸、或基于光、或基于电流或其它形式的诱捕装置附近来实现。
为了验证以上所讨论的预测是否有意义，获得了功能性证据。为了确认计算机模拟预测的成功，使用了响应于DEET的气味受体的反应。为了测试鉴定的化合物，可以在假定配体/化合物的存在下使用任何数目的生物测定来测量ORN活性。例如，为了证明以上所鉴定的化合物的活性，可以针对每个预测的化合物使用单一单元电生理学测试，从而产生激活的定量值。总之，这些结果证明了基于计算机模拟筛选化学品空间的气味受体优化的描述符集在鉴定气味受体的挥发性配体方面极其有效。基于本文所鉴定的数据和化学气味剂，可以使用气味剂的结构信息、计算机模拟建模和筛选以及生物测定来鉴定额外的气味剂。
本公开提供了一组挥发性化学品，所述挥发性化学品可以被用来通过刺激或抑制气味和味觉受体改变寻求宿主的行为。如以下和在实施例中更详细地讨论，使用各种方法使本公开的化合物暴露于节肢动物。在一些实施方案中，化合物被配制为液体组合物并且放在容器中或物品上。在一些实施方案中，化合物被配制用于涂敷在人皮肤上、动物上或植物上。在一些实施方案中，驱避节肢动物的方法包括用本文公开的任何驱避组合物暴露节肢动物。在一些实施方案中，使用汽化器、蒸发器、风扇、加热、蜡烛或芯吸装置进行用驱避组合物暴露节肢动物。在一些实施方案中，节肢动物是昆虫。在一些实施方案中，节肢动物属于双翅目。在一些实施方案中，节肢动物属于果蝇属。在一些实施方案中，节肢动物是蚊子。在一些实施方案中，蚊子属于埃及伊蚊种。
本公开还提供了一种在受试者中抑制、防止或减少虫媒疾病的发生的方法，方法包括用化合物或化合物的组合过度刺激或拮抗昆虫中的受体的步骤，其中改变了受体反应并且抑制了向受试者吸引，从而在受试者中抑制、防止或减少了虫媒疾病的发生。
在一个实施方案中，疾病是疟疾、登革热、黄热病、盘尾丝虫病、淋巴丝虫病、昏睡病、利什曼病、流行性多关节炎、西尼罗病毒疾病或澳大利亚脑炎。
实施例是说明性的。将认识到以下实施例中的具体气味受体的使用可以被能够或与同源物/配体结合的任何生物分子取代。此类配体可以是小分子或大分子的有机分子。以下表格也是说明性的。表格中的每个分子可以独立地用于制剂、组合物或装置中，或可以组合使用。针对本文一般的描述而描述每种和每个组合将是冗长的，并且本领域技术人员将认识可以通过本公开的方法和组合物利用各种单独的组合物、各种受体。
下列实施例旨在说明，并不限制本公开内容。虽然它们是可以使用的典型的实例，但是可以替代地使用本领域技术人员已知的其它工序。
实施例
实施例1：基于计算的描述符鉴定化合物
从多个源组装一大组气味以便训练平台以预测驱避性。先前已直接被测试其保护的持续时间的34种n-酰基哌啶和38种羧酰胺被包括在训练集中。还包括了已测试针对提出的DEET受体的活性的桉油精、芳樟醇、α-侧柏酮和β-侧柏酮以及广泛用于驱避性的羟乙基哌啶羧酸异丁酯(Picaridin)。
当使用不同方法测试这些气味时，需要单一单元的测量来使它们标准化用于训练。因为在保护时间里测量了最大比例的气味，所以所有气味被转化成这种单一标准的保护时间(天)以符合25μmol/cm2浓度下的Katritzky数据。认为具有类似于DEET的保护的羟乙基哌啶羧酸异丁酯给出与DEET相同的保护时间(17.5天)。桉油精、芳樟醇、α-侧柏酮和β-侧柏酮(所有这些物质具有类似于提出的DEET接受神经元的激活)也给出与DEET相同的保护时间(17.5天)。虽然这是非常粗略的近似，但对于训练而言是足够精确的。
当这些驱避剂训练气味代表非常集中的化学品库并且结构不同的数据集理想用于鉴定具体性状(即驱避性)重要的特征时，也包括了结构上不可能激活与驱避剂气味相同的受体的许多气味。随着添加这些非驱避剂气味，驱避剂训练库由广泛收集的官能团组成，包括醇、酯、酸、酮、烷烃、芳香族化合物、萜烯以及杂环。
观察的大多数驱避剂气味主要在n-酰基哌啶气味集中发现。并且在这个气味集与驱避性较低的羧酰胺之间存在明显的结构差异。这些相异的结构差异改变了预测平台的结果。由于此，测试的气味的数据集被分成两个相异的训练集。第一集包括所有不具有羧酰胺的气味。第二集包括所有气味(图1)。
