CN103920184B - 一种用于骨组织工程的弹性凝胶支架材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种用于骨组织工程的弹性凝胶支架材料及其制备方法。该材料由凝胶N1、凝胶N2构成；其中凝胶N1摩尔含量为5～50﹪，凝胶N2摩尔含量为50～95﹪。该方法是将凝胶N1反应单体、凝胶N1交联剂、凝胶N1促进剂完全溶解于去离子水中，得到凝胶N1合成溶液；通入N2去除溶液中的氧气，加入自由基引发剂引发自由基聚合得到凝胶N1；将凝胶N2反应单体、凝胶N2交联剂、光引发剂完全溶解于去离子水中，得到凝胶N2合成溶液；将凝胶N1加入到凝胶N2合成溶液中充分浸泡，然后于紫外灯下照射光引发自由基聚合得到双网络凝胶。本发明材料中凝胶的组分具有细胞活性，能适应体内的动态环境，可应用于骨组织修复材料。
Description
技术领域
本发明涉及一种水凝胶组织工程材料，具体涉及一种用于骨组织工程的弹性凝胶支架材料，可以作为软骨修复，药物控释系统的载体。
背景技术
软骨组织再生能力较差，软骨缺损修复是临床医学所面临的一个难题。目前主要采用自体移植或异体移植的方法修复。自体移植存在供体来源少，术后易导致供区畸形和感染等缺点，而异体软骨移植也存在供源少和引发免疫疾病的问题，两者均难以达到满意效果。采用组织工程的方法，制备具有生物相容性的细胞支架，进行细胞移植来修复组织为解决这一难题的新途径。
凝胶是组织工程细胞支架的一大类材料，其在水中溶胀并保持大量水分而又不溶解的聚合物。由于凝胶具有大量水分，表面物理化学性质和力学强度与机体组织相似，因此具有良好的生物相容性。然而凝胶在组织工程方面的应用有两个缺陷，一是凝胶的力学强度较差，受到挤压容易破裂。第二是由于大多数凝胶亲水性很强，细胞不容易在其表面粘附和生长。
Jianping Gong(Advanced Materials2003,15(14),1155-1158）报道了由聚2-丙烯酰氨基-2-甲基-1-丙烷磺酸(PAMPS)和聚丙烯酰胺组成的双网络凝胶。高凝胶受到压力发生形变的过程中，聚丙烯酰胺分子链会在应力方向滑移，将局部受到的应力传递至整个凝胶，因此该凝胶发生整体的变形而不破裂。该双网络凝胶具有17.2Mpa的弹性模量，破裂的极限应变为92﹪，力学性能远远超出了普通凝胶所能达到的性能。然而由于凝胶化学成分不易使蛋白和细胞粘附，无法作为软组织的修复材料。
Qiang Chen（Adv.Mater.2013,25,4171–4176）报道了琼脂和聚丙烯酰胺组成的双网络凝胶。该凝胶在1800﹪的应变下仍能保持结构完整。琼脂糖分子链为双螺旋结构，多链聚集而成物理交联点，大量的交联点形成网络结构，因而形成凝胶。由于琼脂的细胞亲和性较差，细胞无法在其表面生长，不能应用于组织工程。
Jeong-Yun Sun（Nature2012，489,133–136）报道了由海藻酸和聚丙烯酰胺组成的双网络凝胶，该凝胶的断裂能达9,000J/m2，远高于普通水凝胶的10J/m2。水凝胶中的海藻酸钠是一种从褐藻中分离出来的天然多糖，其分子链上的酸根离子COO-在二价离子如Ca2+、Mg2+、Ba2+等存在下海藻酸盐形成凝胶。然而由于二价离子很容易与凝胶周围介质环境中的离子发生交换，因而凝胶在体液环境中易溶解而失去力学性能。另外，由于其具有强的亲水性，海藻酸盐对蛋白质粘附较差，缺乏对细胞特异性吸附位点在限制了该凝胶的应用。
