CN103936699A - 具有抗菌作用的γ-苯亚甲基-γ丁内酯衍生物及应用 - Google Patents

具有抗菌作用的γ-苯亚甲基-γ丁内酯衍生物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有抗菌作用的γ-苯亚甲基-γ丁内酯衍生物及应用，其结构式为：其中：R1为H、OH、C1-C4烷氧基；R2为H、OH、C1-C4烷烃氧基或C1-C4烷烃；R3为H、OH、C1-C4烷氧基。本发明源自天然活性物的结构改造，具有结构简单、安全性高，可降解及有效的抗菌广谱性，可用于制备预防或治疗痤疮丙酸杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌、白色念珠菌或球形马拉色菌的药物中的应用，在制备抗菌乳液、抗菌喷雾剂、抗菌霜或抗菌膏的护肤品时，其有效质量浓度为0.01%-10%。

Description

具有抗菌作用的γ-苯亚甲基-γ丁内酯衍生物及应用
技术领域
本发明属药物化学领域，具体涉及一种具有抗菌作用的γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物。 
背景技术
仿生抗菌剂是由人工仿制自然界化合物而制成的抗菌剂。当发现自然界中某种动、植物体内含有的物质具有抗菌作用时，人们便研究这些物质的生物活性、有效成分、化学结构，再用人工合成方法仿制这些化合物或它的类似物用作抗菌剂。从天然物质中寻找新抗菌的先导物，并进行“仿生”合成，已成为当前抗菌剂开发的热点。由于仿生抗菌剂出自安全的天然物，具有低毒、低残留、与环境相容性好、广谱、高效等特点。 
仿生抗菌剂目前一般分为三类，一是植物源抗菌剂有效化学结构的修饰物，二是模仿生物抗菌剂的有效化学结构，通过人工合成而获得的农药产品，三是在生物源中筛选出有抗菌活性的化学结构作为先导化合物，进一步进行多种结构修饰而合成的系列化的抗菌化合物。由植物源物质经化学结构改造开发新抗菌剂是仿生合成中最为成功的一个领域。 
很多天然产物中都含有丁内酯结构，此类化合物中有不少已被报道具有显著的生物活性，而其关键内核γ-丁内酯环的高效构建也是近年来有机合成中比较受关注的内容之一。例如番荔枝内酯就是一类有很强抗肿瘤活性的长碳链脂肪酸丁内酯。至今已发现这类化合物近400种，它们都具有多种的生物学活性，大多有不同程度的细胞毒、抗肿瘤、抗疟、抗菌、杀虫、免疫抑制等多种显著的生物活性，是目前报道中体内外抗癌活性最强的化合物之一。大多数番荔枝内酷类化合物对肿瘤细胞普遍具有强大的细胞毒作用，同时还具有对不同肿瘤细胞株的毒性选择性，且并不是“广泛细胞的毒剂”，因而研究前景广阔。天然产物Rhizobialide(12-羰基-硬脂酸-γ-丁内酯)作为一种硬脂酸内酯类化合物在2007年由韦革宏等人从甘草的根瘤菌中分离得到，该化合物对细菌具有强烈的抑制作用，对靶标菌金黄色葡萄球菌和埃希氏大肠杆菌的最小抑制浓度(Mic)均为100ug/ml。 
伍越环等人研究了γ-亚甲基-γ丁内酯结构的原白头翁素的抗菌活性与其结构的关系，原白头翁素的结构是连有亚甲基的五元环不饱和内酯结构,他们在设计辅助化合物时,保留了五元环内酯的基本结构,研究环外双键（亚甲基）、环内双键和共扼性质对原白头翁素抗菌活性的影响,并与原白头翁素相比较,从而确定其生物活性中心。α-亚甲基-γ丁内酯、β-亚甲基-γ-丁内酯、γ-亚甲基-γ-丁内酯与原白头翁素的抑菌率近似，说明原白头翁素的抗菌活性在于丁内酯环上的γ-亚甲基。 
发明内容
本发明目的是提供一种具有抗菌作用的γ-苯亚甲基-γ丁内酯衍生物；本发明另一个目 的提供γ-苯亚甲基-γ丁内酯衍生物在抑制或治疗皮肤抗菌药物及护肤品中的应用。 
本发明提供一种具有抗菌作用的γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物，其结构式为： 
其中：R1为H、OH、C1-C4烷氧基； 
R2为H、OH、C1-C4烷烃氧基或C1-C4烷烃； 
R3为H、OH、C1-C4烷氧基。 
优选R1为H基、CH3O基、C2H5O基、C3H7O基或C4H9O基；R2为OH基,；R3为H基。 
