CN103933411A - 一种治疗脂肪肝的中药组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种治疗脂肪肝的中药组合物及其制备方法和用途。所述治疗脂肪肝的中药组合物的原料药为:柴胡5-50重量份、枳壳5-50重量份、茵陈15-150重量份、栀子4-50重量份、大黄2-30重量份、泽泻15-150重量份、白术8-100重量份、半夏4-50重量份、厚朴4-50重量份、薏苡仁10-120重量份、白蔻仁2-30重量份、滑石8-100重量份、陈皮6-80重量份、川芎4-50重量份、香附6-80重量份、白芍10-120重量份、甘草2-30重量份。本发明组合物可显著改善非酒精性脂肪肝脏的症状;通过提高脂联素受体AdipoR2mRNA、AdipoR1mRNA表达达到改善非酒精性脂肪肝的效果;并对改善肝脏纤维化具有一定的作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药组合物及其制备方法和用途,具体涉及一种治疗脂肪肝的中药组合物及其制备方法和用途,属于医药领域。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征,与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化。随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势,非酒精性脂肪性肝病现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因,普通成人NAFLD患病率10%~30%,其中10%~20%为NASH,后者10年内肝硬化发生率高达25%。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种治疗脂肪肝的中药组合物。
本发明的第二个目的在于提供该组合物的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供该组合物在制备治疗脂肪肝药物中的应用。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的:
一种治疗脂肪肝的中药组合物,该中药组合物由如下重量比的原料药组成:
柴胡5-50重量份、枳壳5-50重量份、茵陈15-150重量份、栀子4-50重量份、大黄2-30重量份、泽泻15-150重量份、白术8-100重量份、半夏4-50重量份、厚朴4-50重量份、薏苡仁10-120重量份、白蔻仁2-30重量份、滑石8-100重量份、陈皮6-80重量份、川芎4-50重量份、香附6-80重量份、白芍10-120重量份、甘草2-30重量份。
进一步,其原料药组成为:
柴胡6-45重量份、枳壳6-45重量份、茵陈18-120重量份、栀子5-40重量份、大黄3-25重量份、泽泻18-120重量份、白术10-80重量份、半夏5-40重量份、厚朴5-40重量份、薏苡仁12-100重量份、白蔻仁3-25重量份、滑石10-80重量份、陈皮8-70重量份、川芎5-40重量份、香附8-70重量份、白芍12-100重量份、甘草3-25重量份。
进一步,其原料药组成为:
柴胡7-30重量份、枳壳7-30重量份、茵陈20-90重量份、栀子6-30重量份、大黄4-20重量份、泽泻20-90重量份、白术12-60重量份、半夏6-30重量份、厚朴6-30重量份、薏苡仁15-70重量份、白蔻仁4-20重量份、滑石12-60重量份、陈皮10-50重量份、川芎6-30重量份、香附10-50重量份、白芍15-70重量份、甘草4-20重量份。
进一步,其原料药组成为:
柴胡8-20重量份、枳壳8-20重量份、茵陈22-50重量份、栀子7-20重量份、大黄4-10重量份、泽泻22-50重量份、白术12-30重量份、半夏7-20重量份、厚朴7-20重量份、薏苡仁18-40重量份、白蔻仁4-10重量份、滑石12-30重量份、陈皮10-30重量份、川芎7-20重量份、香附10-30重量份、白芍18-40重量份、甘草4-10重量份。
更进一步,其原料药组成为:
柴胡10重量份、枳壳10重量份、茵陈30重量份、栀子9重量份、大黄6重量份、泽泻30重量份、白术15重量份、半夏9重量份、厚朴9重量份、薏苡仁20重量份、白蔻仁6重量份、滑石15重量份、陈皮12重量份、川芎9重量份、香附12重量份、白芍20重量份、甘草6重量份;
或,柴胡9重量份、枳壳15重量份、茵陈25重量份、栀子12重量份、大黄5重量份、泽泻40重量份、白术13重量份、半夏12重量份、厚朴8重量份、薏苡仁30重量份、白蔻仁5重量份、滑石25重量份、陈皮11重量份、川芎12重量份、香附11重量份、白芍30重量份、甘草5重量份;
或,柴胡15重量份、枳壳9重量份、茵陈40重量份、栀子8重量份、大黄8重量份、泽泻25重量份、白术25重量份、半夏8重量份、厚朴12重量份、薏苡仁18重量份、白蔻仁8重量份、滑石13重量份、陈皮20重量份、川芎8重量份、香附20重量份、白芍18重量份、甘草8重量份。
