CN103930765B - 用于团簇检测的装置 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于检测样品中具有磁性颗粒的团簇的传感器装置(100)和方法。所述样品被提供在基本平面的盒(110)的至少一个样品室(114)中，所述基本平面的盒被暴露于由磁场发生器(190)生成的调制的磁场(Bxz、Byz)。利用激励光(L0)照射所述样品室(114)，并且由光检测器(180)检测得到的输出光(Ls)。所述磁场(Bxz、Byz)尤其可以旋转，从而诱发团簇的对应旋转，所述团簇的对应旋转继而诱发检测信号(S)的变化。根据优选的实施例，激励光(L0)被聚焦到所述样品室(114)后面的阻挡斑(173)上，因此屏蔽所述光检测器(180)以免受直接照射。

Description

用于团簇检测的装置
技术领域
本发明涉及一种用于在样品中检测包括磁性颗粒的团簇的传感器装置和方法。此外，其涉及用于这种装置的盒。
背景技术
从文献(Ranzoni,A.、Schleipen,J.J.H.B.、van Ijzendoorn,L.J.及Prins,M.W.，“Frequency-Selective Rotation of Two-Particle Nanoactuators for Rapid andSensitive Detection of Biomolecules”，Nano Lett 11，第2017-2022页)已知通过旋转包括磁性颗粒的团簇并检测在暗场配置中散射的光，对团簇进行检测。在所描述的设置中，具有团簇的样品被提供在透明小容器中。
发明内容
本发明的目的是提供允许在临床环境中，尤其在手持式、微型化生物传感器平台中，应用团簇检测的手段。
该目的通过根据权利要求1和2的传感器装置、根据权利要求3的方法，以及根据权利要求13的盒得以实现。在从属权利要求中公开了优选的实施例。
根据第一方面，本发明涉及一种用于在样品中检测包括磁性颗粒的团簇的传感器装置。在该语境中，术语“磁性颗粒”应包括永磁颗粒以及可磁化颗粒(例如超顺磁珠)两者。所述磁性颗粒的尺寸通常在3nm至50μm之间。所考虑的“团簇”为通过某种结合被耦合的两个或更多个颗粒(它们中的至少一个为磁性的)的凝聚物。尤其感兴趣的是经由特殊化学基团和感兴趣的中间组分的特异性(生化)结合，与之相反的是，例如仅由磁化颗粒之间的磁性吸引力造成的非特异性结合。所述传感器装置包括以下部件：
a)具有至少一个样品室的盒，所述样品能够被提供在所述样品室中。所述盒应优选地为基本平面的，所述盒的延伸定义了将在下文提到的“盒平面”。
在该语境中，如果盒的长度和宽度(在矩形坐标系的x方向和y方向上的延伸)比其高度(在z方向上的延伸)大超过约3倍，优选地超过约10倍，则将所述盒视作为“基本平面的”。此外，“平面盒”的外表面将通常为平坦的和/或没有凸起。
所述盒将通常为可更换部件和/或一次性部件，其针对单个样品仅被使用一次。其将优选地，至少部分地为透明的。所述“样品室”通常为开放腔、封闭腔、或通过流体连接通道被连接到其他腔的腔。此外，优选的是，提供多个这样的样品室，以允许对具有一个或多个样品的化验的平行执行。
b)光源，其用于向前文提及的至少一个样品室中发射光，其中，出于引用的目的，所述光将在下文中被称作“激励光”。所述光源例如可以为激光器或发光二极管(LED)，其任选地被提供有一些光学器件，以对激励光束进行成形和引导。
c)磁场发生器，其用于在所述样品室中生成调制(即，时变)的磁场。所述磁场将通常使得其诱发包括磁性颗粒的团簇的对应调制的移动。所述磁场发生器尤其可以通过永磁体或电磁体得以实现。
d)光检测器，其用于检测由所述样品室中的所述激励光生成的光，其中，出于引用的目的，所述光将在下文中被称作“输出光”。所述输出光尤其可以包括通过由团簇对激励光的散射，和/或通过由所述激励光激励的荧光团簇的荧光而生成的光。
