CN103932993A - 一种含有艾塞那肽或其盐及类似物的组合物 - Google Patents
一种含有艾塞那肽或其盐及类似物的组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103932993A CN103932993A CN201410153581.2A CN201410153581A CN103932993A CN 103932993 A CN103932993 A CN 103932993A CN 201410153581 A CN201410153581 A CN 201410153581A CN 103932993 A CN103932993 A CN 103932993A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- microsphere
- solution
- exenatide
- polyvinyl alcohol
- value
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及到一种含有艾塞那肽或其盐及类似物的组合物，组合物是微球形式，组合物微球具有包封率高，粒径均匀，聚合物残留少的特性，提高需要长期给药的糖尿病患者的依从性，为临床应用提供质量更优的产品。
Description
技术领域
本发明涉及到一种含有艾塞那肽或其盐及类似物的组合物，所述组合物是微球形式，本发明通过在溶剂挥发法制备艾塞那肽或其盐及类似物微球过程中调整水相的浓度和pH值，使微球达到包封率高，粒径均匀，聚乙烯醇残留少的特性。
背景技术
艾塞那肽是人工合成的肠促胰岛素类似物GLP-1家族的第一个成员，它模拟人体生理状态下分泌GLP-1的生物模式，从肠内释放入循环中后可以增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌。艾塞那肽的氨基酸序列与人类GLP-1部分重叠，在体显示可以结合并活化已知的人类GLP-1受体，通过包括cAMP和/或其他细胞内信号传导机制使葡萄糖依赖性胰岛素合成及胰岛β细胞在体内分泌胰岛素增加。在葡萄糖浓度升高的情况下，艾塞那肽可促进胰岛素从β细胞中释放同时艾塞那肽通过减少2型糖尿病患者空腹和餐后血糖浓度，从而改善血糖控制。
艾塞那肽已上市的产品主要有注射剂，仅用于皮下注射。应在大腿、腹部或上臂皮下注射给药。本品推荐起始剂量为5μg，每日两次，于早餐和晚餐（或每日2次正餐前，大约间隔6h或更长时间）前60分钟内给药。餐后不可给药。治疗1个月后，可根据临床反应将剂量增加至10μg。适用于服用二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类、二甲双胍和磺脲类联用、二甲双胍和噻唑烷二酮类联用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者的辅助治疗以改善血糖控制。糖尿病患者需要频繁给药，且不能持续活化GLP-1受体，对于需要长期给药的糖尿病患者而言依从性较差。
现有技术已有采用相分离方法制备艾塞那肽微球，采用相分离方法生产操作步骤多，对设备工艺要求高，医药产品相关无菌及溶剂残留等质量标准要求，也会使的相分离方法制备工艺制备的微球还需要多个工序的产品处理；因为相分离生产艾塞那肽微球存在以上不足，一些研究机构开展采用溶剂挥发法生产艾塞那肽微球研究，其生产设备要求低，工作操作步骤较少，采用较少的后处理工序处理产品即可达到相关质量标准要求。但是现有技术采用溶剂挥发法生产艾塞那肽微球依然存在微球包封率不高，粒径差异大，聚乙烯醇（PVA）残留较多的缺陷。
发明内容
针对现有技术存在的上述缺陷，本发明人进行深入研究，提供一种含有艾塞那肽或其盐及类似物的组合物，所述组合物是微球，辅料可以采用聚丙交酯乙交酯（PLGA），所述微球通过溶剂挥发法制备；所述制备微球过程的水相为聚乙烯醇溶液；优化选择溶液的聚乙烯醇重量体积百分浓度,优化选择聚乙烯醇溶液的pH值，获得包封率高，粒径差异小，几乎没有聚乙烯醇（PVA）残留的微球产品。
制备的艾塞那肽微球中艾塞那肽或其盐及类似物含量相对于组合物总重量为2-10%，优选3-8%，更优选4-6%。制备的艾塞那肽微球中聚丙交酯乙交酯（PLGA）含量相对于组合物总重量为90-98%，优选92-97%，更优选94-96%。
