CN103980505A - 透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶的制备方法及医药组合物 - Google Patents

透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶的制备方法及医药组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶及医药组合物，属于生物医学领域。透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶的制备方法，包括如下步骤：先制备接枝酪胺的透明质酸，在将其溶解于氧化石墨烯的PBS溶液中，形成混合溶液，加入辣根过氧化物酶（HRP）和H2O2迅速搅拌，于20~40℃下静置反应30分钟~1小时，即制得透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶。其优点是：本发明的制备方法简单易行，反应条件温和；所制备的透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶机械性能优异、生物相容性好的优点，可用于药物的控制释放。本发明公开的医药组合物在不同的pH下具有不同的释放行为，相比较高pH下，低pH时释放缓慢。

Description

透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶的制备方法及医药组合物
技术领域
本发明涉及一种透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶的制备方法及医药组合物，属于生物医学领域。
背景技术
水凝胶被广泛用于药物缓控释、组织工程等生物医学领域，一般通过物理或化学交联的方法制备；运用物理交联的方法可以在温和的条件下制备水凝胶，但物理交联水凝胶稳定性低、机械性能较差。化学交联法制备的水凝胶可以解决上述问题，但大多需要加入一些对细胞和组织有毒/害的引发剂或催化剂。而酶具有良好的生物相容性并可以在温和的条件下催化特定的化学反应来制备水凝胶。例如，酪胺接枝的透明质酸在生理条件下和辣根过氧化物酶(HRP)/H2O2反应迅速交联成胶。酶交联水凝胶通常机械性能差，从而限制了其在药物释放、组织工程领域等生物医学领域的应用。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种机械性能优异、生物相容性好、可用于药物控制释放的透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶的制备方法。
本发明所要解决的另一问题是提供一种包括上述透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶的医药组合物。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备接枝酪胺的透明质酸
将透明质酸加入到吗啡乙烷磺酸缓冲溶液中，混合均匀后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-琥珀酰亚胺(NHS)，搅拌30分钟～1小时，然后加入酪胺，于20～60℃下反应10～24小时，透析2～6天，冻干，即得到接枝酪胺的透明质酸；
(2)制备透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶
将步骤(1)制备的接枝酪胺的透明质酸溶解于氧化石墨烯的PBS溶液中，形成混合溶液，加入HRP和H2O2迅速搅拌，于20～40℃下静置反应30分钟～1小时，即制得透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶。
所述步骤(1)中的透明质酸的分子量为100～500kDa。
所述步骤(1)中的EDC与NHS的摩尔比为1:0.1～10，透明质酸的羧基与EDC的摩尔比为1:0.1～20。
所述步骤(1)中的透明质酸的羧基与酪胺的摩尔比为1:1～20。
所述步骤(1)中的透析为依次在0.1M NaCl溶液、乙醇与水的混合溶液和蒸馏水中透析；所述乙醇与水的混合溶液中乙醇的浓度为5～20wt％。
所述步骤(2)中的混合溶液中的透明质酸的含量为0.01～0.03g/mL。
所述步骤(2)中的所述混合溶液中氧化石墨烯的浓度为0.5～4mg/mL。
所述步骤(2)中的HRP的加入量为0.2～1U/mL，H2O2的加入量为600～1200μΜ。
一种包括上述透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶的医药组合物，还包括药物，所述药物为罗丹明B，紫杉醇，溶菌酶。
所述药物的含量为5-35wt％。
本发明公开了一种在温和条件下制备生物相容性的纳米复合水凝胶的方法，所制备的纳米复合水凝胶可应用于药物控制释放材料和组织工程领域。
一种通过上述透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶在药物释放材料和组织工程中的应用。
氧化石墨烯比表面积大，表面有很多羟基、羧基、环氧基等官能团，与透明质酸和药物相互作用，赋予氧化石墨烯纳米复合水凝胶优异性能。该纳米复合水凝胶作为药物载体时具有长效释放能力，在不同的pH下药物释放行为可控。
透明质酸是一种具有生物活性的天然高分子，它是动物软骨组织中的一种重要的细胞外基质成分。它可以通过与软骨细胞表面受体结合来调节软骨细胞的黏附、迁移、增殖及分化等活动。由于透明质酸良好的生物相容性和生物可降解性，选用透明质酸作为水凝胶的网络，引入氧化石墨烯于透明质酸网络中，不仅可以提高透明质酸水凝胶的机械性能，而且可以实现药物的控制释放，尤其是在不同的pH下具有不同的释放行为，相比较高pH下，低pH时释放缓慢。
本发明提供的纳米复合水凝胶可应用于组织工程的支架材料和药物载体。
本发明医药组合物可以通过在本发明载体的分散液中加入药物并适当搅拌来制备。此外，也可以通过在本发明载体的制造过程中加入药物来制备。
本发明与现有技术相比的有益效果为：
(1)本发明的制备方法简单易行，反应条件温和。
(2)本发明制备的透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶机械性能优异、生物相容性好的优点，可用于药物的控制释放。
(3)本发明的医药组合物在不同的pH下具有不同的释放行为，相比较高pH下，低pH时释放缓慢。
附图说明
图1为实施例5和8所制备的纳米复合水凝胶的药物释放曲线
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