目前现有的双网络凝胶体系具有较好的力学性能，然而其细胞粘附力差，不能在其生长，不能作为组织工程材料使用。本发明提出一种双网络凝胶材料，由两种凝胶材料N1和N2构成的互穿网络而形成，该凝胶网络N1为具有很好的细胞粘附能力，细胞能在其表面吸附、生长的形成组织工程支架，凝胶网络N2为具有柔性分子链的凝胶材料，能大大改善凝胶的力学性能。凝胶具有一定的弹性，在大应变下能保持结构完整，在应力撤销后，凝胶能恢复其本来的结构。该凝胶能适应体内的动态环境，在运动、受挤压条件下，能够发生变形，保持形体的完整。此凝胶材料模量可以调控，能适应体内各种组织环境。同时，细胞能在其表面粘附、生长和分化，是一种骨组织修复的新材料。
发明内容
本发明的一个目的是针对现有技术的不足，提供一种用于骨组织工程的弹性凝胶支架材料。
本发明弹性凝胶支架材料，由凝胶N1、凝胶N2构成；其中凝胶N1的摩尔含量为5～50﹪，凝胶N2的摩尔含量为50～95﹪；
作为优选，在弹性凝胶支架材料中凝胶N1的摩尔含量为10～40﹪，凝胶N2的摩尔含量为60～90﹪；
所述的凝胶N1为交联聚合物，该交联聚合物由凝胶N1反应单体聚合物、凝胶N1交联剂、凝胶N1促进剂、自由基引发剂聚合形成；凝胶N1反应单体聚合物、凝胶N1交联剂、自由基引发剂在凝胶N1中的总浓度为5～30﹪，凝胶N1交联剂的摩尔含量为凝胶N1反应单体聚合物的1～20﹪，自由基引发剂的摩尔含量为凝胶N1反应单体聚合物的0.01～5﹪；凝胶N1促进剂的摩尔含量为自由基引发剂的1～50﹪；
所述的凝胶N1反应单体聚合物为凝胶N1反应单体的交联聚合物或其交联共聚物形成的水凝胶；
所述的凝胶N1反应单体为结构式(a)～(n)的凝胶N1反应单体的一种或多种：
该凝胶N1的合成高分子水凝胶化学结构和力学性能可精细调控，且重复性好；
所述的凝胶N2为交联聚合物，该交联聚合物由凝胶N2反应单体聚合物、凝胶N2交联剂、光引发剂聚合形成；凝胶N2反应单体聚合物、凝胶N2交联剂、光引发剂在凝胶N2中的总浓度为2～40﹪，凝胶N2交联剂的摩尔含量为凝胶N2反应单体聚合物的0.01～20﹪，光引发剂的摩尔含量为凝胶N2反应单体聚合物的0.01～5﹪；
所述的凝胶N2反应单体聚合物为凝胶N2反应单体的交联聚合物或其交联共聚物形成的水凝胶；
所述的凝胶N2反应单体结构式如下之一：
本发明的另一个目的是制备上述用于骨组织工程的弹性凝胶支架材料的方法，具体是：
步骤（1）.将凝胶N1反应单体、凝胶N1交联剂、凝胶N1促进剂完全溶解于去离子水中，得到凝胶N1合成溶液；在凝胶N1合成溶液通入N2去除溶液中的氧气，然后加入自由基引发剂引发自由基聚合，-40～95℃下反应1～24小时，得到凝胶N1；其中凝胶N1反应单体、凝胶N1交联剂、自由基引发剂在凝胶N1中的浓度为5～30﹪，凝胶N1交联剂的摩尔含量为凝胶N1反应单体的1～20﹪，自由基引发剂的摩尔含量为凝胶N1反应单体的0.01～5﹪；凝胶N1促进剂的摩尔含量为自由基引发剂的1～50﹪；
作为优选，凝胶N1交联剂的摩尔含量为凝胶N1反应单体的2～10﹪；
作为优选，自由基引发剂的摩尔含量为凝胶N1反应单体的0.1～2﹪；
作为优选，自由基聚合反应温度为-20～60℃；
所述的凝胶N1反应单体为结构式(a)～(n)的凝胶N1反应单体的一种或多种：
所述的自由基引发剂属于过氧化物自由基引发剂，为过硫酸钾、过硫酸钠或过硫酸铵；