所述丙交酯-乙交酯共聚物，英文名称为Poly(lactide-co-glycolide)，简称PLGA。所述PLGA的丙交酯和乙交酯的摩尔比为90：10－10：90，优选75：25－25：75，更优选60：40-40：60，尤其是50:50。
丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA）的特性粘度为0.1-0.40dL/g，优选范围0.10-0.35dL/g，更优选为0.10-0.30dL/g。PLGA的特性粘度（inherent viscosity）测定方法：将PLGA用氯仿配制成约0.5％（w/v）的溶液，于30℃采用Cannon-Fenske玻璃毛细管粘度计测定其特性粘度。
本发明所说的丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA）分子量为6000-45000道尔顿，优选为10000-30000道尔顿，更优选10000-25000道尔顿。所述分子量指“重均分子量”，简称为“分子量”。
为方便描述，下文对丙交酯和乙交酯的摩尔比以及特性粘度在其括号中进行表示。如“PLGA（50/50，0.20，16000）”表示丙交酯和乙交酯的摩尔比为50:50，特性粘度为0.20dl/g，分子量为16000道尔顿的丙交酯-乙交酯共聚物。
在制备艾塞那肽或其盐及类似物微球的过程中，溶液的pH值对制备的微球的特性起到关键作用，本发明可采用酸、碱或缓冲液调整水相的pH值，使含有艾塞那肽或其盐及类似物的油相在乳化后，在选定的pH值的水相中固化成型，为获得良好特性的艾塞那肽或其盐及类似物微球打下基础；选定的溶液的PH值为5.6±1.0，优选溶液的PH值为5.6±0.5。
采用酸、碱或缓冲液，可以使水相的pH值稳定在一定的范围，采用的酸可以是盐酸、硫酸、醋酸、氨基酸等水溶性的酸，比较常用的如0.1mol/L盐酸；采用的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、亚硫酸钠等水溶性的碱，比较常用的如0.1mol/L氢氧化钠，所述缓冲液可以是枸橼酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、邻苯二甲酸盐缓冲液等缓冲液，比较常用的如邻苯二甲酸盐缓冲液（pH=5.6）。
如上所述酸、碱或缓冲液的配制，可以按照《中国药典2010》第二部附录的记录配制，如0.1mol/L盐酸、0.1mol/L氢氧化钠按照附录XV F滴定液记载配制，邻苯二甲酸盐缓冲液（pH=5.6）按照XV D缓冲液记载配制。
在制备艾塞那肽或其盐及类似物微球的过程中，溶液的聚乙烯醇重量体积百分浓度对制备的微球的特性起到重要作用，本发明采用浓度为0.5-1.5%，优选为1%，在选定的浓度的水相中固化微球，可以获得符合质量标准且特性良好的微球产品。
本发明所述聚乙烯醇的平均分子量为13000-23000，以此平均分子量的聚乙烯醇配制的聚乙烯醇水溶液，在制备的微球的特性起到重要作用，在选定的平均分子量的聚乙烯醇的水相中固化微球，可以获得符合质量标准且特性良好的微球产品。
本发明所述微球是通过溶剂挥发法制备获得，所述溶剂挥发法，过程可以如下：称量一定量的艾塞那肽或其盐及类似物，可以同时称量一定量的助溶剂、蛋白保护剂、表面活性剂、致孔剂等辅料，可以先用蒸馏水溶解艾塞那肽或其盐及类似物，选用的辅料也可以溶解于水溶液；称量一定量的PLGA，用有机溶剂溶解，所述有机溶剂可以是二氯甲烷、丙酮、乙腈等可以溶解PLGA的有机溶剂，优选二氯甲烷；将含有艾塞那肽和辅料的水溶液与有机溶剂混合，形成均匀的初乳；将含有艾塞那肽或其盐及类似物的初乳添加至所述水相（如聚乙烯醇溶液）中乳化，形成W/O/W乳液，固化、挥发有机溶剂，清洗去除PVA残留，冻干获得微球。
本发明通过在制备微球过程中调整水相的聚乙烯醇浓度和pH值制备艾塞那肽或其盐及类似物微球，使微球达到包封率高，粒径均匀，聚乙烯醇残留少的特性。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明加以进一步的说明，但不以任何形式限制本发明。