将0.1g透明质酸(分子量是500kDa)溶解于25mL吗啡乙烷磺酸缓冲溶液，依次加入0.0573g N-琥珀酰亚胺和0.0955g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，搅拌30分钟，加入0.4399g酪胺，30℃反应14小时。将体系依次于0.1M NaCl溶液，5wt％乙醇溶液和蒸馏水中分别透析一天，冻干，即制得了接枝酪胺的透明质酸(HA-Tyr)。将0.02g HA-Tyr溶解于1.0mL氧化石墨烯的溶液(氧化石墨烯的浓度为2mg/mL)中，加入7μL HRP溶液(浓度为86.67U/mL)，混合均匀，移取40μL上述溶液于容器中，加入3μL H2O2溶液(浓度为0.01M)，迅速搅拌，于37℃静置反应1小时，即制得透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶。
实施例2：
将0.1g透明质酸(分子量是100kDa)溶解于100mL吗啡乙烷磺酸缓冲溶液，依次加入0.00573g N-琥珀酰亚胺和0.0955g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，搅拌40分钟，加入0.683g酪胺，20℃反应10小时。将体系依次于0.1M NaCl溶液(透析时间0.5天)，10wt％乙醇溶液(透析时间0.5天)和蒸馏水(透析时间1天)中透析，冻干，即制得HA-Tyr。将0.01g HA-Tyr溶解于1.0mL的氧化石墨烯的PBS溶液(氧化石墨烯的浓度为1mg/mL)中，加入11μL HRP溶液(浓度为86.67U/mL)，混合均匀，移取100μL上述溶液于容器中，加入11μL H2O2溶液(浓度为0.01M)，迅速搅拌，于20℃静置反应30分钟，即制得透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶。
实施例3：
将0.1g透明质酸(分子量是200kDa)溶解于200mL吗啡乙烷磺酸缓冲溶液，依次加入0.0573g N-琥珀酰亚胺和0.0096g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，搅拌1小时，加入0.034g酪胺，60℃反应24小时。将体系依次于0.1M NaCl溶液，20wt％乙醇溶液和蒸馏水中分别透析两天，冻干，即制得HA-Tyr。将0.03g HA-Tyr溶解于1.0mL的氧化石墨烯的PBS溶液(氧化石墨烯的浓度为4mg/mL)中，加入3μL HRP溶液(浓度为86.67U/mL)，混合均匀，移取60μL上述溶液于容器中，加入4μL H2O2溶液(浓度为0.01M)，迅速搅拌，于40℃静置反应40分钟，即制得透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶。
实施例4：
将0.1g透明质酸(分子量是400kDa)溶解于300mL吗啡乙烷磺酸缓冲溶液，依次加入2.85g N-琥珀酰亚胺和0.95g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，搅拌1小时，加入0.34g酪胺，50℃反应16小时。将体系依次于0.1M NaCl溶液，15wt％乙醇溶液和蒸馏水中分别透析两天，冻干，即制得HA-Tyr。将0.02g HA-Tyr溶解于1.0mL的氧化石墨烯的PBS溶液(氧化石墨烯的浓度为0.5mg/mL)中，加入9μL HRP溶液(浓度为86.67U/mL)，混合均匀，移取60μL上述溶液于容器中，加入8μL H2O2溶液(浓度为0.01M)，迅速搅拌，于40℃静置反应45分钟，即制得透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶。
实施例5：
将0.02g HA-Tyr(实施例1制备的)溶解于1.0mL的氧化石墨烯的PBS溶液(氧化石墨烯浓度为2mg/mL)中，加入罗丹明B溶液和HRP溶液混合均匀，其中罗丹明B的加入量为0.7mg/mL，HRP的加入量为0.6U/mL。然后加入7.5μL浓度为0.1M的H2O2溶液，迅速搅拌，于37℃静置反应1小时，制成负载罗丹明B的纳米复合水凝胶(医药组合物)，将此制得的医药组合物分别转移至pH为4.0和7.4柠檬酸缓冲体系，于37℃的恒温水浴摇床，50rpm速率下震荡，在预定的时间间隔分别取出1毫升的释放液，并补加1毫升新鲜的柠檬酸缓冲液，计算药物的累积释放率，累计释放率C＝Mt/M0×100％，其中Mt为t时刻药物从水凝胶中的释放量，M0为负载于水凝胶的最初药物含量。
实施例6
将0.02g HA-Tyr(实施例2制备的)溶解于1.0mL氧化石墨烯的PBS溶液(浓度为0.5mg/mL)中，加入紫杉醇和HRP混合均匀，其中紫杉醇的加入量为0.1mg/mL，HRP的加入量为0.2U/mL。然后加入7.5μL浓度为0.1M的H2O2溶液，迅速搅拌，于40℃静置反应30分钟，制成负载紫杉醇的纳米复合水凝胶。将制得的医药组合物分别转移至pH为3.0和7.0柠檬酸缓冲体系，于37℃的恒温水浴摇床，50rpm速率下震荡，在预定的时间间隔分别取出1毫升的释放液，并补加1毫升新鲜的柠檬酸缓冲液，测定医药组合物的释放量。当pH为3.0，14小时后药物的累积释放率为60％，pH为7.0，10小时后药物的累积释放率为70％(累计释放率C＝Mt/M0×100％，其中Mt为t时刻药物从水凝胶中的释放量，M0为负载于水凝胶的最初药物含量)。
实施例7
将0.02g HA-Tyr(实施例3制备)分别溶解于1.0mL氧化石墨烯的PBS(氧化石墨烯的浓度为3mg/mL)中，加入溶菌酶和HRP混合均匀，其中溶菌酶的加入量为1mg/mL，HRP的加入量为1.0U/mL。人后加入7.5μL0.1M H2O2，迅速搅拌，于35℃静置反应1小时制成负载溶菌酶的纳米复合水凝胶，将此制得的凝胶分别转移至pH为4.5和8.0柠檬酸缓冲体系，于37℃的恒温水浴摇床，50rpm速率下震荡，在预定的时间间隔分别取出1毫升的释放液，并补加1毫升新鲜的柠檬酸缓冲液，测定医药组合物的释放率。当pH为4.5，16小时后药物的累积释放率为65％，pH为8.0，6小时后药物的累积释放率为80％(累计释放率C＝Mt/M0×100％，其中Mt为t时刻药物从水凝胶中的释放量，M0为负载于水凝胶的最初药物含量)。
实施例8(对比例)
将0.02g实施例1制备的HA-Tyr溶解于1.0mL磷酸缓冲溶液(PBS，pH＝7.4)中，加入罗丹明B和HRP混合均匀，其中罗丹明B的加入量为0.7mg/mL，HRP的加入量为0.6U/mL，然后加入7.5μL浓度为0.1M的H2O2溶液，迅速搅拌，于37℃静置反应1小时制成负载罗丹明B的纳米复合水凝胶，将此制得的医药组合物分别转移至pH为4.0和7.4柠檬酸缓冲体系，于37℃的恒温水浴摇床，50rpm速率下震荡，在预定的时间间隔分别取出1毫升的释放液，并补加1毫升新鲜的柠檬酸缓冲液，计算药物的累积释放率，累计释放率C＝Mt/M0×100％，其中Mt为t时刻药物从水凝胶中的释放量，M0为负载于水凝胶的最初药物含量。
实施例5与实施例8所制备的水凝胶的累积释放率见图1。由图1可知，本发明所制备的医药组合物的缓释性优异，其在不同的pH下具有不同的释放行为，相比较高pH下，低pH时释放缓慢。