本发明所述大黄为制大黄;白术为炒白术;白芍为炒白芍。
本发明中药组合物可以直接将上述比例的原料药粉碎后混合制得,也可以按常规方法提取制备,还可以进一步纯化精制,还可以进一步加入常规辅料按常规制剂工艺制备成颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、口服液、混悬液、乳浊液、注射剂。
所述常规提取方法包括煎煮提取、回流提取、浸泡提取、超声提取或渗漉提取中的一种或几种方式;
所述提取溶剂为水或与水互溶的有机溶剂;进一步为甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种;更进一步优选为50-90%的乙醇;更进一步优选为60-80%的乙醇;
所述纯化精制方法包括水提醇沉、萃取或经过大孔树脂柱、硅胶柱纯化等;
所述常规辅料包括:填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括:淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等;崩解剂包括:淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等;润滑剂包括:硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等;助悬剂包括:聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等;粘合剂包括:淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等;甜味剂包括:糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等;矫味剂包括:甜味剂及各种香精;防腐剂包括:尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等;基质包括:PEG6000,PEG4000,虫蜡等。为使上述剂型能够实现中药药剂学,需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料(范碧亭《中药药剂学》,上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料)。
本发明所述中药组合物除以上述原药材形式投料外,还可以采用以提取物(有效部位)形式投料,因此本发明进一步公开了一种治疗脂肪肝的中药组合物:
一种治疗脂肪肝的中药组合物,该中药组合物由如下重量比的原料药组成:
柴胡提取物5-50重量份、枳壳提取物5-50重量份、茵陈提取物15-150重量份、栀子提取物4-50重量份、大黄提取物2-30重量份、泽泻提取物15-150重量份、白术提取物8-100重量份、半夏提取物4-50重量份、厚朴提取物4-50重量份、薏苡仁提取物10-120重量份、白蔻仁提取物2-30重量份、滑石8-100重量份、陈皮提取物6-80重量份、川芎提取物4-50重量份、香附提取物6-80重量份、白芍提取物10-120重量份、甘草提取物2-30重量份。
进一步,其原料药组成为:
柴胡提取物6-45重量份、枳壳提取物6-45重量份、茵陈提取物18-120重量份、栀子提取物5-40重量份、制大黄提取物3-25重量份、泽泻提取物18-120重量份、炒白术提取物10-80重量份、半夏提取物5-40重量份、厚朴提取物5-40重量份、薏苡仁提取物12-100重量份、白蔻仁提取物3-25重量份、滑石10-80重量份、陈皮提取物8-70重量份、川芎提取物5-40重量份、香附提取物8-70重量份、炒白芍提取物12-100重量份、甘草提取物3-25重量份。
进一步,其原料药组成为:
柴胡提取物7-30重量份、枳壳提取物7-30重量份、茵陈提取物20-90重量份、栀子提取物6-30重量份、制大黄提取物4-20重量份、泽泻提取物20-90重量份、炒白术提取物12-60重量份、半夏提取物6-30重量份、厚朴提取物6-30重量份、薏苡仁提取物15-70重量份、白蔻仁提取物4-20重量份、滑石12-60重量份、陈皮提取物10-50重量份、川芎提取物6-30重量份、香附提取物10-50重量份、炒白芍提取物15-70重量份、甘草提取物4-20重量份。
更进一步,其原料药组成为:
柴胡提取物10重量份、枳壳提取物10重量份、茵陈提取物30重量份、栀子提取物9重量份、制大黄提取物6重量份、泽泻提取物30重量份、炒白术提取物15重量份、半夏提取物9重量份、厚朴提取物9重量份、薏苡仁提取物20重量份、白蔻仁提取物6重量份、滑石15重量份、陈皮提取物12重量份、川芎提取物9重量份、香附提取物12重量份、炒白芍提取物20重量份、甘草提取物6重量份;
或,柴胡提取物9重量份、枳壳提取物15重量份、茵陈提取物25重量份、栀子提取物12重量份、制大黄提取物5重量份、泽泻提取物40重量份、炒白术提取物13重量份、半夏提取物12重量份、厚朴提取物8重量份、薏苡仁提取物30重量份、白蔻仁提取物5重量份、滑石25重量份、陈皮提取物11重量份、川芎提取物12重量份、香附提取物11重量份、炒白芍提取物30重量份、甘草提取物5重量份;