实施例1水相为0.5%聚乙烯醇水溶液（pH=6.5）制备艾塞那肽或其盐及类似物微球
聚乙烯醇溶液样配制：精密称量聚乙烯醇（平均分子量13000-23000）固体，量取计算体积的水溶液，用量取好的水体积的二分之一溶解称量的聚乙烯醇固体，待聚乙烯醇固体溶解后，将剩余的水加入溶液，搅拌混匀，测定溶液pH值，用0.1mol/L盐酸、0.1mol/L氢氧化钠调整聚乙烯醇水溶液pH值，直到水溶液pH值稳定在6.5。
制备方法：称取7.5g醋酸艾塞那肽，加蒸馏水25ml搅拌溶解，配制成溶液，称取142.5g乙交酯-丙交酯共聚物（PLGA50502A16000），加二氯甲烷（CH2Cl2）675ml搅拌溶解，将二个溶液混合均匀得初乳；将配制好的PVA溶液75L除菌过滤后加入至真空乳化搅拌机（以下简称微球制备釜）中并冷却至7～13℃，作为水相。将初乳加入至微球制备釜中，均质乳化速度为400rpm，加料结束继续乳化60s后，降低均质搅拌速度为150rpm，维持5h，待微球固化后过滤收集微球，水溶液冲洗微球，去除PVA残留，转移至冻干盘中，加入甘露醇注射液和适量水溶液，置冷冻干燥机中冻干；冻干品经过筛混匀，得到微球。
对微球的包封率，粒径，聚合物残留测定，具体见表1-3
实施例2水相为0.8%聚乙烯醇水溶液（pH=5.1）制备艾塞那肽或其盐及类似物微球
聚乙烯醇溶液样配制：精密称量聚乙烯醇（平均分子量13000-23000）固体，量取计算体积的水溶液，用量取好的水溶液体积的二分之一溶解称量的聚乙烯醇固体，等聚乙烯醇固体溶解后，将剩余的水加入溶液，搅拌混匀，测定溶液pH值，用0.1mol/L盐酸、0.1mol/L氢氧化钠调整聚乙烯醇水溶液pH值，直到水溶液pH值稳定在5.1。
制备方法：采用与实施例1相同的方法制备微球
对微球的包封率，粒径，聚合物残留测定，具体见表1-3
实施例3水相为1.0%聚乙烯醇水溶液（pH=5.6）制备艾塞那肽或其盐及类似物微球
聚乙烯醇溶液样配制：精密称量聚乙烯醇（平均分子量13000-23000）固体，量取计算体积的水溶液，用量取好的水溶液体积的二分之一溶解称量的聚乙烯醇固体，等聚乙烯醇固体溶解后，将剩余的水加入溶液，搅拌混匀，测定溶液pH值，用邻苯二甲酸盐缓冲液（pH=5.6）调整聚乙烯醇水溶液pH值，直到水溶液pH值稳定在5.6。
制备方法：采用与实施例1相同的方法制备微球
对微球的包封率，粒径，聚合物残留测定，具体见表1-3
实施例4水相为1.2%聚乙烯醇水溶液（pH=6.1）制备艾塞那肽或其盐及类似物微球
聚乙烯醇溶液样配制：精密称量聚乙烯醇（平均分子量13000-23000）固体，量取计算体积的水溶液，用量取好的水溶液体积的二分之一溶解称量的聚乙烯醇固体，等聚乙烯醇固体溶解后，将剩余的水加入溶液，搅拌混匀，测定溶液pH值，用0.1mol/L盐酸、0.1mol/L氢氧化钠调整聚乙烯醇水溶液pH值，直到水溶液pH值稳定在6.1。
制备方法：采用与实施例1相同的方法制备微球
对微球的包封率，粒径，聚合物残留测定，具体见表1-3
实施例5水相为1.5%聚乙烯醇水溶液（pH=4.6）制备艾塞那肽或其盐及类似物微球
聚乙烯醇溶液样配制：精密称量聚乙烯醇（平均分子量13000-23000）固体，量取计算体积的水溶液，用量取好的水溶液体积的二分之一溶解称量的聚乙烯醇固体，等聚乙烯醇固体溶解后，将剩余的水加入溶液，搅拌混匀，测定溶液pH值，用0.1mol/L盐酸、0.1mol/L氢氧化钠调整聚乙烯醇水溶液pH值，直到水溶液pH值稳定在4.6。
制备方法：采用与实施例1相同的方法制备微球
对微球的包封率，粒径，聚合物残留测定，具体见表1-3
实施例6水相为1.0%聚乙烯醇水溶液（pH=6.5）制备艾塞那肽或其盐及类似物微球
聚乙烯醇溶液样配制：精密称量聚乙烯醇（平均分子量13000-23000）固体，量取计算体积的水溶液，用量取好的水溶液体积的二分之一溶解称量的聚乙烯醇固体，等聚乙烯醇固体溶解后，将剩余的水加入溶液，搅拌混匀，测定溶液pH值，用0.1mol/L盐酸、0.1mol/L氢氧化钠调整聚乙烯醇水溶液pH值，直到水溶液pH值稳定在6.5。
制备方法：采用与实施例1相同的方法制备微球
对微球的包封率，粒径，聚合物残留测定，具体见表1-3
实施例7水相为1.0%聚乙烯醇水溶液（pH=4.7）制备艾塞那肽或其盐及类似物微球