优选R1为H基；R2为OH基；R3为H基。 
优选R1为CH3O基、C2H5O基、C3H7O基或C4H9O基；R2为OH基；R3为CH3O基、C2H5O基、C3H7O基或C4H9O基。 
优选R1为H基；R2为H基、CH3基、C2H5基、C3H7基或(CH3)3C基；R3为H基。 
优选R1为H基；R2为CH3O基、C2H5O基、C3H7O基或C4H9O基；R3为H基。 
本发明的技术方案还包括： 
所述具有抗菌作用的γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物在抑制或治疗皮肤表面的痤疮丙酸杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌、白色念珠菌或球形马拉色菌的药物中的应用。 
所述具有抗菌作用的γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物在制备抗菌乳液、抗菌喷雾剂、抗菌霜或抗菌膏的护肤品中的应用，其有效质量浓度为0.01%-10%，优选地，有效质量浓度为0.01%-2%，更优选地，所有效质量浓度为0.05%-1%。 
本发明所提供的γ-苯亚甲基-γ丁内酯衍生物，源自对于天然物质丁内酯结构修饰改造，具有结构特异性，无毒、安全性好，杀菌效率高，并具有较高的热稳定性和内酯的香味，可用于预防或治疗痤疮丙酸杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌、白色念珠菌或球形马拉色菌，因此可在皮肤抗菌药物中得到应用，也可作为护肤品使用。 
具体实施方式
本发明提供一种具有抗菌作用的γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物，其结构式为： 
其中：R1为H、OH、C1-C4烷氧基； 
R2为H、OH、C1-C4烷烃氧基或C1-C4烷烃； 
R3为H、OH、C1-C4烷氧基； 
所述R1为H基、CH3O基、C2H5O基、C3H7O基或C4H9O基,R2为OH基,R3为H基； 
所述R1为H基R2为OH基,R3为H基； 
所述R1为CH3O基、C2H5O基、C3H7O基或C4H9O基,R2为OH基,R3为CH3O基、C2H5O基、C3H7O基或C4H9O基； 
所述R1为H基,R2为、H基、CH3基、C2H5基、C3H7基或(CH3)3C基,R3为H基； 
所述R1为H基,R2为CH3O基、C2H5O基、C3H7O基或C4H9O基,R3为H基； 
本发明提供一种具有抗菌作用的γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物在抑制或治疗皮肤表面的痤疮丙酸杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌、白色念珠菌或球形马拉色菌的药物中的应用。 
所述具有抗菌作用的γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物在制备抗菌乳液、抗菌喷雾剂、抗菌霜或抗菌膏的护肤品中的应用，其有效质量浓度为0.01%-10%，优选地，有效质量浓度为0.01%-2%，更优选地，有效质量浓度为0.05%-1%。 
下面对本发明具体实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定，实施例中未注明具体条件者，按常规条件进行。 
实施例1 
γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物（R1为H基,R2为H基,R3为H基）的合成： 
250mL圆底烧瓶中，称入1-戊炔酸（Mw.=98.10，46.9mmol，4.6g），四丁基氯化铵（46.9mmol，12.5g），二（三苯基膦）醋酸钯（2.34mmol，1.1g），加冷凝管，氮气保护，后加入75mL三乙胺（需无水处理），75mL乙腈（需无水处理），最后加入碘苯（31.2mmol，3.33mL），于60℃反应10min，停止反应。用2N HCl酸化（约加450mL），乙酸乙酯萃取，后有机层水洗，饱和食盐水洗，干燥。柱层析过下主点（Rf=0.5，PE/EA=4:1，微黄色固体），产率82%。实施例2 
γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物（R1为CH3O基,R2为OH基,R3为H基）的合成： 
250mL圆底烧瓶中，称入邻甲氧基对碘苯酚（28mmol，7.0g），四丁基氯化铵（42mmol，11.2g），二（三苯基膦）醋酸钯（2.10mmol，1.0g），加冷凝管，氮气保护，后加入67.5mL三乙胺（需无水处理），及4-戊炔酸（Mw.=98.10，42mmol，4.12g）溶于67.5mL乙腈（需无水处理），于60℃反应10min，停止反应。用2N HCl酸化（约加450mL）至pH<7，乙酸乙酯萃取，后有机层水洗，饱和食盐水洗，干燥。柱层析过下主点（Rf=0.5，PE/EA=3:2，微黄色固体），产率45%。 
实施例3 
γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物（R1为H基,R2为(CH3)3C,R3为H基）的合成： 
250mL原地烧瓶中，称入1-戊炔酸（Mw.=98.10，46.9mmol，4.6g），四丁基氯化铵（46.9mmol，12.5g），二（三苯基膦）醋酸钯（2.34mmol，1.1g），加冷凝管，氮气保护，后加入75mL三乙胺（需无水处理），75mL乙腈（需无水处理），最后加入对叔丁基碘苯（31.2mmol，3.33mL），于60℃反应10min，停止反应。用2N HCl酸化（约加450mL），乙酸乙酯萃取，后有机层水洗，饱和食盐水洗，干燥。柱层析过下主点（Rf=0.5，PE/EA=4:1），产率85%。 
实施例4 
1、受试样品 
γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物（R1为CH3O基,R2为OH基,R3为H基），其结构式为： 
2、试验方法 
（1）菌株： 
痤疮丙酸杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌、球形马拉色菌； 
（2）培养基 
1）细菌培养基：营养肉汤培养基、脑心津液培养基或脑心琼脂培养基； 
2）真菌培养基：沙堡液体培养基、沙堡琼脂培养基、橄榄油液体培养基或橄榄油琼脂培养基； 
（3）抑菌实验方法步骤 
1）将所需培养基按配方配好后灭菌、配制、备用； 
2）将所需菌种进行活化； 
3)将活化后菌种做菌浓度标准曲线(测OD600活体菌落计数)； 
4)将本发明各抗菌剂分别稀释成所需浓度后加入液体培养基试管，混匀备用(倍比稀释法)； 
5)在“4)”制好的含药培养基中加入适当浓度的实验用菌悬液； 
6)将加菌后试管用封口膜封好，放入摇床内固定好，37oC、220r/min震荡培养24h。 
7)培养结束后取出观察抑菌情况并记录抑菌结果 
具体操作见《国家消毒技术规范》，试验重复3次，以三次结果相同的记为有效结果。 
（4）杀菌实验方法步骤 
1）将所需培养基按配方配好后灭菌、配制、备用。 
2）将所需菌种进行活化。 
3)将各所需活化后菌种做菌浓度标准曲线(测OD600，活体菌落计数)。 
4)将本发明各抗菌剂分别稀释成所需浓度后加入Tps稀释液混匀备用(倍比稀释法)。 
5)在“4)”制好的药物反应液中加入适当浓度的实验用菌悬液，迅速摇匀、开始计 时，5min后加入反应终止剂。。 
6)终止反应10min后取出适量反应液原液或稀释后液体涂对应的琼脂固体培养基，37oC培养48h。 
7)培养结束后拿出活体计数，记录结果。 
具体操作见《国家消毒技术规范》，试验重复3次，以三次结果相同的记为有效结果。 
3、试验结果 
表1衍生物（1）抑菌性实验结果 
注：“……”代表抑菌、“××”代表不抑菌、“×…”代表有抑菌效果但不完全抑制。 
表2衍生物（1）杀菌性实验结果 
注：均选药物反应5min时的结果。 