根据第二方面，本发明涉及一种用于在样品中检测包括磁性颗粒的团簇的方法，所述方法包括以下步骤，并且可以以所列的顺序或任意其他合适的顺序被执行：
a)将所述样品、包括磁性颗粒的化验试剂、以及待检测的团簇引入到基本平面的盒的至少一个样品室中。
b)向所述样品室中发射激励光。
c)在所述样品室中生成调制的磁场。
d)检测由所述样品室中的所述激励光生成的输出光。
所述传感器装置和所述方法为相同发明概念(即在平面盒中检测包括磁性颗粒的团簇)的不同实现形式。因此，针对这些实现形式之一所提供的解释和限定对其他实现形式也有效。所述传感器装置和所述方法具有以下优点：由于能够在基本平面的盒中检查医学样品，因此它们允许在临床环境中执行团簇化验。该盒的形式使得能够使用小样品体积，这是因为能够将所需要的传感器部件带到样品附近。
下文中，将描述本发明的各种优选实施例，其涉及上述传感器装置和方法。
所述光检测器优选地被设置为毗邻所述盒的平面，即毗邻由所述盒的平面延伸限定的平面。换言之，所述光检测器没有被设置在与所述盒相同的平面中。最优选地，所述光检测器额外地被设置为毗邻所述盒自身(不仅只毗邻所述盒的无限延伸的平面)。以此方式，能够保证所述样品室与所述光检测器之间有短距离，由此将输出光的任何损失最小化。所述光检测器尤其可以被设置为相对于盒平面垂直地在所述样品室上方。
大体上，对所述样品室中的磁场的调制可以具有任何任意的时间进程。优选地，对磁场的调制是周期型的，由此提供可以在所述输出光中被恢复的特征频率。在优选的实施例中，磁场旋转(即场向量的至少一个分量在给定平面中旋转)。这样的旋转通常诱发磁性团簇的对应旋转。
此外，磁场可以(额外地或备选地)被暂停打断至少一次，其中，暂停的持续时间优选地在约0.01s至10s之间，最优选地在约0.1s至约5s之间。磁场尤其可以为脉冲的，即周期性地打开和关闭。所述脉冲频率可以优选地在约0.1Hz至100Hz之间。
磁场(或其分量)在其中旋转的平面优选地包括激励光和/或输出光的传播的(主或平均)方向。这意味着激励光或输出光，分别地，“看到”被所述平面中的磁场所旋转的非球体团簇的时变横截面。因此，团簇与激励光或输出光之间的相互作用也将被调制。
根据本发明的另一实施例，提供评价单元，以评价由所述光检测器生成的检测器信号，尤其地相对于所述检测器信号的时间谱评价所述检测器信号(即确定其时间谱的至少部分)。这允许识别与磁场的调制相关，以及因此与由该场驱动的团簇相关的谱信号分量。以给定频率旋转的磁场将例如经由团簇，诱发所述检测器信号中的在该频率处或其更高谐频处的分量。
存在有不同的能够实现利用激励光照射所述样品室的方式。根据一个实施例，在所述样品室与所述光检测器之间提供非透明的阻挡斑，其中，所述激励光被聚焦到所述阻挡斑上。因此，所述激励光能够穿过所述样品室(其在所述阻挡斑之前)但不能到达所述光检测器(其在所述阻挡斑之后)。这具有以下优点：将所述光检测器的测量屏蔽，以免受通过利用激励光的直接照射而产生的高背景信号。同时，激励光和输出光的方向能够基本上平行，这允许相关联的光学部件毗邻所述盒平面的布置。所述阻挡斑例如可以被设置在单独的光学载体上或透镜上。
前文提及的非透明的阻挡斑可以简单地包括吸收激励光的材料。在优选的实施例中，所述阻挡斑可以是反射性的。激励光之后能够被反射回到所述样品室中，由此防止其损失。
输出光将通常为发散的，这是因为其是由诸如散射的随机过程生成的。如果所述光检测器能够被放置为距所述样品室足够近，并且如果其足够大，则其可以能够直接捕获足量的(发散)输出光。在另一实施例中，光学元件可以被设置在所述样品室与所述光检测器之间，以通过反射、折射或衍射，将输出光引导和/或聚焦到所述光检测器上。