聚乙烯醇溶液样配制：精密称量聚乙烯醇（平均分子量13000-23000）固体，量取计算体积的水溶液，用量取好的水溶液体积的二分之一溶解称量的聚乙烯醇固体，等聚乙烯醇固体溶解后，将剩余的水加入溶液，搅拌混匀，测定溶液pH值，用0.1mol/L盐酸、0.1mol/L氢氧化钠调整聚乙烯醇水溶液pH值，直到水溶液pH值稳定在4.7。
制备方法：采用与实施例1相同的方法制备微球
对微球的包封率，粒径，聚合物残留测定，具体见表1-3
实施例8水相为1.0%聚乙烯醇水溶液（pH=5.6）制备艾塞那肽或其盐及类似物微球
聚乙烯醇溶液样配制：精密称量聚乙烯醇（平均分子量110000-200000）固体，量取计算体积的水溶液，用量取好的水溶液体积的二分之一溶解称量的聚乙烯醇固体，等聚乙烯醇固体溶解后，将剩余的水加入溶液，搅拌混匀，测定溶液pH值，用邻苯二甲酸盐缓冲液（pH=5.6）调整聚乙烯醇水溶液pH值，直到水溶液pH值稳定在5.6。
制备方法：采用与实施例1相同的方法制备微球
对微球的包封率，粒径，聚合物残留测定，具体见表1-3
对比例1水相为1.0%聚乙烯醇水溶液（pH=9.0）制备艾塞那肽或其盐及类似物微球
聚乙烯醇溶液样配制：精密称量聚乙烯醇（平均分子量13000-23000）固体，量取计算体积的水溶液，用量取好的水溶液体积的二分之一溶解称量的聚乙烯醇固体，等聚乙烯醇固体溶解后，将剩余的水加入溶液，搅拌混匀，测定溶液pH值，用0.1mol/L盐酸、0.1mol/L氢氧化钠调整聚乙烯醇水溶液pH值，直到水溶液pH值稳定在9.0。
制备方法：采用与实施例1相同的方法制备微球
对微球的包封率，粒径，聚合物残留测定，具体见表
对比例2水相为1.0%聚乙烯醇水溶液（pH=3.0）制备艾塞那肽或其盐及类似物微球
聚乙烯醇溶液样配制：精密称量聚乙烯醇（平均分子量13000-23000）固体，量取计算体积的水溶液，用量取好的水溶液体积的二分之一溶解称量的聚乙烯醇固体，等聚乙烯醇固体溶解后，将剩余的水加入溶液，搅拌混匀，测定溶液pH值，用0.1mol/L盐酸、0.1mol/L氢氧化钠调整聚乙烯醇水溶液pH值，直到水溶液pH值稳定在3.0。
制备方法：采用与实施例1相同的方法制备微球
对微球的包封率，粒径，聚合物残留测定，具体见表
对比例3水相为5.0%聚乙烯醇水溶液（pH=5.8）制备艾塞那肽或其盐及类似物微球
聚乙烯醇溶液样配制：精密称量聚乙烯醇（平均分子量13000-23000）固体，量取计算体积的水溶液，用量取好的水溶液体积的二分之一溶解称量的聚乙烯醇固体，等聚乙烯醇固体溶解后，将剩余的水加入溶液，搅拌混匀，测定溶液pH值，用0.1mol/L盐酸、0.1mol/L氢氧化钠调整聚乙烯醇水溶液pH值，直到水溶液pH值稳定在5.8。
制备方法：采用与实施例1相同的方法制备微球
对微球的包封率，粒径，聚合物残留测定，具体见表1-3
对比例4水相为0.1%聚乙烯醇水溶液（pH=5.6）制备艾塞那肽或其盐及类似物微球
聚乙烯醇溶液样配制：精密称量聚乙烯醇（平均分子量13000-23000）固体，量取计算体积的水溶液，用量取好的水溶液体积的二分之一溶解称量的聚乙烯醇固体，等聚乙烯醇固体溶解后，将剩余的水加入溶液，搅拌混匀，测定溶液pH值，用0.1mol/L盐酸、0.1mol/L氢氧化钠调整聚乙烯醇水溶液pH值，直到水溶液pH值稳定在5.6。
制备方法：采用与实施例1相同的方法制备微球
对微球的包封率，粒径，聚合物残留测定，具体见表1-3
试验例1检测艾塞那肽或其盐及类似物微球的包封率
艾塞那肽或其盐及类似物微球的包封率测定按如下方法进行：取20mg在实施例中制备的艾塞那肽或其盐及类似物微球，置10ml量瓶中，加2ml冰醋酸超声使溶解，至澄清透明，缓慢加入水，用水稀释至刻度，摇匀，放置，使不溶性物质下沉，取上清液为供试品溶液；另取艾塞那肽对照品适量，精密称定，用水溶解并定量稀释至每1ml中约含0.1mg艾塞那肽的溶液，作为对照品溶液；精密吸取供试品溶液及对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；按标法以峰面积计算供试品中艾塞那肽的含量，以计算包封量。
包封率以实际包封量占理论包封量的百分比的方式表达。测量结果见表1
表1艾塞那肽或其盐及类似物微球的包封率
| 实验编号 | 包封率 |
| 实施例1 | 85.4% |
| 实施例2 | 91.6% |