或,柴胡提取物15重量份、枳壳提取物9重量份、茵陈提取物40重量份、栀子提取物8重量份、制大黄提取物8重量份、泽泻提取物25重量份、炒白术提取物25重量份、半夏提取物8重量份、厚朴提取物12重量份、薏苡仁提取物18重量份、白蔻仁提取物8重量份、滑石13重量份、陈皮提取物20重量份、川芎提取物8重量份、香附提取物20重量份、炒白芍提取物18重量份、甘草提取物8重量份。
上述提取物可以是按常规方法提取制备得到的提取物,还可以是经进一步纯化精制制备得到的有效部位;
所述常规提取方法包括煎煮提取、回流提取、浸泡提取、超声提取或渗漉提取中的一种或几种方式;
所述提取溶剂为水或与水互溶的有机溶剂;进一步为甲醇、乙醇、丙酮中的一种或几种;更进一步优选为50-90%的乙醇;更进一步优选为60-80%的乙醇;
所述纯化精制方法包括水提醇沉、萃取或经过大孔树脂柱、硅胶柱纯化等。
本发明还提供了上述中药组合物在制备治疗脂肪肝药物中的应用。
进一步,所述脂肪肝为非酒精性脂肪肝。
更进一步,所述中药组合物在制备改善非酒精性脂肪肝肝脏纤维化药物中的应用。
本发明研究表明,本发明组合物可显著改善非酒精性脂肪肝脏的症状;通过提高脂联素受体AdipoR2mRNA、AdipoR1mRNA表达达到改善非酒精性脂肪肝的效果;并对改善肝脏纤维化具有一定的作用。
实验例1本发明组合物对非酒精性脂肪肝大鼠肝脏病理变化的影响
1实验材料
1.1实验动物
清洁级健康雄性SD大鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司(许可证号SCXK(京)2012-0001),体重约180±10g,45只,词养于北京中医药大学东直门医院SPF级动物实验中心。采用标准化光照及饮食。
1.2高脂饲料
高脂饲料购自北京科澳协力饲料有限公司(许可证号SCXK(京)2009-0012)。高脂饲料由88%普通饲料+2%胆固醇+10%猪油组成,为SPF级饲料,真空包装,l0Kg/包,钴60灭菌,常温保存。(普通饲料的热量组成为:碳水化合物、脂肪、蛋白质分别占65.5%、10.3%和24.2%;高脂饲料热量组成为:碳水化合物、脂肪、蛋白质分别占总热量的53%、27.4%和19.6%。)
1.3实验药物
本发明药物组合物,按实施例1方法制备,至1ml药液相当于2g生药量。
1.4主要试剂
10%水合氯酵(北京化学试剂有限公司),甲醛溶液分析醇(国药集团化学试剂有限公司),二甲苯(北京化学试剂有限公司),伊红染料、苏木精(北京化学试剂有限公司),油红O试剂(Sigma),生理盐水(北京双鹤药业有限责任公司)。
1.5主要仪器
全自动石赌包埋机(Leica),全自动石错切片机(Leica),显微镜(Olympus),显微照相系统(Olympus),冰冻病理切片机(Leica),分析天平,超低温保存冰箱(Sanyo),电子天平(上海第二天平仪器厂),标尺。
1.6主要试剂的配制
油红O染液:油红O原液30ml,蒸馏水20ml,二者混合10min,真空过滤待用。
磷钼酸水溶液:磷钼酸1g,蒸馏水100ml,混匀待用。
2实验方法
2.1分组设计
适应性饲养一周后,开始给予高脂饲料喂养造模,自造模之日起,采用随机数字表法,随机选取9只大鼠作为正常对照组。其余大鼠以高脂饲料造模,至第7周,采用随机数字表法,将造模大鼠随机分为模型组8只、干预组27只。干预组又分为本发明组合物低剂量组(10ml/kg)9只、中剂量组(20ml/kg)9只、高剂量组(30ml/kg)9只。
2.2造模方法
以高脂饲料饲养大鼠12周的方法诱导非酒精性脂肪肝(NAFLD)。模型组与干预组每天给予充足的高脂饲料让其自由进食。
2.3给药方式
于造模后第4周随机麻醉后处死模型组大鼠1只,取肝脏组织作病理检测,观察造模情况。干预组在高脂饲料喂养6周后,即自第7周开始以本发明组合物干预治疗,低剂量组按10ml/kg、中剂量组按20ml/kg、高剂量组按30ml/kg分别灌胃给药,分别相当于60Kg体重成人用药量的6倍、12倍、18倍;正常对照组与模型组大鼠予以生理盐水按10ml/kg灌胃,各组均每日灌胃1次。实验至12周末(即疗程6周),禁食不禁水24小时后,腹主动脉取血后取材。
2.4观察各组大鼠肝脏组织病理形态学变化
于造模第4周随机选取1只大鼠,取材进行HE染色、油红O染色及Masson三重染色观察肝脏病理形态。至疗程6周末,禁食不禁水24小时后,称重,10%水合氯酸(0.35ml/100g)腹腔注射麻醉,剖开腹腔,肉眼观察肝脏的形态、色泽等情况,并于冰上快速摘取肝脏,生理盐水清洗,称肝湿重,按照前述方法计算肝指数,取肝脏右叶1/2用锡纸包裹,快速送病理科制作冰冻切片,行油红O染色;并取肝脏右叶其余1/2,用4%多聚甲醛固定,石蜡包埋,常规切片作HE染色和Masson三重染色。显微镜下观察,每张切片取5个10×10低倍镜视野。
2.4.1油红O染色方法
①用蒸馏水浸洗冰冻切片;②60%异丙醇浸洗0.5min;③油红O染液染色15min;④60%异丙醇漂洗5s;⑤流水冲洗,再用蒸馏水洗;⑥苏木素复染0.5min.;⑦自来水冲洗,再用蒸馏水洗;⑧中性树胶封固。