所述光源可以被设置为毗邻所述盒的平面(优选地，毗邻所述盒自身)，以从基本上垂直于盒平面的方向照射所述样品室。在该情况中，所述光检测器可以被布置为相对于盒平面与所述光源相对。在另一实施例中，所述光源和所述光检测器被设置在盒平面的相同侧上，这样为所述装置的其他(例如流体)部件，在盒平面的相对侧上留下空间。可以在该情况中提供“分配元件”，以将平行于盒平面传播的激励光引导到所述样品室中。所述光源之后能够侧向于所述光检测器被设置，其激励光首先沿盒平面传播，直到其到达所述样品室中的其被所述分配元件引导到所述室中的位置。
根据对前述实施例的进一步发展，所述分配元件包括至少一个“部分反射镜”，即反射入射光但也允许入射光通过的反射镜。反射的和透射的入射光的百分数可以取决于所述光的性质，例如其颜色或偏振。所述部分反射镜例如可以完全地(100％)反射第一颜色的入射激励光，并允许具有另一颜色的入射输出(例如荧光)光完全通过(0％反射)。利用所述部分反射镜，能够将激励光重新引导到所述样品室中，并且能够同时将来自所述样品室的输出光传递到所述光检测器(反之亦然)。
如果所述部分反射镜具有针对激励光的特定透明度，则能够平行地照射多个样品室。这是因为已经经过第一部分反射镜的激励光能够被第二部分反射镜引导到第二样品室中，以此类推。利用一系列部分反射镜，能够因此由最初平行于盒平面传播的一个激励光束照射多个样品室。所述部分反射镜可以任选地具有针对激励光的不同透明度，由此控制每个样品室接收的激励光的量。
已提及，可以(至少部分地)通过激励光的散射生成输出光。根据另一实施例，所述输出光可以包括由荧光团簇(当被激励光激励时)的荧光生成的光。来自团簇的荧光的发射可以是各向异性的，使得可以通过观察到的荧光的变化来检测团簇的诱发移动。此外，团簇的诱发移动可以使变化的横截面暴露于激励光，由此隐含荧光的时变激励。
根据对前述的实施例的进一步发展，在所述样品室与所述光检测器之间提供滤波器元件，以在允许输出光通过的同时，在光谱上过滤掉激励光。因此，所述光检测器能够被屏蔽以免受直接激励光的高背景信号，该信号不包括关于团簇的信息。
本发明还涉及尤其被设计用于在根据本发明的传感器装置或方法中使用的盒，然而其中，所述盒为其自身的独立部件(及商品)。所述盒包括以下部件：
a)透明层，在所述透明层中形成至少一个样品室，并且激励光能够通过所述透明层传播。
b)“附加层”，其被设置为毗邻前述透明层并且激励光在所述附加层处被反射。
如果所述附加层显示谱反射，则其能够将想要离开所述样品室的光反射回到所述室中，由此防止其损失。这样的实施例尤其能够在所述光源和所述光检测器被设置在盒的相同侧上的情况下被使用。
根据对所述盒的进一步发展，所述透明层被设置在两个附加层之间，激励光在所述附加层处被反射，其中，所述附加层具有比所述透明层更低的折射率。在所述透明层内传播的激励光之后可以在所述附加层处被完全内反射，使得所述透明层充当针对所述激励光的波导。这允许在所述附加层中有效侧面照明(一个或多个)样品室。
附图说明
本发明的这些以及其他方面将从下文描述的实施例变得显而易见，并将参考下文描述的实施例得以阐明。
在附图中：
图1示意性地示出对通过旋转两个磁性颗粒的团簇而散射的光的检测；
图2示出传感器装置，其中，光源和光检测器被设置在载体上的具有阻挡斑的盒平面的相对侧上；
图3示出对图2的传感器装置的修改，其中，阻挡斑被直接设置在透镜上；
图4示出传感器装置，其中，光源和光检测器被设置在盒的相同侧上，其中，由分配元件将激励光引导到样品室中；
图5示出传感器装置，其中，从侧面照射起波导作用的透明层；
图6示出传感器装置，其中，观察到磁性致动的团簇的荧光；
图7示出对图6的传感器装置的修改，其中，在光检测器前方不使用光学器件。
相同的附图标记或相差100的整数倍的标记在附图中指等同或相似的部件。
具体实施方式
US 2010/0322824 Al描述一种基于磁性颗粒和光学检测的护理点生物传感器(也称作Philips“MagnoTech”平台)。利用捕获分子(例如抗体)涂覆的颗粒用于生物标记的捕获以及随后的检测。使用磁性颗粒的优点在于，它们能够由磁场致动，这提升了生物传感器的速度并避免在集成的生物传感器盒中对复杂的流体操作的需要。所描述的技术基于磁性颗粒与传感器表面的结合，以及通过受抑内全反射(FTIR)对颗粒的检测。