由表1可知，衍生物（1）对痤疮丙酸杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克莱伯氏菌、白色念珠菌和球形马拉色菌均有良好的抑菌效果，对于痤疮丙酸杆菌的最小抑菌浓度为0.5mg/ml，对于大肠杆菌的最小抑菌浓度为0.5-1.0mg/ml，对于金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度为0.5-1.0mg/ml，对于铜绿假单胞菌的最小抑菌浓度为0.5mg/ml，对于白色念珠菌的最小抑菌浓度为0.125-0.5mg/ml，对于球形马拉色菌的最小抑菌浓度为0.5mg/ml。 
由表2可知，衍生物（1）对痤疮丙酸杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌和球形马拉色菌均有显著的杀菌效果，尤其是对痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的杀菌效果优为突出。 
实施例5 
1、受试样品 
γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物（R1为CH3O基,R2为OH基,R3为H基），其结构式为： 
2、试验方法 
试验方法参照实施例4. 
3、试验结果 
表3衍生物（2）抑菌性实验结果 
注：“……”代表抑菌、“××”代表不抑菌、“×…”代表有抑菌效果但不完全抑制。 
表4衍生物（2）杀菌性实验结果 
注：均选药物反应5min时的结果。 
由表3可知，衍生物（2）对痤疮丙酸杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克莱伯氏菌、白色念珠菌和球形马拉色菌均有良好的抑菌效果，对于痤疮丙酸杆菌的最小抑菌浓度为0.5mg/ml，对于大肠杆菌的最小抑菌浓度为0.25-0.5mg/ml，对于金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度为0.5-1.0mg/ml，对于铜绿假单胞菌的最小抑菌浓度为0.500mg/ml，对于白色念珠菌的最小抑菌浓度为0.031mg/ml，对于球形马拉色菌的最小抑菌浓度为0.500mg/ml. 
由表4可知，衍生物（2）对痤疮丙酸杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌和球形马拉色菌均有显著的杀菌效果，尤其是对白色念珠菌的杀菌效果优为突出。实施例6 
1、受试样品 
γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物（R1为H基,R2为H基,R3为H基），其结构式为： 
2、试验方法 
试验方法参照实施例4. 
3、试验结果 
表5衍生物（3）抑菌性实验结果 
注：“……”代表抑菌、“××”代表不抑菌、“×…”代表有抑菌效果但不完全抑制。 
表6衍生物（3）杀菌性实验结果 
注：均选药物反应5min时的结果。 
由表5可知，衍生物（3）对痤疮丙酸杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌和球形马拉色菌均有良好的抑菌效果，对于痤疮丙酸杆菌的最小抑菌浓度为0.5mg/ml，对于大肠杆菌的最小抑菌浓度为0.500-1.000mg/ml，对于金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度为0.25-0.50mg/ml，对于铜绿假单胞菌的最小抑菌浓度为0.500-1.00mg/ml，对于白色念珠菌的最小抑菌浓度为0.125-0.250mg/ml，对于球形马拉色菌的最小抑菌浓度为1.0mg/ml. 
由表6可知，衍生物（3）对痤疮丙酸杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌和球形马拉色菌均有显著的杀菌效果，尤其是对痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的杀菌效果优为突出。 
实施例7 
1、受试样品 
γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物（R1为H基,R2为H基,R3为H基），其结构式为： 
2、试验方法 
试验方法参照实施例4. 