2.4.2HE染色方法
①肝脏组织用4%多聚甲醛固定24~48h;②50%、60%、70%、80%、90%、95%酒精梯度脱水各30min,100%酒精30min×2次;③二甲苯透明lh;④二甲苯、52℃石蜡等量混合液预浸30min,再浸蜡3h;⑤包埋,再于4℃冰箱过夜。作4μm切片,46℃捞片后,放入72℃烘箱内烤片4h;⑥二甲苯脱蜡5~10min×2次;⑦100%酒精5min×2次,95%、90%、85%、80%、75%酒精各5min,自来水洗3min;⑧苏木精染色3min,自来水冲洗1min,1%盐酸酒精分化20s,自来水冲洗2min终止分化并反蓝,伊红染色30s,自来水洗30s,70%、80%、90%、95%酒精各脱水1min、100%酒精脱水2min×2次,二甲苯透明2min×2次;⑨中性树胶封固。
2.4.3Masson三重染色方法
①石蜡切片脱蜡至水,蒸馏水洗;②地衣红染液染色60min,蒸馏水洗3min;③苏木素染液染色5min,再用盐酸分化水洗返蓝,蒸馏水洗;④丽春红、酸性复红液染色10min;⑤冰醋酸水溶液浸洗1min,蒸馏水洗;⑥磷钼酸水溶液浸洗5min至胶原纤维为无色;⑦冰醋酸水溶液浸洗30s,再在亮绿染液染色1min;⑧冰醋酸水溶液浸洗30s;⑨无水乙醇脱水,二甲苯透明;⑩中性树胶封固。
3实验结果
于造模第4周,随机取材1只,行HE染色和冰冻切片油红O染色,光镜下观察可见肝脏组织弥漫性大泡性脂肪变,肝细胞气球样变,胞浆内充满着大量大小不等脂滴,可见片状红染区域,提示NAFLD造模成功。
于干预结束取材,进行病理观察分析如下所述。
3.1肉眼观察
正常对照组:肝脏外观形态大小正常,呈红褐色,表面光滑有光泽,边缘锐利,质韧,与周围组织无粘连,肾周和附睾周围含有少量脂肪组织。
模型组:肝脏体积明显增大,肝叶形态饱满,重量明显增加,呈红黄相间或略显苍白,包膜紧张,表面粗糙,呈油腻感,边缘圆钝,质地软,与周围组织有明显粘连,肾周和附睾周围含有大量脂肪组织。
本发明组合物低剂量组:肝脏体积明显增大,肝叶形态饱满,重量明显增加,呈砖红色或红黄白相间,表面粗糙,呈油腻感,边缘钝,质地软,与周围组织轻度粘连,肾周和附睾周围含有大量脂肪组织。
本发明组合物中剂量组:肝脏体积增大,肝叶形态略饱满,重量增加,呈砖红色或红黄白相间,表面略粗糙,略呈油腻感,边缘略顿,质稍韧,与周围组织稍有粘连,肾周和附睾周围含少有量脂肪组织。
本发明组合物高剂量组:肝脏体积近似正常对照组,呈砖红色,表面略光滑,稍油腻感,边缘略锐利,质稍韧,与周围组织无粘连,肾周和附睾周围含少有量脂肪组织。
3.2HE染色结果
正常对照组:肝脏组织结构完整、清晰,汇管区小动脉、小静脉及胆管结构正常,肝索以中央静脉为中心呈放射状排列,结构清楚,界板完整,肝索与肝窦比例正常,肝细胞沿着肝窦呈放射状,排列整齐,肝细胞为单核或双核,核结构清晰无异常,胞浆粉染,颗粒大小均匀一致,无明显炎症改变。
模型组:肝脏组织可见重度弥漫性大泡性脂肪变,肝细胞气球样变,肝索排列紊乱,无放射状排列,肝细胞肿胀,胞浆内充满着大量大小不等脂滴,肝细胞核明显偏位,炎症明显,肝细胞内可见中性粒细胞浸润,小叶内可见部分坏死灶,炎性细胞浸润至汇管区,可见大量炎性细胞聚集。
本发明组合物低剂量组:肝脏组织可见肝组织轻度弥漫性大泡性脂肪变,肝细胞气球样变明显减少,部分肝细胞内有细小脂滴,肝细胞肿胀不明显,未见肝细胞坏死和炎性细胞浸润。
本发明组合物中剂量组:肝细胞脂肪变不明显,无气球样变,肝小叶和肝血窦结构清晰,细胞结构完整,未见肝细胞坏死和炎性细胞浸润。
本发明组合物高剂量组:肝细胞脂肪变不明显,无气球样变,肝小叶和肝血窦结构清晰,细胞结构完整,未见肝细胞坏死和炎性细胞浸润。
3.3Masson三重染色结果
正常对照组:肝小叶结构完整,无纤维组织增生。
模型组:可见汇管区、汇管区周围、窦周纤维化,纤维间隔内纤维组织增生明显,有炎细胞浸润,但未形成假小叶。
本发明组合物低剂量组:肝纤维化较模型组减轻,炎性细胞浸润及结缔组织形成减少,纤维间隔变薄,未见假小叶。
本发明组合物中剂量组:肝纤维化较模型组明显减轻,炎性细胞浸润及结缔组织形成明显减少,纤维间隔显著变薄,未见假小叶。
本发明组合物高剂量组:肝纤维化较模型组明显减轻,炎性细胞浸润及结缔组织形成明显减少,纤维间隔显著变薄,未见假小叶。
3.4油红O染色结果
正常对照组:肝脏背景呈淡蓝色,无明显脂滴着色,未见明显红色区域。
模型组:肝组织可见大片红色区域,颜色较深,显示肝细胞胞浆内脂滴弥漫、分布密集,肝小叶内脂滴融合成片,小叶内含脂滴细胞数/总细胞数约为43-54%。
本发明组合物低剂量组:可见红色区域减少,颜色变浅,小叶内含脂滴细胞数/总细胞数约为35-45%。
本发明组合物中剂量组:可见红色区域显著减少,颜色明显变浅,小叶内含脂滴细胞数/总细胞数约为2-10%。
本发明组合物高剂量组:可见红色区域显著减少,颜色明显变浅,小叶内含脂滴细胞数/总细胞数约为2-8%。
4结论
上述肝脏病理观察结果显示,模型组呈现典型的NAFLD表现,本发明组合物可使其明显改善。