执行生物化验的备选方式在所谓的团簇化验中。团簇/凝聚体/聚集体化验基于颗粒的生物或生化诱发的聚集或成簇，其指示被称作目标或生物标记的生物组成部分的存在和/或浓度。在标准协议中，颗粒结合到所述目标，并且通过等待更长时间，形成联接目标的团簇。可以在微孔中执行测试，可以由眼或由仪器读取聚集体，并且成簇的量与目标在样品中的浓度相关。凝聚分析一般是定性的并且不很灵敏。然而，由于它们的简单化验形式，它们是具有成本效率的。
团簇化验的特定类型基于磁性颗粒的使用。优点在于能够应用颗粒在链中的磁性诱发的布置，这得到目标诱发的团簇的快速形成(Baudry等人，PNAS，第103卷，第16076页，2006年)。已描述了几种检测技术，全都具有以下缺点：它们测量团簇的物理性质的小的相对变化，并且受大基线信号的存在的阻碍。阻碍该技术获得商业应用的另一因素在于非特异性颗粒团簇的发生，尤其在复杂生物成分的基质中。
图1图示一种新颖的检测技术，其基于对颗粒团簇的磁控旋转和在暗场配置中对散射光的检测(Ranzoni等人，如上)。在透明小容器(未示出)中，作为纳米颗粒之间的生化作用的结果，形成磁性纳米颗粒MP的团簇C。样品体积由沿z轴引导的光束L0激励，从而当输入光束撞击到纳米颗粒上时产生光Ls的散射。散射光Ls可以由光检测器D检测到。
在应用了旋转外部磁场B(f)(以频率f在yz平面中旋转)后，团簇C开始在磁场中旋转，并生成光散射Ls的调制。致动和检测方案允许将团簇与溶液中的单个颗粒进行区分。能够例如通过脉冲磁链场的应用，增强团簇中的特异性结合，并且能够借助于专用表面化学反应(例如颗粒上的双层分子架构)，减少复杂基质中的非特异性颗粒成簇。
如果图1的检测原理应变得适合于护理点应用，则需要盒技术和读出技术优选地满足以下要求：
1、所述盒和阅读器应可靠且容易使用。所述盒应为一次性的且为有成本效率的。所述盒应能够集成几种功能，例如样品过滤、试剂向样品中的释放、培养、检测等。所述阅读器应为紧凑的且为有成本效率的。
2、所述盒和读出系统应适用于多个化验室，以便允许化验的多路复用。优选地，所述技术应可扩展，使得其容易改变所述盒中的化验室的数目。
3、优选地，所述系统应适用于小样品体积，例如血液的指尖样品。优选的样品体积从100μl降至比1μl低得多的体积。可以在所述盒中的一个或多个反应室间上分隔样品。
4、检测需要是灵敏的，并且应从检测室中存在的每个磁性团簇收集尽可能最高的信号。这意味着光学系统应有效地探查每个室中的磁性颗粒。
5、所述盒技术应与用于将动态磁场应用到磁性颗粒的当前电磁系统相容。
为了解决所有提及的问题，提出一种带有盒和阅读器的系统，其具有：
-具有本质上平面的架构的盒，其具有至少一个样品室(反应室)，
-阅读仪器，其具有用于对所述至少一个样品室中的磁性颗粒的团簇进行磁性致动的布置，
-光学布置，其光学地激励所述至少一个样品室中的所述磁性颗粒，
-光学检测布置，其检测从所述至少一个样品室中的所述磁性颗粒散射的光，其中，光学检测的轴优选地本质上平行于盒法线(即垂直于盒平面)。
为了灵敏检测，应以高效率检测散射光。优选地，激励光不直接到达光学检测器，从而实现暗场测量。然而应注意，暗场检测并非严格必要的，这是因为来自动态致动的团簇的信号是通过适当的谱滤波(在时域中)而获得的，由此从激励束中过滤掉任何散射或反射的光。然而，如果来自、直接散射或反射的激励光的DC类贡献变得太大，则这可能导致降低的信噪比以及旋转团簇信号的减小的动态范围。因此，暗场检测是优选的，因为其将得到较好的SNR和较大的动态范围。
而且，应注意，术语“暗场”可以同样良好地用于以下两种情形：
(1)在光域中使用空间滤波的光学暗场检测。
(2)在电子域中使用适当的谱滤波的光学亮场检测。