使用基于驱避性差异的欧几里得距离(Euclidean distance)和等级聚类来聚类化合物。驱避性在亮红色(主要在图2的最左端和图3的最右端)(指代最驱避的)至灰色(指代驱避性最小的)的范围内被标记在图2和图3的每个分支下。指明切割点的在红色方框下的化合物被分类为驱避剂。通过最好的分类分离确定切割点位置。测试了三种不同的阈值，包括17.5天、24.5天和39.5天。最终阈值设定为39.5天保护时间。
分子描述符能够通过计算得到的值描述分子的结构，所述计算得到的值表示化合物的零维、一维、二维或三维的信息。这些描述符类型维数分别通过类别如构成信息、结构片段信息、局部解剖信息或空间信息给予分子信息。比较分子描述符以描述高度活性的气味剂结构已证明为高度有益的。在其中已经针对一系列气味测试特异性行为(如避开)的物种中，可能的是使用已知的活性物作为训练集而使用分子描述符以鉴定新型潜在的配体。使用Omega2软件包预测三维结构。来自Talete的商业上可获得的软件包Dragon(3,224个单独的描述符)用来计算分子描述符。通过减去每个描述符类型的平均值并且除以标准偏差来使化合物的描述符值归一化至标准分值。去除不能示出化合物之间变化的分子描述符。
因为不同的气味受体(负责鉴定行为改变气味)可以响应于差别极大的化合物形状和大小，所以不可能完全收集的分子描述符将对鉴定驱避剂气味而言是优化的。取决于驱避剂气味的独特结构特征，某些分子描述符可以更适于描述针对相互作用的受体的激活的化合物的特征，并且所述描述符可以通过维数减小而从更多更大的集鉴定。因此，可能通过从最适合于驱避性的大的集合之中鉴定特异性的分子描述符来极大地改进行为特异性的描述符空间。
序列前向选择(SFS)描述符选择方法用来递增地创建独特优化的描述符子集以描述驱避性。开始于来自Dragon描述符的全部集的3224个描述符的组合组，选择其值示出与驱避性有最大相关性的初始描述符(图4)。基于它们能够进一步增加与驱避性的活性的皮尔逊相关性，将额外的描述符递增地添加至逐渐优化的描述符集。每次迭代使优化的描述符集的大小增加一倍。当一轮描述符选择不能增加基于描述符集的化合物距离与基于已知的化合物活性的那些化合物距离之间的相关性时，选择过程停止。因此，优化的描述符集和它们的大小预计针对不同的数据集而改变。
训练集1和训练集2(图1)用于优化的描述符集选择。每种组合产生独特的优化的描述符集。然后比较每个这些优化的集描述训练集中的驱避性的能力。
通过应用等级聚类和欧几里得距离来针对每个优化的描述符集聚类气味。单独和组合地比较优化的分子描述符集的从训练集中分组驱避剂气味的能力(图5)。
然后鉴定最好描述训练集1的驱避性的优化的描述符的集。如先前所述(图4、图5)，比较许多驱避阈值和优化的描述符集的鉴定高度驱避的气味的能力。第一优化的描述符系统由两个优化的描述符集的联合产生。目标是为了创建其中最高度的驱避剂气味基于重要的结构特征与非驱避剂气味最大化分离的系统。因此，鉴定高度驱避剂气味所具有的特征不与来自Katritzky等人和Leal等人数据集的较少驱避剂气味或来自Hallem等人和Carey等人数据集的非驱避剂气味共有。最好实现此的系统是连接两个独特的优化的系统，一个系统使高度驱避剂气味与非驱避剂气味分离并且另一个系统使高度驱避剂气味与较少的驱避剂气味分离。通过使用25μmol/cm2下的保护时间、39.5天的驱避性阈值以及所有四个数据集鉴定了所包括的第一系统。使用25μmol/cm2下的保护时间、39.5天的驱避性阈值以及所有四个数据集再次鉴定了所包括的第二系统，然而也包括了具有大于39.5天的驱避性时间的仅这个时间的Katritzky气味用于训练。当组合这两个优化的描述符集并且所得到的系统用于聚类(图4)时，高度驱避的气味比使用所有其它测试的训练集发现的气味更紧密在一起。