实验例2本发明组合物对非酒精性脂肪肝大鼠AdipoR2、AdipoR1表达的影响
1实验材料
1.1实验动物及药物
同实验例1。
1.2主要试剂
超纯RNA提取试剂盒(CWbio.Co.Ltd),HiFi-MMLV cDNA第一链合成试剂盒(CWbio.Co.Ltd),PCR Mixture(CWbio.Co.Ltd),DNase1(CWbio.Co.Ltd),DEPC(Sigma),扩增引物(北京环亚泰克生物医学技术有限公司),DNA Marker(Santa Cruz),组织裂解液(北京索莱宝科技有限公司),琼脂糖(Promega)。
1.3主要仪器
超纯水系统(Millipore),高速低温离心机(Eppendorf),PCR扩增仪(杭州博日科技有限公司),电泳仪(Amersham),垂直电泳槽(Amersham),凝胶成像图像分析系统(Media Cybernetics),半干转膜仪(Amersham),电热恒温水浴箱(北京市六一仪器厂)。
1.4主要试剂的配制
丙烯酞胺凝胶贮备液:将29.2g丙烯酞胺溶解在60ml双蒸去离子水中,加入0.8g N,N-亚甲双丙烯酞胺,再用双蒸水定容至100ml,过滤,4℃避光保存于棕色瓶中。
浓缩胶缓冲液:将6.0g Tris溶解于60ml双蒸去离子水中,用HCl调整PH至6.8,用双蒸水定容至100ml,4℃保存。
分离胶缓冲液:将18.15g Tris溶解于50ml双蒸去离子水中,用HCl调整pH至8.8,双蒸水定容至100ml,4℃保存。
10%SDS:将10g SDS溶于90ml双蒸去离子水中,再用双蒸水定容至100ml。
10×电泳缓冲液:将30.3g Tris、144.09甘氨酸和10.og SDS用双蒸水定容至1000ml,用时用双蒸水稀释10倍。
10%过硫酸胺:将1.0g过硫酸胺溶于10ml双蒸去离子水中。
转移缓冲液:甘氨酸14.4g,Tris3.03g溶于0.4L双蒸去离子水中。
加样缓冲液:0.5M Tris-HCI(pH6.8)1.25ml,10%SDS2.0ml,0.5%溴酚蓝0.5ml,甘油2.5ml,蒸馏水3.25ml,混匀后置室温保存。
DEPC水:将DEPC1ml溶于1000ml双蒸水中摇匀,置室温下过夜,次日高压20min,冷却后置于4℃冰箱保存。
1.5引物设计
脂联素受体AdipoR2、AdipoR1引物由北京环亚泰克生物医学技术有限公司合成。相关引物用Primer3软件在线设计,并在基因库中进行比对,合成引物序列如表1所示。
表1大鼠肝脏脂联素受体RT-PCR引物序列
2实验方法
2.1动物模型复制方法及给药方法
同实验例1。
2.2取材方法
同实验例1。取材,快速称重,置入冻存管保存于液氮中。
2.3RT-PCR检测AdipoR2、AdipoR1表达方法
①提取肝脏组织总RNA
用超纯RNA提取试剂盒提取细胞样本中总RNA。实验操作按产品说明书进行。
②电泳
取8ulRNA用1%琼脂糖凝胶进行电泳。
③反转录
用HiFi-MMLV cDNA第一链合成试剂盒(CWbio.Co.Ltd,Cat#CW0744)进行反转录,实验操作按产品说明书进行。
④RT-PCR
用BIOER PCR仪,采用灰度分析法(Gelpro3.2)进行数据的相对定量分析。
3统计学分析
应用SPSS13.0统计软件,结果采用表示,计量资料釆用方差分析,数据间关系用直线相关分析,p<0.05认为有统计学差异。
4实验结果
4.1大鼠肝脏AdipoR2表达
结果见表2。
表2各组大鼠治疗后AdipoR2表达(灰度值)比较
注:▲与正常对照组比较,P<0.05;☆与模型组比较,P<0.01;●与本发明组合物低剂量
组比较,P<0.01;◆与本发明组合物中剂量组比较,P<0.05
4.2大鼠肝脏AdipoR1表达
结果见表3。
表3各组大鼠治疗后AdipoR1表达(灰度值)比较
注:▲与正常对照组比较,P<0.05;☆与模型组比较,P<0.05
上述实验结果表明,NAFLD肝脏脂联素受体AdipoR2mRNA、AdipoR1mRNA表达均下降,本发明组合物可通过提高AdipoR2mRNA、AdipoR1mRNA表达以改善NAFLD,其中以本发明组合物高剂量组提高AdipoR2mRNA表达和本发明组合物中剂量组提高AdipoR1mRNA表达效果为佳。
实验例3本发明组合物对非酒精性脂肪肝大鼠Visfatin、APN、LEP、Resistin、TNF-α、IL-6表达的影响
脂联素(adiponectin,APN)、内脂素(Visfatin)、瘦素(leptin,LEP)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)、白细胞介素(interleukin,IL-6)、抵抗素(Resistin)均为脂肪组织分泌的脂肪因子,具有局部、外周及中枢调节作用,均与NAFLD关键始动环节IR和脂代谢异常密切相关。
APN是发挥保护作用的脂肪因子,是治疗NAFLD最有前景的作用靶点;LEP效应下调而胰岛素分泌增加,会产生高胰岛素血症和胰岛素抵抗;Visfatin的表达在NAFLD患者肝纤维化与胰岛素抵抗进程中起抑制作用;Resistin与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、NAFLD、代谢综合征有着密切关系;TNF-α和IL-6是介导肝损伤的主要因子。