优选地，检测光学器件的数值孔径NAdet应尽可能地高，以便保证高检测效率。假设具有在两个相邻样品室之间的间隔D的特定样品室几何结构，以及具有特定焦距fdet的检测光学器件，则所述数值孔径由NAdet<D/2fdet限定，或者样品室间隔应被选择为使得D>2·fdet·NAdet。
经管可以实现并使用高数值孔径，但所述系统固有地对诸如盒或阅读器光学器件上的划痕、指纹或灰尘的光学干扰不灵敏，这是因为这些干扰导致稳定的、DC类的信号劣化，该劣化通过相敏检测方案而被滤掉(即在傅里叶频域中滤波)。
在图2中，示出传感器装置100的第一实施例，其是根据上述原则设计的并且能够在平面的盒110中完成对旋转团簇的暗场检测，同时检测多个样品室114。盒110包括：
-透明底部衬底113；
-透明顶部衬底111；
-包含多个样品室114的中间层112。
通过使用诸如压纹或注射成型的技术，中间层112以及更具体的样品室114也可以为顶部层111和/或底部层113的部分。用于将样品流体带到样品室114所需要的微流体系统(未示出)也可以为中间层112的部分，或者将其直接制作在顶部层111和/或底部层113中。
盒110被插入读出系统或“阅读器”150中，包括：
-光源160，即用于做出“激励光”L0的一系列发散束的光学布置，个体发散束照射样品室114。
-透明衬底172，其包含小的不透明的或反射区域，下文称作“阻挡斑”173，该区域位于激励光束的焦点，由此阻挡激励光并防止其击中检测器并使检测器饱和。如果阻挡斑173为反射性的，则激励光L0被再次引导向所述样品室，从而得到两倍多的信号。
-光检测器180的阵列，其用于检测在对应的样品室114中生成的“输出光”Ls。每个光检测器180均可以为单个Si检测器，或为诸如CCD或CMOS传感器的2D阵列(的部分)。由于所述方法依赖于大块样品测量，因此不需要成像和平面分辨率，并且单个检测器的使用是优选的(由于成本和信号比方面)。
-评价单元140，例如数字数据处理单元，其用于处理和评价由光检测器180提供的检测信号S。
-磁场发生器190，这里由四极布置中的四个电磁体190a、190b、190c和190d实现。
每个光检测器180的检测器信号S均源自发源于对应的样品室114的散射的输出光Ls。该散射光Ls由透镜171收集，透镜171设置在样品室114与光检测器180之间并且聚焦在检测器180上。
为了多路复用，需要样品室114的(一维或二维)阵列，并且完整的实施例包括相关联的光源的阵列、阻挡斑173、透镜171以及光检测器180。应采取预防措施，使得起始于一个室的散射输出光Ls不被另一室的检测光学器件检测到，以便防止不同室114之间的光学串扰。
创建调制的磁场的磁体布置190也是阅读器150的部分。优选地，这是在xz平面中旋转的磁场Bxz，或在yz平面中旋转的磁场Byz(或其组合)。在两种情况中，磁场的旋转在包含激励束L0(其沿z轴被引导)的平面中。
随后在评价单元140中对来自每个光检测器180的检测器信号S在光谱上进行滤波，从而仅获得来自旋转团簇的贡献，由此过滤掉发源于例如单个纳米颗粒、划痕等的DC含量。
图3至图7示出对图2的传感器装置和盒的各种修改，其中，等同或相似的部件具有相差100的整数倍的附图标记，并且将不再解释。应注意，在这些图中未示出磁场检测器190和评价单元140，尽管它们一直为所述设置的部分。
图3图示用于对团簇化验进行暗场检测的传感器装置200的第二实施例。与图2的传感器装置相比，允许暗场检测的阻挡斑273现在是透镜271的部分。反射斑或吸收斑273能够通过标准薄层沉积技术，被直接制作在透镜271的顶部。
此外，可以由单个部件(例如经由诸如注射成型、2P复制或玻璃成型的标准技术制作的透镜阵列)代替离散的透镜271的集合。使用具有各离散透镜之间的固定距离的透镜阵列的优点为在装配期间光学系统的对准。在该情况中，生成激励束L0的个体光源之间、个体透镜271之间、以及个体检测器280之间的距离固定，并且由个体样品室214之间的距离确定。