| 实施例3 | 99.1% |
| 实施例4 | 90.3% |
| 实施例5 | 88.3% |
| 实施例6 | 93.1% |
| 实施例7 | 92.5% |
| 对比例1 | 64.2% |
| 对比例2 | 69.1% |
| 对比例3 | 68.2% |
| 对比例4 | 66.4% |
结果分析：实施例1-7制备的艾塞那肽或其盐及类似物微球，药物与溶液的添加方法对微球的包封率没有影响，包封率与水相的浓度和pH值相关，控制水相的pH值和浓度时；微球的包封率均在85%以上；对比例中采用相同的方法，水相的pH值和浓度不在控制的范围内时，微球的包封率都低于70%。
试验例2检测艾塞那肽或其盐及类似物微球的粒度及粒度分布
取本品照粒度与粒度分布测定法（中国药典2010年版二部附录IX E第三法）测定。以0.1%吐温20溶液作为分散剂，将分散剂约120ml置于粒度仪（采用马尔文Mastersizer2000粒度分析仪）测定的样品分散装置中，调节转速控制装置，以每分钟2100转的转速搅拌。首先测量分散剂背景，然后取本品1瓶，倒入分散剂中，待本品分散均匀后，测其D90、D50、D10粒径。平行测量3次，测量结果取平均值。计算其跨距，采用的方法为《中国药典》2010版第二部附录XIX微囊、微球与脂质体制剂指导原则计算方法
跨距=（D90-D10）/D50
跨距以上述公式计算，测量结果见表2
表2艾塞那肽或其盐及类似物微球的粒度跨距
| 实验编号 | 跨距 |
| 实施例1 | 0.76 |
| 实施例2 | 0.74 |
| 实施例3 | 0.24 |
| 实施例4 | 0.78 |
| 实施例5 | 0.64 |
| 实施例6 | 0.44 |
| 实施例7 | 0.41 |
| 对比例1 | 3.31 |
| 对比例2 | 3.29 |
| 对比例3 | 2.04 |
| 对比例4 | 2.37 |
结果分析：实施例1-7制备的艾塞那肽或其盐及类似物微球，药物与溶液的添加方法对微球的跨距没有影响，微球的跨距与水相的浓度和pH值相关，控制水相的pH值和浓度时，测定微球的跨距，数据显示跨距均在0.8以下，表明制备的微球粒径分布均匀；对比例中水相的pH值和浓度不在控制的范围内时，微球的跨距大于2.0，微球粒径不均一。
试验例3检测艾塞那肽或其盐及类似物微球的聚乙烯醇残留
聚乙烯醇残留检测方法：
色谱条件以凝胶色谱柱（TSK-GEL G2000SWXL）为固定相，以pH7.0的磷酸二氢钾缓冲液为流动相，流速为0.8ml/min，示差折光检测器检测。
标准曲线的制备取PVA适量，精密称定，配成约1.0mg/ml的PVA母液，再分别稀释制成0.01、0.02、0.05、0.1、0.2和0.3mg/ml的溶液，作为标准溶液，分别取标准溶液100μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；以样品浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，作标准曲线，进行线性回归，相关系数不得小于0.999。
测定法取微球约500mg，精密称定，先以2mol/L NaOH溶液50ml降解微球36小时，以2mol/L HCl溶液中和，中和后的溶液以截留相对分子质量为3500的透析袋透析36小时，除去PLGA降解产物，所得溶液真空冻干。加水复溶并稀释至2ml，作为供试品溶液，取100μl注入液相色谱仪，记录色谱图；将所得峰面积用标准曲线计算其含量。
聚乙烯醇残留以实际残留重量占微球总重量的百分比的方式表达。测量结果见表2
表3艾塞那肽或其盐及类似物微球的聚乙烯醇残留
| 实验编号 | 聚乙烯醇残留 |
| 实施例1 | 0.0067% |
| 实施例2 | 0.0054% |
| 实施例3 | 0.0019% |
| 实施例4 | 0.0068% |
| 实施例5 | 0.0079% |
| 实施例6 | 0.0074% |
| 实施例7 | 0.0043% |
| 对比例1 | 0.0191% |
| 对比例2 | 0.0223% |
| 对比例3 | 0.0187% |
| 对比例4 | 0.0157% |