1实验材料
1.1实验动物及药物
同实验例1。
1.2主要试剂
大鼠内脂素(Visfatin)酶联试剂盒(蓝基),大鼠脂联素(APN)酶联试剂盒(森雄科技公司),大鼠瘦素(LEP)酶联试剂盒(森雄科技公司),大鼠抵抗素(Resistin)酶联试剂盒(森雄科技公司),大鼠肿瘤坏死因子(TNF-α)酶联试剂盒(北京环亚泰克生物医学技术有限公司),大鼠白细胞介素(IL-6)酶联试剂盒(北京环亚泰克生物医学技术有限公司)。
1.3主要仪器
全自动多功能酶标仪(MULTISKAN MK3,Thermo,USA),电热恒温培养箱(DH4000A,天津泰斯特),MINI shaker(MH-1,kylin-Bell LabInstruments QILINBEIER)。
2实验方法
2.1动物模型复制方法及给药方法
同实验例1。
2.2取材方法
同实验例1。
2.3酶联免疫法检测Visfatin、APN、LEP、Resistin、TNF-α、IL-6均采用双抗体夹心酶联免疫法(ELISA)法,按试剂盒操作程序进行。
3统计学分析
应用SPSS13.0统计软件,结果采用表示,数据首先行正态性检验和方差齐性检验,计量资料釆用t检验或方差分析,计数资料采用χ2检验或非参数检验,数据间关系用直线相关分析或Logistic回归分析,p<0.05认为有统计学差异。
4实验结果
结果见表4-表9。
表4各组大鼠Visfatin变化比较
组别 | n | OD值 | 浓度(ng/ml) |
正常对照组 | 9 | 1.243±0.035 | 1.638±0.192 |
模型组 | 7 | 1.199±0.093 | 1.914±0.585 |
本发明组合物低剂量组 | 9 | 1.160±0.036▲ | 2.116±0.212▲ |
本发明组合物中剂量组 | 9 | 1.128±0.075▲☆ | 2.332±0.473▲☆ |
本发明组合物高剂量组 | 9 | 1.133±0.048▲☆ | 2.287±0.308▲ |
注:▲与正常对照组比较,P<0.05;☆与模型组比较,P<0.05
表5各组大鼠APN变化比较
注:▲与正常对照组比较,P<0.05;☆与模型组比较,P<0.01;●与本发明组合物低剂量组比较,P<0.01;◆与本发明组合物中剂量组比较,P<0.01;※与其他组比较,P<0.01
表6各组大鼠LEP变化比较
注:▲与正常对照组比较,P<0.01;☆与模型组比较,P<0.01;●与本发明组合物低剂量组比较,P<0.01;◆与本发明组合物中剂量组比较,P<0.05
表7各组大鼠Resistin变化比较
注:▲与正常对照组比较,P<0.01;☆与模型组比较,P<0.05;●与本发明组合物低剂量组比较,P<0.01;◆与本发明组合物中剂量组比较,P<0.01
表8各组大鼠TNF-α变化比较
注:▲与正常对照组比较,P<0.01;☆与模型组比较,P<0.01
表9各组大鼠IL-6变化比较
注:▲与正常对照组比较,P<0.01;☆与模型组比较,P<0.01
上述结果表明:NAFLD能诱使肝脏APN、LEP、TNF-α、IL-6表达,本发明组合物干预能下调NAFLD大鼠肝脏TNF-α、IL-6表达,并能上调NAFLD大鼠肝脏Visfatin、APN、LEP、Resistin表达,其中以高剂量组上调肝脏APN、LEP、Resistin表达效果尤为显著,而中剂量组上调肝脏Visfatin表达效果尤为显著,低剂量组则可下调肝脏APN、LEP表达。由此可见,本发明组合物具有网络化多靶点调控脂肪因子而改善NAFLD作用。
实验例4本发明组合物对非酒精性脂肪肝大鼠PCⅢ表达的影响
1实验材料
1.1实验动物及药物
同实验例1。
1.2主要试剂
大鼠Ⅲ型前胶原(procollagenⅢpeptide,PCⅢ)酶联试剂盒(森雄科技公司)。
1.3主要仪器
同实验例3。
2实验方法
2.1动物模型复制方法及给药方法
同实验例1。
2.2取材方法
同实验例3。
2.3酶联免疫法检测PCIII。
同实验例3。
3统计学分析
应用SPSS13.0统计软件,结果采用表示,数据首先行正态性检验和方差齐性检验,计量资料釆用t检验或方差分析,计数资料采用χ2检验或非参数检验,数据间关系用直线相关分析或Logistic回归分析,p<0.05认为差异有统计学意义。
4实验结果
实验结果见表10。
表10各组大鼠PCIII变化比较
组别 | n | OD值 | 浓度(ug/ml) |
正常对照组 | 9 | 0.316±0.040 | 5.113±1.184 |
模型组 | 7 | 0.524±0.058▲ | 11.425±1.809▲ |
本发明组合物组 | 9 | 0.432±0.053▲☆ | 8.583±1.624▲☆ |
注:▲与正常对照组比较,P<0.01;☆与模型组比较,P<0.05;