图4示出用于对团簇化验进行暗场检测的传感器装置300的第三实施例，其中，激励光学器件和检测光学器件仅位于盒310的一侧。该几何结构的优点为(i)仅使用一个光学透明的(底部)衬底313，以及(ii)实现薄的平面读出系统，其中，所有的光学器件均仅位于所述盒的一侧。
在盒310的仅下方，放置光学布置或“分配元件”374，其在不同的样品室314上分配进入的激励光束L0。分配元件374可以包括单个波导光学部件，所述波导光学部件包含部分反射的、偏振或非偏振分束反射镜374a。这里，也可以使用离散的光学器件，以便将光耦合到盒310中。可以小心选择个体反射镜374a的反射系数，使得到达个体样品室314的光的总体强度针对所有室都相同。为了防止来自击中检测器380的激励束L0的杂散光，或者(i)当光击中上部盒层311时所述光应被完全吸收，或者(ii)所述光击中另一中间“附加层”315，该“附加层”315以与上文所述相同的方式将所述光完全反射向吸收或反射阻挡元件373，并且由此允许对散射光进行暗场检测。
图5示出用于对具有侧路激励的团簇化验进行暗场检测的传感器装置400的第四实施例。这里，激励光L0被耦合到包含样品室414的盒410的透明引导层412中。用于将来自光源460的光耦合到波导部件的光学布置在本领域是已知的，例如(i)使用具有适当NA的透镜的对接耦合，从而将光聚焦在盒410的侧面，(ii)使用在下方层411、413的顶部的平面衍射或折射结构。
为了使盒410的透明层412充当光学波导，应使用比引导层412具有更低折射率的中间“附加层”415，例如使用具有低折射率的光学胶，以将所述盒的不同层411、412以及413互连。
由于激励光L0传播的主方向现在是x方向(检测仍在z方向)，这暗含(i)现在在相对于激励束L0的直角处收集散射光Ls，以及(ii)旋转磁场(Bxz或Bxy)的平面的取向现在优选地在xz方向和/或zy方向。
图6示出用于使用荧光标记的磁性纳米颗粒进行暗场检测的传感器装置500的第五实施例。也能够通过使用荧光标记的磁性纳米颗粒，在谱(即波长)光域中获得暗场检测。在该情况中，由于通过在样品室514与光检测器580之间的适当的光学滤波器575，防止了来自激励光束L0的直接杂散光击中光检测器580，因此激励光学器件变得非常简单：盒510现在可以作为整体被例如具有均匀光束L0的单一光源560照射。应注意，该照射也可以从底部(如图4)或从侧面(图5)完成。
阻挡斑的角色现在已被谱(波长)滤波器575代替，其过虑掉激励波长并且防止所述检测器被高强度激励束饱和。仅荧光输出光Lf能够到达检测器580。之后在谱(时)域中发生第二过滤步骤，由此仅例如检测器信号的2f分量被检测到，并且针对存在于大块样品流体中的分析物的浓度被考虑(其中，f为旋转磁场的旋转频率)。
由于不存在空间滤波器(阻挡元件)，检测光学器件也可以变得简单得多，并且可以无需额外的透镜571，通过将所述检测器放置为尽可能接近所述盒，来构建阅读器。
图7中示出使用荧光标记的磁性纳米颗粒的传感器装置600的对应实施例。通过使用具有大约为样品室614的面积的覆盖区的检测器680，能够将收集的荧光输出光Lf的量最大化，而不使用透镜。在该情况中，获得非常紧凑且超薄的阅读器设备650。尽管在图7中以来自上方的激励束L0图示该情况，但这里，来自盒610的下方或侧面的激励束也同样有效。
荧光的使用具有以下优点：消除了对通过额外的空间滤波光学器件来防止激励束L0击中检测器的需要，并且由此使从(荧光)散射团簇收集的光的效率最大化。此外，其潜在地允许非常紧凑且简单的阅读器几何结构。缺点为，与散射横截面相比较，在某种程度上更低的总体荧光横截面(吸收横截面乘以荧光量子产率)。
当期望如图7中所示的超薄系统时，包括磁性组件(线圈、芯、轭)的所有部件应尽可能地在xy平面中。当磁性旋转的平面在xy平面中时，则优选地，应在xy平面中从侧面向样品室引导激励光束L0。当磁性旋转的平面在xz平面或yz平面中时，则优选地沿z轴使用激励。