鉴定了最好描述训练集2的驱避性的优化的描述符的集。如先前所述(图4、图5)，比较许多驱避阈值和优化的描述符集的鉴定高度驱避的气味的能力。第一优化的描述符系统由两个优化的描述符集的联合产生。目标是为了创建其中最高度的驱避剂气味基于重要的结构特征与非驱避剂气味最大化分离的系统。因此，鉴定高度驱避剂气味具有的特征不与从Katritzky等人和Leal等人数据集鉴定的较少驱避剂气味或来自Hallem等人和Carey等人数据集的非驱避剂气味共有。最好实现此的系统是连接两个独特的优化的系统，一个系统使高度驱避剂气味与非驱避剂气味分离并且另一个系统使高度驱避剂气味与较少的驱避剂气味分离。通过使用25μmol/cm2下的保护时间、39.5天的驱避性阈值以及所有四个数据集鉴定了所包括的第一系统。使用25μmol/cm2下的保护时间、39.5天的驱避性阈值以及所有四个数据集再次鉴定了所包括的第二系统，然而也包括了具有大于39.5天的驱避性时间的仅这个时间的Katritzky气味用于训练。当组合这两个优化的描述符集并且所得到的系统用于聚类(图4)时，我们发现高度驱避的气味比使用所有其它测试的训练集发现的气味更紧密在一起。
通过将训练分成5个大小相等的部分来进行训练集1的5倍交叉验证。在每次运行期间，选择这些部分之一用于测试，并且剩余4个集用于训练。重复训练过程5次，其中每个独特的气味剂集准确用作测试集一次。针对每个训练迭代，由训练化合物集计算独特的描述符集。然后使用这些描述符来准确计算测试集化合物至最接近的活性物的最小距离，如我们使用来预测我们配体发现过程中的配体。一旦通过最接近至最远离训练集中的已知驱避剂气味的距离来排列测试集化合物，接受者操作特征(ROC)分析用来分析计算机配体预测方法的性能(图8)。
通过将训练分成5个大小相等的部分来进行训练集2的5倍交叉验证。在每次运行期间，选择这些部分之一用于测试，并且剩余4个集用于训练。重复训练过程5次，其中每个独特的气味剂集准确用作测试集一次。针对每个训练迭代，由训练化合物集计算独特的描述符集。然后使用这些描述符来准确计算测试集化合物至最接近的活性物的最小距离，如我们使用来预测我们配体发现过程中的配体。一旦通过最接近至最远离训练集中的已知驱避剂气味的距离来排列测试集化合物，接受者操作特征(ROC)分析用来分析计算机配体预测方法的性能(图9)。
针对训练集1所计算的优化的描述符子集被描述在图1、图2、图4、图5和图6中。优化的描述符出现、符号、简述、类别以及维数在图10中列出。当它们被选择到优选的集时，以升序列出描述符。权重表明描述符被选择在优化的描述符集中的次数。
针对训练集2所计算的优化的描述符子集被描述在图1、图2、图4、图5和图6中。优化的描述符出现、符号、简述、类别以及维数在图11中列出。当它们被选择到优选的集时，以升序列出描述符。权重表明描述符被选择在优化的描述符集中的次数。
因为驱避性优化的描述符可以使高度活性的化合物紧密地聚集在化学品空间中，便可以使用此方法根据它们离已知驱避剂的距离来排列未测试的化合物(图12)。这允许以非常有效和准确的方式计算筛选大面积的潜在的挥发物的化学品空间。筛选大于400,000种不同的假定挥发性化合物的驱避性。使用目前行为测定技术，这将是完全不可行的。
使用来自已知气味如分子量<325并且原子类型限于C、O、N、S和H的标准收集大量的潜在的化学敏感应化合物。使用这些标准，连同它们的结构获得了超过400,000种化合物。然后我们使用每个先前确定的驱避性优化的描述符集单独地计算了超过400,000种化合物中的每个的化学品空间的距离(图6、图7)。以此方式，通过被认为是驱避剂离训练气味的离各气味的距离分类大量的未知化学品。欧几里得距离用作相似性测量。使用此系统，单独地根据它们从每个训练集离已知驱避剂的接近度来排列400,000种化合物库中的未测试的气味。在天然来源中发现的这个大化学品空间中的榜首(top hit)在以下表1中列出。这些预测将证明是极其有价值的，从而提供具有驱避剂性质的化学品的假定列表。
表1.