结果分析：实施例1-7制备的艾塞那肽或其盐及类似物微球，微球中聚乙烯醇残留与水相的浓度和pH值相关，控制水相的pH值和浓度时，测定聚乙烯醇残留数据，实施例1-7的聚乙烯醇残留在0.008%以下，微球聚乙烯醇残留少，临床应用安全；对比例中相关聚乙烯醇残留数据超过0.015%，微球的聚乙烯醇残留较多。
Claims (10)
1.一种含有艾塞那肽或其盐及类似物的组合物，所述组合物是微球形式，其特征在于所述组合物微球采用溶剂挥发法制备，制备过程中需要调整外水相的浓度和pH值；所述外水相为聚乙烯醇溶液；溶液的PH值为5.6±1.0，优选溶液的PH值为5.6±0.5。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述溶液的聚乙烯醇重量体积百分浓度为0.5-1.5%，优选浓度为1%。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于所述组合物含有艾塞那肽或其盐及类似物和聚丙交酯乙交酯（PLGA）。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于微球中艾塞那肽或其盐及类似物含量相对于组合物总重量为2-10%，优选3-8%，更优选4-6%。
5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于微球中聚丙交酯乙交酯（PLGA）含量相对于组合物总重量为90-98%，优选92-97%，更优选94-96%。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于所述所述丙交酯-乙交酯共聚物（PLGA）的特性粘度为0.1-0.40dL/g，优选范围0.10-0.35dL/g，更优选为0.10-0.30dL/g。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于所述PLGA的丙交酯和乙交酯的摩尔比为90：10－10：90，优选75：25－25：75，更优选60：40-40：60，尤其是50:50。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于所述PLGA的分子量为6000-45000道尔顿，优选为10000-30000道尔顿，更优选10000-25000道尔顿。
9.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于采用水溶性的酸、碱或缓冲液调整外水相的PH值。
10.根据权利要求1-9任一所述的组合物，其特征在于所述组合物中聚乙烯醇重量百分比不大于0.01%。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410153581.2A CN103932993B (zh) | 2014-04-16 | 2014-04-16 | 一种含有艾塞那肽或其盐的组合物 |
| EP15779307.6A EP3132790A4 (en) | 2014-04-16 | 2015-04-16 | Exenatide-containing composition and preparation method therefor |
| US15/304,528 US20170035856A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-04-16 | Exenatide-containing composition and preparation method therefor |
| JP2016562940A JP2017511371A (ja) | 2014-04-16 | 2015-04-16 | エクセナチド含有組成物及びその製造方法 |
| PCT/CN2015/076688 WO2015158270A1 (zh) | 2014-04-16 | 2015-04-16 | 一种含有艾塞那肽的组合物及其制备方法 |