总而言之，本发明提供一种用于在样品中检测具有磁性颗粒的团簇的传感器装置和方法。所述样品被提供在基本平面的盒的至少一个样品室中，所述基本平面的盒被暴露于由磁场发生器生成的调制的磁场。利用激励光L0照射所述样品室，并且由光检测器检测得到的输出光Ls、Lf。所述磁场尤其可以旋转，从而诱发团簇的对应旋转，所述团簇的对应旋转继而诱发检测信号的变化。根据优选的实施例，激励光被聚焦到所述样品室后面的阻挡斑上，由此屏蔽所述光检测器免受直接照射。
优选地，磁性致动被选择为使得光学激励的轴落入颗粒团簇的角度致动的平面中。在该几何结构中，团簇将时间调制的横截面暴露于激励光。如果团簇在不同平面中旋转，则该原理仍有效，然而，每个团簇的信号能够更低。
优选地，使用四极电磁体以用于磁性致动。当相对磁极尖端的表面平行并且相对磁极的芯成直线时，则磁场具有在尖端之间的间隙中的高度的空间均匀性(如上文Ranzoni等人的文章)。或者，能够使用具有以角度取向的极尖端的磁体，从而生成在芯的平面外部的场(参见Janssen、X.J.A.、van Reenen,A.、van Ijzendoorn,L.J.、de Jong,A.M.以及Prins、M.W.J.：“The rotating particles probe:A new technique to measureinteractions between particles and a substrate”，Colloids and Surfaces A：Physicochem.Eng.Aspects 373，第88-93页(2011年))。
在检测期间，能够将磁性颗粒铺展在样品室中。或者，首先(例如通过磁力)向样品室的光学窗口移动颗粒，随后在光学窗口附近的检测区域中执行检测。
优选地，样品室中的磁性团簇在所述检测器中生成信号，该信号本质上独立于团簇在样品室的检测区域中的空间位置。因此优选地，磁场、光学激励场、以及光学检测效率在样品室的检测区域中相当均匀。
能够在阅读器与盒机械静止的同时(针对静态成像)，或在阅读器与盒正在扫描的同时(针对扫描读出)，执行对光学信号的收集。当样品具有非常大的平面形状时，例如在有许多单独的样品室的情况中或在有一个或多个非常大的样品室的情况中(例如样品铺展在载片上)，扫描读出能够是有用的。
本发明具有平面架构的途径提供以下优点：
-适合于具有成本效率的盒的大规模生产；
-盒到阅读器中的容易的机械插入；
-盒与阅读器的有效光磁对准；
-平面布置与芯片类光学传感器的平面几何结构相容；
-平面空间对于流体系统的功能可用，例如用于过滤、试剂向样品中的释放(从湿态或干态)、向样品室的传输等；
-在平面的盒的两侧上，两个成半空间对电磁体和光学布置可用；
-如果电磁体和光学布置被放置在一个成半空间中，则盒的另一个成半空间的侧面对另外的流体系统的功能可用，例如给出移液机器人的进入；
-平面架构给出所述系统针对多室操作的平面可扩展性，在多室操作中，从单独的样品室收集单独的光学信号。
尽管已在附图和前文的描述中详细说明并描述了本发明，但这种说明和描述被认为是说明性或示范性的，而非限制性的；本发明不限于所公开的实施例。通过研究附图、说明书以及权利要求书，本领域技术人员在实施要求保护的本发明时能够理解并实现对所公开实施例的其他变型。在权利要求书中，词语“包括”不排除其他元件或步骤，并且量词“一”或“一个”不排除多个。互不相同的从属权利要求中记载特定措施并不指示不能有利地使用这些措施的组合。权利要求书中的任何附图标记不得被解释为对范围的限制。

Claims (14)

1.一种用于检测样品中具有磁性颗粒(MP)的团簇(C)的传感器装置(100-600)，包括：
a)基本平面的盒(110-610)，其具有至少一个样品室(114-614)，所述样品能够被提供在所述样品室中；
b)光源(160-660)，其用于向所述样品室(114-614)中发射激励光(L0)；