使用本文所描述的化学信息学方法筛选化合物的第二库。假定的驱避剂化合物的榜首在以下表2中列出。这些榜首基于如在权利要求书中所描述的优化的分子描述符值由收集的集的12,050种化合物来预测，所述化合物存在于美国食品和药物管理局的美国食品添加剂数据库的所有物质(FDA EAFUS)、食品数据库中的挥发性化合物(VCF)、健康和消费者数据库的欧洲委员会(CosIng)、西格玛香精和香料、Pherobase、Goodscents以及Knudsen,J.T.、Eriksson,R.、Gershenzon,J.&Stahl,B.Diversity and Distribution of Floral Scent中。The Botanical Review72,1-120(2006)。
表2.
实施例2：果蝇的嗅觉避开捕虫器测定
连同DEET在捕虫器测定中测试了实施例1中鉴定的四种化合物：邻氨基苯甲酸丁酯(BA)；邻氨基苯甲酸乙酯(EA)；N,N-二甲基邻氨基苯甲酸甲酯(MDA)；以及2,3-二甲基-5-异丁基吡嗪(DIP)。用两个1.5ml微离心管(USA Scientific)、200ul移液管尖头(USA Scientific)制成捕虫器，并且每个帽盖包含标准玉米粉培养基。用5ul的丙酮(对照)或用丙酮稀释的5ul的10％、1％、0.10％测试气味浸渍T形片滤纸(Whatman#1)。在含有10ml的1％琼脂糖以提供湿度的陪替氏培养皿(100mm x15mm,Fisher)内放置捕虫器。每个持续48小时的试验使用十只4至7天大的wC苍蝇。在48小时的时间点处，几乎测定中的所有苍蝇具有选择。如果24小时时间点数据被认为仅30％的苍蝇具有选择，则在48小时下大部分苍蝇具有选择。结果在图13中示出。优选指数＝处理过的捕虫器中的苍蝇的数目/(处理过的捕虫器+对照捕虫器中的苍蝇的数目)。
实施例3：埃及伊蚊的臂笼避开测定
连同DEET在臂笼测定中测试了实施例1中鉴定的四种化合物：邻氨基苯甲酸丁酯(BA)；邻氨基苯甲酸乙酯(EA)；N,N-二甲基邻氨基苯甲酸甲酯(MDA)；以及2,3-二甲基-5-异丁基吡嗪(DIP)。在交配的和饥饿的雌性埃及伊蚊中测试驱避性。在笼子内将通过2层网织品保护的具有暴露皮肤气味剂的开口的戴着手套的手呈现给蚊子持续5min，并且录制降落反应和避开反应的视频。由于外保护层的网织品，蚊子不能够叮咬，并且用测试化合物(10％)或溶剂处理内层的网织品以使得蚊子能够响应于挥发物而不能够做出物理接触。为了测定的接触版本，用DEET或溶剂处理外层的网织品。蚊子的数目持续存在5秒，并且从2分钟、3分钟、4分钟和5分钟下的视频计数远离相同周期过程中的数目和通过与溶剂处理过的对照中的类似数目比较所计算的驱避性百分比和逃逸指数。驱避性百分比＝100x[1-(在2min、3min、4min、5min时间点处5秒的处理的窗户上的蚊子的平均累积数目/在2min、3min、4min、5min时间点处5秒的溶剂处理的窗户上留下的蚊子的平均累积数目)]。结果在图14和图15中示出。
已经描述了本公开的许多实施方案。尽管如此，将理解可以不背离本公开的精神和范围做出各种修改。因此，其它的实施方案处于下列权利要求书的范围之内。

Claims (21)

1.一种驱避节肢动物的方法，其包括用驱避组合物暴露所述节肢动物，其中所述驱避组合物包含选自由以下组成的组的一种或多种化合物：N,N-二甲基邻氨基苯甲酸甲酯、邻氨基苯甲酸乙酯、邻氨基苯甲酸丁酯以及2,3-二甲基-5-异丁基吡嗪。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述驱避组合物进一步包含来自表1的一种或多种化合物。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述驱避组合物进一步包含来自表2的一种或多种化合物。
4.一种驱避节肢动物的方法，其包括用驱避组合物暴露所述节肢动物，其中所述驱避组合物包含在表2中列出的两种或更多种化合物。