| US15/803,807 US20180117123A1 (en) | 2014-04-16 | 2017-11-05 | Exenatide-containing composition and preparation method thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410153581.2A CN103932993B (zh) | 2014-04-16 | 2014-04-16 | 一种含有艾塞那肽或其盐的组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103932993A true CN103932993A (zh) | 2014-07-23 |
| CN103932993B CN103932993B (zh) | 2016-02-03 |
Family
ID=51181051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410153581.2A Active CN103932993B (zh) | 2014-04-16 | 2014-04-16 | 一种含有艾塞那肽或其盐的组合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103932993B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104434817A (zh) * | 2014-09-17 | 2015-03-25 | 黑龙江泰华源生物技术有限责任公司 | 一种利拉鲁肽的注射用缓释微球制剂 |
| WO2015158270A1 (zh) * | 2014-04-16 | 2015-10-22 | 山东绿叶制药有限公司 | 一种含有艾塞那肽的组合物及其制备方法 |
| CN108606957A (zh) * | 2016-12-13 | 2018-10-02 | 南京星银药业集团有限公司 | 一种含索马鲁肽的口服缓释制剂及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102198103A (zh) * | 2011-05-30 | 2011-09-28 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种稳定的艾塞那肽缓释微球制剂及制备方法 |
-
2014
- 2014-04-16 CN CN201410153581.2A patent/CN103932993B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102198103A (zh) * | 2011-05-30 | 2011-09-28 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种稳定的艾塞那肽缓释微球制剂及制备方法 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015158270A1 (zh) * | 2014-04-16 | 2015-10-22 | 山东绿叶制药有限公司 | 一种含有艾塞那肽的组合物及其制备方法 |
| CN104434817A (zh) * | 2014-09-17 | 2015-03-25 | 黑龙江泰华源生物技术有限责任公司 | 一种利拉鲁肽的注射用缓释微球制剂 |
| CN104434817B (zh) * | 2014-09-17 | 2018-02-13 | 黑龙江泰华源生物技术有限责任公司 | 一种利拉鲁肽的注射用缓释微球制剂 |
| CN108606957A (zh) * | 2016-12-13 | 2018-10-02 | 南京星银药业集团有限公司 | 一种含索马鲁肽的口服缓释制剂及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103932993B (zh) | 2016-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102085355B (zh) | 一种利拉鲁肽长效微球注射剂及其制备方法 | |
| CN103932993B (zh) | 一种含有艾塞那肽或其盐的组合物 | |
| EP3006050A1 (en) | Low molecular weight polyethylene glycol drug conjugates having improved drug biological activity | |