Claims (10)

1.一种透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)制备接枝酪胺的透明质酸
将透明质酸加入到吗啡乙烷磺酸缓冲溶液中，混合均匀后加入EDC和NHS，搅拌30分钟～1小时，然后加入酪胺，于20～60℃下反应10～24小时，透析2～6天，冻干，即得到接枝酪胺的透明质酸；
(2)制备透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶
将步骤(1)制备的接枝酪胺的透明质酸溶解于氧化石墨烯的PBS溶液中，形成混合溶液，再加入HRP和H2O2迅速搅拌，于20～40℃下静置反应30分钟～1小时，即制得透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶。
2.根据权利要求1所述一种透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶的制备方法，其特征在于：透明质酸的分子量为100～500kDa。
3.根据权利要求1或2所述一种透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的EDC与NHS的摩尔比为1:0.1～10，透明质酸的羧基与EDC的摩尔比为1:0.1～20。
4.根据权利要求1或2所述一种透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的透明质酸的羧基与酪胺的摩尔比为1:1～20。
5.根据权利要求1或2所述一种透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的透析为依次在0.1M NaCl溶液、乙醇与水的混合溶液和蒸馏水中透析；所述乙醇与水的混合溶液中乙醇的浓度为5～20wt％。
6.根据权利要求1或2所述一种透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的混合溶液中的透明质酸的含量为0.01～0.03g/mL。
7.根据权利要求1或2所述一种透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的所述混合溶液中氧化石墨烯的浓度为0.5～4mg/mL。
8.根据权利要求1或2所述一种透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的HRP的加入量为0.2～1U/mL，H2O2的加入量为600～1200μΜ。
9.一种包括权利要求1-8任一项所述方法制备的透明质酸/氧化石墨烯纳米复合水凝胶的医药组合物，还包括药物，其特征在于：所述药物为罗丹明B，紫杉醇，溶菌酶。
10.根据权利要求1所述一种医药组合物，其特征在于：所述药物的含量为5-35wt％。
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