5.一种驱避节肢动物的方法，其包括用驱避组合物暴露所述节肢动物，其中所述驱避组合物包含在表1中列出的一种或多种化合物。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述驱避组合物包含在表1中列出的两种或更多种化合物。
7.如权利要求5或6所述的方法，其中所述驱避组合物进一步包含在表2中列出的一种或多种化合物。
8.一种驱避节肢动物的方法，其包括用驱避组合物暴露所述节肢动物，其中所述驱避组合物包含式I的化合物：
其中：
R1选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、C2-C12烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基以及环烯基烷基；
R2和R3各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C12烷基、苯甲酰基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基烷基、甲酰基、酰基，并且R2和R3一起形成＝C-R8；
R4、R5、R6和R7各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-C4烷基、卤代以及烷氧基；并且
R8是C1-C12烷基、C2-C12烯基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基以及环烯基烷基。
9.如权利要求8所述的方法，其中R1是C1-C4烷基。
10.如权利要求8或9所述的方法，其中R1是CH3、CH2CH3或CH2CH2CH2CH3。
11.如权利要求8至10中任一项所述的方法，其中R1是CH3、CH2CH3或CH2CH2CH2CH3并且R2和R3是H。
12.如权利要求8至11中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物是N,N-二甲基邻氨基苯甲酸甲酯、邻氨基苯甲酸乙酯或邻氨基苯甲酸丁酯。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述驱避组合物被涂敷在一种或多种脊椎动物或一种或多种植物的本体上以使所述驱避组合物暴露于所述节肢动物。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述驱避组合物被配制为洗剂、霜剂、粉尘、化妆品、香料、喷雾、糊剂、缓释颗粒剂、涂剂、处理过的布料、处理过的网织品、处理过的建筑材料或熏香。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中使用汽化器、蒸发器、风扇、加热、蜡烛或芯吸装置进行用所述驱避组合物暴露所述节肢动物。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述节肢动物是昆虫。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述节肢动物属于双翅目。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述节肢动物属于果蝇属。
19.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述节肢动物是蚊子。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述蚊子属于埃及伊蚊种。
21.一种节肢动物驱避组合物，其包含在表1中列出的两种或更多种化合物；在所述表2中列出的两种或更多种化合物；或选自由以下组成的组的两种或更多种化合物：N,N-二甲基邻氨基苯甲酸甲酯、邻氨基苯甲酸乙酯、邻氨基苯甲酸丁酯或2,3-二甲基-5-异丁基吡嗪。
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