上述结果表明NAFLD能诱导大鼠肝纤维化指标PCIII的表达,本发明组合物能下调肝脏PCIII表达。由此可见,本发明组合物对改善NAFLD大鼠肝脏纤维化指标具有一定的作用。
具体实施方式
实施例1片剂
组方:柴胡10g、枳壳10g、茵陈30g、栀子9g、制大黄6g、泽泻30g、炒白术15g、半夏9g、厚朴9g、薏苡仁20g、白蔻仁6g、滑石15g、陈皮12g、川芎9g、香附12g、炒白芍20g、甘草6g;
制备方法:取处方量的原料药,加10倍量70%乙醇回流提取2次,每次1.5小时;合并提取液,滤过,回收乙醇并浓缩;浓缩液减压干燥,粉碎成细粉,加入淀粉,混匀,制粒,再加入硬脂酸镁,混匀,压片,即得。
实施例2颗粒剂
组方:柴胡9g、枳壳15g、茵陈25g、栀子12g、制大黄5g、泽泻40g、炒白术13g、半夏12g、厚朴8g、薏苡仁30g、白蔻仁5g、滑石25g、陈皮11g、川芎12g、香附11g、炒白芍30g、甘草5g;
制备方法:取处方量的原料药,加水浸泡30min,加入8倍量水煎煮三次,每次1.5小时,滤过,合并滤液,浓缩;浓缩液通过大孔树脂,先用5倍量水洗脱,洗脱液弃取,再用加70%乙醇洗脱,收集洗脱液,减压回收乙醇至无醇味;80℃以下减压干燥,粉碎成细粉,加入淀粉和糊精,干压制粒,即得。
实施例3胶囊剂
组方:柴胡15g、枳壳9g、茵陈40g、栀子8g、制大黄8g、泽泻25g、炒白术25g、半夏8g、厚朴12g、薏苡仁18g、白蔻仁8g、滑石13g、陈皮20g、川芎8g、香附20g、炒白芍18g、甘草8g;
制备方法:取处方量的原料药,加10倍量80%乙醇超声提取3次,第一次40min,第2、3次各20min,合并提取液,滤过,减压浓缩;浓缩液减压干燥,粉碎成细粉,加入常规辅料,混匀;干压制粒,装入胶囊,即得。
实施例4滴丸剂
组方:柴胡6g、枳壳45g、茵陈18g、栀子40g、制大黄3g、泽泻120g、炒白术10g、半夏40g、厚朴5g、薏苡仁100g、白蔻仁3g、滑石80g、陈皮8g、川芎40g、香附8g、炒白芍100g、甘草3g;
制备方法:取处方量的原料药,加入8倍量水浸渍6h,渗漉24h,流速2L/h。收集渗漉液,离心,上大孔吸附树脂柱,先用水洗脱,再用60%乙醇洗脱,收集乙醇洗脱液,滤液浓缩,干燥,粉碎成细粉,再加入制药上可接受的辅料按照本领域制剂的常规技术制成滴丸剂。
实施例5口服液
组方:柴胡45g、枳壳6g、茵陈120g、栀子5g、制大黄25g、泽泻18g、炒白术80g、半夏5g、厚朴40g、薏苡仁12g、白蔻仁25g、滑石10g、陈皮70g、川芎5g、香附70g、炒白芍12g、甘草25g;
制备方法:取处方量的原料药,加水煎煮2次,第一次2小时,第二次1.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩,浓缩液加乙醇至含醇量至70%,静置,滤过,滤液回收乙醇至无醇味,并浓缩至相对密度为1.15(60℃),加水至1000ml,过滤,加热煮沸灭菌,即得。
实施例6
组方:柴胡提取物10g、枳壳提取物10g、茵陈提取物30g、栀子提取物9g、制大黄提取物6g、泽泻提取物30g、炒白术提取物15g、半夏提取物9g、厚朴提取物9g、薏苡仁提取物20g、白蔻仁提取物6g、滑石15g、陈皮提取物12g、川芎提取物9g、香附提取物12g、炒白芍提取物20g、甘草提取物6g;
上述提取物分别为原料药经60%乙醇回流提取制备得到的提取物。
将上述提取物减压干燥,粉碎为细粉,混匀,加入常规辅料制成颗粒剂。
实施例7
组方:柴胡提取物7g、枳壳提取物30g、茵陈提取物20g、栀子提取物30g、制大黄提取物4g、泽泻提取物90g、炒白术提取物12g、半夏提取物30g、厚朴提取物6g、薏苡仁提取物70g、白蔻仁提取物4g、滑石60g、陈皮提取物10g、川芎提取物30g、香附提取物10g、炒白芍提取物70g、甘草提取物4g;
上述提取物分别为原料药经水煎煮制备得到的提取物。
将上述提取物减压干燥,粉碎为细粉,混匀,加入常规辅料制成片剂。
实施例8
组方:柴胡提取物30g、枳壳提取物7g、茵陈提取物90g、栀子提取物6g、制大黄提取物20g、泽泻提取物20g、炒白术提取物60g、半夏提取物6g、厚朴提取物30g、薏苡仁提取物15g、白蔻仁提取物20g、滑石12g、陈皮提取物50g、川芎提取物6g、香附提取物50g、炒白芍提取物15g、甘草提取物20g;
上述提取物分别为原料药经水提醇沉工艺制备得到的提取物,其醇沉浓度为70%;
将上述提取物减压干燥,粉碎成细粉,加入常规辅料,混匀;干压制粒,压片,即得。
Claims (10)
1.一种治疗脂肪肝的中药组合物,该中药组合物由如下重量比的原料药组成:
柴胡5-50重量份、枳壳5-50重量份、茵陈15-150重量份、栀子4-50重量份、大黄2-30重量份、泽泻15-150重量份、白术8-100重量份、半夏4-50重量份、厚朴4-50重量份、薏苡仁10-120重量份、白蔻仁2-30重量份、滑石8-100重量份、陈皮6-80重量份、川芎4-50重量份、香附6-80重量份、白芍10-120重量份、甘草2-30重量份。
2.如权利要求1所述的中药组合物,其特征在于,该中药组合物由如下重量比的原料药组成:
柴胡6-45重量份、枳壳6-45重量份、茵陈18-120重量份、栀子5-40重量份、大黄3-25重量份、泽泻18-120重量份、白术10-80重量份、半夏5-40重量份、厚朴5-40重量份、薏苡仁12-100重量份、白蔻仁3-25重量份、滑石10-80重量份、陈皮8-70重量份、川芎5-40重量份、香附8-70重量份、白芍12-100重量份、甘草3-25重量份。
3.如权利要求2所述的中药组合物,其特征在于,该中药组合物由如下重量比的原料药组成:
柴胡7-30重量份、枳壳7-30重量份、茵陈20-90重量份、栀子6-30重量份、大黄4-20重量份、泽泻20-90重量份、白术12-60重量份、半夏6-30重量份、厚朴6-30重量份、薏苡仁15-70重量份、白蔻仁4-20重量份、滑石12-60重量份、陈皮10-50重量份、川芎6-30重量份、香附10-50重量份、白芍15-70重量份、甘草4-20重量份。
4.如权利要求3所述的中药组合物,其特征在于,该中药组合物由如下重量比的原料药组成:
柴胡10重量份、枳壳10重量份、茵陈30重量份、栀子9重量份、大黄6重量份、泽泻30重量份、白术15重量份、半夏9重量份、厚朴9重量份、薏苡仁20重量份、白蔻仁6重量份、滑石15重量份、陈皮12重量份、川芎9重量份、香附12重量份、白芍20重量份、甘草6重量份;
或,柴胡9重量份、枳壳15重量份、茵陈25重量份、栀子12重量份、大黄5重量份、泽泻40重量份、白术13重量份、半夏12重量份、厚朴8重量份、薏苡仁30重量份、白蔻仁5重量份、滑石25重量份、陈皮11重量份、川芎12重量份、香附11重量份、白芍30重量份、甘草5重量份;
或,柴胡15重量份、枳壳9重量份、茵陈40重量份、栀子8重量份、大黄8重量份、泽泻25重量份、白术25重量份、半夏8重量份、厚朴12重量份、薏苡仁18重量份、白蔻仁8重量份、滑石13重量份、陈皮20重量份、川芎8重量份、香附20重量份、白芍18重量份、甘草8重量份。
5.如权利要求1-4任一所述的中药组合物的制备方法,该方法是直接将上述比例的原料药粉碎后混合制得,或按常规提取工艺提取制备,或提取后进一步纯化精制,或纯化精制后进一步加入常规辅料按常规制剂工艺制备成颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、口服液、混悬液、乳浊液、注射剂。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述常规提取方法包括煎煮提取、回流提取、浸泡提取、超声提取或渗漉提取中的一种或几种方式;
所述提取溶剂为水或与水互溶的有机溶剂;
所述纯化精制方法包括水提醇沉、萃取或经过大孔树脂柱纯化、硅胶柱纯化。
7.一种治疗脂肪肝的中药组合物,该中药组合物由如下重量比的原料药组成:
柴胡提取物6-45重量份、枳壳提取物6-45重量份、茵陈提取物18-120重量份、栀子提取物5-40重量份、制大黄提取物3-25重量份、泽泻提取物18-120重量份、炒白术提取物10-80重量份、半夏提取物5-40重量份、厚朴提取物5-40重量份、薏苡仁提取物12-100重量份、白蔻仁提取物3-25重量份、滑石10-80重量份、陈皮提取物8-70重量份、川芎提取物5-40重量份、香附提取物8-70重量份、炒白芍提取物12-100重量份、甘草提取物3-25重量份。
8.如权利要求7所述的中药组合物,其特征在于,该中药组合物由如下重量比的原料药组成:
柴胡提取物10重量份、枳壳提取物10重量份、茵陈提取物30重量份、栀子提取物9重量份、制大黄提取物6重量份、泽泻提取物30重量份、炒白术提取物15重量份、半夏提取物9重量份、厚朴提取物9重量份、薏苡仁提取物20重量份、白蔻仁提取物6重量份、滑石15重量份、陈皮提取物12重量份、川芎提取物9重量份、香附提取物12重量份、炒白芍提取物20重量份、甘草提取物6重量份;
或,柴胡提取物9重量份、枳壳提取物15重量份、茵陈提取物25重量份、栀子提取物12重量份、制大黄提取物5重量份、泽泻提取物40重量份、炒白术提取物13重量份、半夏提取物12重量份、厚朴提取物8重量份、薏苡仁提取物30重量份、白蔻仁提取物5重量份、滑石25重量份、陈皮提取物11重量份、川芎提取物12重量份、香附提取物11重量份、炒白芍提取物30重量份、甘草提取物5重量份;
或,柴胡提取物15重量份、枳壳提取物9重量份、茵陈提取物40重量份、栀子提取物8重量份、制大黄提取物8重量份、泽泻提取物25重量份、炒白术提取物25重量份、半夏提取物8重量份、厚朴提取物12重量份、薏苡仁提取物18重量份、白蔻仁提取物8重量份、滑石13重量份、陈皮提取物20重量份、川芎提取物8重量份、香附提取物20重量份、炒白芍提取物18重量份、甘草提取物8重量份。
9.如权利要求1-8任一所述中药组合物在制备治疗脂肪肝药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用,其特征在于,所述脂肪肝为非酒精性脂肪肝。
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