| CN107811967A (zh) | 抗寄生虫药物原位固化缓释注射剂及其制备方法 | |
| CN103222963B (zh) | 生长抑素冻干粉针剂 | |
| CN100588399C (zh) | 一种注射用替莫唑胺冻干粉针剂及其制备方法 | |
| KR20230041032A (ko) | 중합체 복합 제제를 포함하는 제제 및 조성물 | |
| CN100496487C (zh) | 米格列奈钙制剂及其制备方法 | |
| CN104644578A (zh) | 磷酸西格列汀组合物片剂及其制备方法 | |
| El Maghraby et al. | Development of liquid oral sustained release formulations of nateglinide: in vitro and in vivo evaluation | |
| CN104688678B (zh) | 一种甘精胰岛素注射液的制备方法及其制备的甘精胰岛素注射液 | |
| CN103494780B (zh) | 一种注射用加米霉素组合物冻干粉及制备方法 | |
| CN102657871A (zh) | 一种口服缓释制剂、包载材料及制备方法 | |
| US20180117123A1 (en) | Exenatide-containing composition and preparation method thereof | |
| CN101947207B (zh) | 一种酒石酸泰乐菌素微球的制备方法 | |
| CN116407509A (zh) | 一种利格列汀长效缓释微球及其制备方法 | |
| CN101244259B (zh) | 一种注射用胸腺肽α1缓释微球制剂及其制备方法 | |
| CN105342999A (zh) | 艾塞那肽口服纳米粒 | |
| CN113288876B (zh) | 一种氟苯尼考缓释颗粒的质量评价与控制方法 | |
| CN102552160B (zh) | 兽用甲磺酸达氟沙星缓释微球制剂及其制备方法与应用 | |
| CN105769771A (zh) | 一种艾塞那肽缓释微球组合物及其制备方法 | |
| CN103932992B (zh) | 一种含有艾塞那肽的组合物 | |
| CN101444528A (zh) | Gip分泌抑制剂 | |
| CN103432092B (zh) | 一种瑞格列奈的缓释制剂 | |
| CN108289897A (zh) | 一种瑞马唑仑的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 264003 Yantai hi tech Zone, Shandong venture Road No. 15 Applicant after: Shandong Luye Pharma Co., Ltd. Address before: 264003 Laishan, Shandong Province Bao Road, No. 9 District, No. Applicant before: Shandong Luye Pharma Co., Ltd. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Wang Tao Inventor after: Dai Xinru Inventor after: Wen Xinjun Inventor after: Wang Qilin Inventor after: Xu Qianqian Inventor after: Sun Lifang Inventor after: Meng Ying Inventor after: Li Ju Inventor before: Wang Tao Inventor before: Wang Qilin Inventor before: Xu Qianqian Inventor before: Sun Lifang Inventor before: Meng Ying Inventor before: Li Ju |