c)磁场发生器(190)，其用于在所述样品室(114-614)中生成调制的磁场(Bxz、Byz、Bxy)和脉冲磁链场，其中，所述脉冲磁链场用于增强团簇中的特异性结合；
d)光检测器(180-680)，其用于检测由所述样品室(114-614)中的激励光(L0)生成的输出光(Ls、Lf)，其中，所述输出光由所述调制的磁场调制。
2.一种用于检测样品中具有磁性颗粒(MP)的团簇(C)的方法，所述方法包括：
a)将所述样品引入到基本平面的盒(110-610)的至少一个样品室(114-614)中；
b)向所述样品室(114-614)中发射激励光(L0)；
c)在所述样品室(114-614)中生成调制的磁场(Bxz、Byz、Bxy)和脉冲磁链场，其中，所述脉冲磁链场用于增强团簇中的特异性结合；
d)利用光检测器(180-680)检测由所述样品室(114-614)中的激励光(L0)生成的输出光(Ls、Lf)，其中，所述输出光由所述调制的磁场调制。
3.根据权利要求1所述的传感器装置(100-600)或根据权利要求2所述的方法，
其特征在于，所述光检测器(180-680)被设置为毗邻所述盒(110-610)的平面(x，y)。
4.根据权利要求1所述的传感器装置(100-600)或根据权利要求2所述的方法，
其特征在于，所述磁场(Bxz、Byz、Bxy)旋转。
5.根据权利要求4所述的传感器装置(100-600)或方法，
其特征在于，所述磁场(Bxz、Byz、Bxy)在包括所述激励光(L0)和/或所述输出光(Ls、Lf)的平面中旋转。
6.根据权利要求1所述的传感器装置(100-600)或根据权利要求2所述的方法，
其特征在于，提供评价单元(140)，以相对于所述检测器信号(S)的时间谱来评价所述检测器信号。
7.根据权利要求1所述的传感器装置(100-300)或根据权利要求2所述的方法，
其特征在于，在所述样品室(114-314)与所述光检测器(180-380)之间提供非透明的阻挡斑(173-373)，并且所述激励光(L0)被聚焦到所述非透明的阻挡斑上。
8.根据权利要求1所述的传感器装置(100-500)或根据权利要求2所述的方法，
其特征在于，在所述样品室(114-514)与所述光检测器(180-580)之间提供光学元件(171-571)，以将输出光(Ls、Lf)引导到所述光检测器(180-580)上。
9.根据权利要求1所述的传感器装置(300)或根据权利要求2所述的方法，
其特征在于，提供分配元件(374)，以将到达所述元件的激励光(L0)平行于所述盒(310)的所述平面引导到所述样品室(314)中。
10.根据权利要求9所述的传感器装置(300)或方法，
其特征在于，所述分配元件(374)包括至少一个部分反射镜(374a)。
11.根据权利要求1所述的传感器装置(500-600)或根据权利要求2所述的方法，
其特征在于，所述输出光(Lf)包括由团簇(C)的荧光生成的光。
12.根据权利要求11所述的传感器装置(500-600)或方法，
其特征在于，在所述样品室(514-614)与所述光检测器(580-680)之间提供滤波器元件(575、675)，以在允许输出光(Lf)通过的同时，在光谱上过滤掉激励光(L0)。
13.一种用于根据权利要求1所述的传感器装置(300-400)的盒(310-410)，包括：
a)透明层(312、313、412)，在所述透明层中形成至少一个样品室(314、414)，并且激励光(L0)能够通过所述透明层传播；
b)毗邻所述透明层的附加层(315、415)，所述激励光(L0)在所述附加层处被反射。
14.根据权利要求13所述的盒(410)，
其特征在于，所述透明层(412)被设置在具有比所述透明层(412)更低的折射率的两个附加层(415)之间。
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