3、试验结果 
表7衍生物（4）抑菌性实验结果 
注：“……”代表抑菌、“××”代表不抑菌、“×…”代表有抑菌效果但不完全抑制。 
表8衍生物（4）杀菌性实验结果 
注：均选药物反应5min时的结果。 
由表7可知，衍生物（4）对痤疮丙酸杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌和球形马拉色菌均有良好的抑菌效果，对于痤疮丙酸杆菌的最小抑菌浓度为0.5mg/ml，对于大肠杆菌的最小抑菌浓度为0.5-1.0mg/ml，对于金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度为0.50mg/ml，对于铜绿假单胞菌的最小抑菌浓度为0.500mg/ml，对于白色念珠菌的最小抑菌浓度为0.25-0.5mg/ml，对于球形马拉色菌的最小抑菌浓度为0.5-1.0mg/ml. 
由表8可知，衍生物（4）对痤疮丙酸杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌和球形马拉色菌均有显著的杀菌效果，尤其是对痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的杀菌效果优为突出。 
实施例8 
1、受试样品 
γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物（R1为H基,R2为H基,R3为H基），其结构式为： 
2、试验方法 
试验方法参照实施例4. 
3、试验结果 
表9衍生物（5）抑菌性实验结果 
注：“……”代表抑菌、“××”代表不抑菌、“×…”代表有抑菌效果但不完全抑制。 
表10衍生物（5）杀菌性实验结果 
注：均选药物反应5min时的结果。 
由表9可知，衍生物（4）对痤疮丙酸杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌和球形马拉色菌均有良好的抑菌效果，对于痤疮丙酸杆菌的最小抑菌浓度为0.5mg/ml，对于大肠杆菌的最小抑菌浓度为1.0mg/ml，对于金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度为0.50mg/ml，对于铜绿假单胞菌的最小抑菌浓度为1.0mg/ml，对于白色念珠菌的最小抑菌浓度为0.25mg/ml，对于球形马拉色菌的最小抑菌浓度为1mg/ml. 
由表10可知，衍生物（5）对痤疮丙酸杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌和球形马拉色菌均有显著的杀菌效果，尤其是对痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌的杀菌效果优为突出。 

Claims (10)

1.一种具有抗菌作用的γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物，其特征在于：所述γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物的结构式为：
其中：R1为H、OH、C1-C4烷氧基；
R2为H、OH、C1-C4烷烃氧基或C1-C4烷烃；
R3为H、OH、C1-C4烷氧基。
2.如权利要求1所述具有抗菌作用的γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物，其特征在于：所述R1为H基、CH3O基、C2H5O基、C3H7O基或C4H9O基；R2为OH基；R3为H基。
3.如权利要求1所述具有抗菌作用的γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物，其特征在于：所述R1为H基；R2为OH基；R3为H基。
4.如权利要求1所述具有抗菌作用的γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物，其特征在于：所述R1为CH3O基、C2H5O基、C3H7O基或C4H9O基；R2为OH基；R3为CH3O基、C2H5O基、C3H7O基或C4H9O基。
5.如权利要求1所述具有抗菌作用的γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物，其特征在于：所述R1为H基；R2为H基、CH3基、C2H5基、C3H7基或(CH3)3C基；R3为H基。
6.如权利要求1所述具有抗菌作用的γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物，其特征在于：所述R1为H基；R2为CH3O基、C2H5O基、C3H7O基或C4H9O基；R3为H基。
7.如权利要求1～6任一权利要求所述的具有抗菌作用的γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物在抑制或治疗皮肤表面的痤疮丙酸杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌、白色念珠菌或球形马拉色菌的药物中的应用。
8.如权利要求1～6任一所述的具有抗菌作用的γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物在制备抗菌乳液、抗菌喷雾剂、抗菌霜或抗菌膏的护肤品中的应用，其有效质量浓度为0.01%-10%。
9.如权利要求8所述的γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物在护肤品中应用的有效质量浓度为0.01%-2%。
10.如权利要求8所述的γ-苯亚甲基-γ-丁内酯衍生物在护肤品中应用的有效质量浓度为0.05%-1%。
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