所述的凝胶N1促进剂为四甲基乙二胺；
步骤（2）.将凝胶N2反应单体、凝胶N2交联剂、光引发剂完全溶解于去离子水中，得到凝胶N2合成溶液；其中凝胶N2反应单体、凝胶N2交联剂、光引发剂在凝胶N2合成溶液中的浓度为2～40﹪，凝胶N2交联剂的摩尔含量为凝胶N2反应单体的0.01～20﹪，光引发剂的摩尔含量为凝胶N2反应单体的0.01～5﹪；
作为优选，凝胶N2反应单体、凝胶N2交联剂、光引发剂在凝胶N2合成溶液中的浓度为5～30﹪；
作为优选，凝胶N2交联剂的摩尔含量为凝胶N2反应单体的0.02～5﹪；
作为优选，光引发剂的摩尔含量为凝胶N2反应单体的0.1～2﹪；
所述的凝胶N2交联剂、凝胶N1交联剂各自独立为含有两个或两个双键以上的丙烯酸酯类单体或丙烯酰胺类单体；
作为优选，凝胶N1交联剂、凝胶N1交联剂各自独立为N,N-亚甲基双丙烯酰胺（MBA）、二丙烯酸聚乙二醇酯、二丙烯酸-1，4-丁二醇酯或二甲基丙烯酸乙二醇酯；
所述的光引发剂属于光引发自由基引发剂，为2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮、1-羟基环己基苯基甲酮、2-甲基-2-(4-吗啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮、2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦、2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯、2-二甲氨基-2-苄基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-丁酮、α-酮戊二酸中的一种或多种；
所述的凝胶N2反应单体结构式如下之一：
步骤（3）.将步骤（1）得到的凝胶N1加入到步骤（2）凝胶N2合成溶液中充分浸泡12～48小时，然后置于紫外灯-20～60℃下照射0.1～24小时进行光引发自由基聚合，得到双网络凝胶；其中双网络凝胶中凝胶N1的摩尔含量为5～50﹪；该双网络凝胶即为本发明用于骨组织工程的弹性凝胶支架材料；
作为优选，凝胶N1的摩尔含量为10～40﹪。
本发明提出的弹性凝胶支架材料与目前存在的凝胶支架材料相比，具有以下特点：
1.本发明材料中凝胶的组分具有细胞活性；成骨细胞和干细胞，如脂肪间质干细胞能在其表面粘附，生长和分化成骨；
2.本发明材料中凝胶的模量可调，可以适应不同组织或不同部位的力学环境；
3.本发明由具有生物相容性凝胶N1和具有柔顺链的凝胶N2组成，兼具优异的生物功能和力学性能，能适应体内的动态环境，可应用于骨组织修复材料。
附图说明
图1为双网络凝胶的应以应变曲线；
图2为双网络凝胶的SEM照片。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的分析。
实施例1.
步骤（1）.在15毫升塑料管中加入1.09克的凝胶N1反应单体（c）、0.54克凝胶N1反应单体（h）、0.024克N,N-亚甲基双丙烯酰胺交联剂和四甲基乙二胺促进剂溶解到6.5毫升去离子水中，通入氮气30分钟，去处体系中的氧气，然后用注射器加入过硫酸铵溶液（质量含量为1﹪）300微升，摇匀震荡，在25℃下反应12h，得到凝胶N1。
步骤（2）.将凝胶N1从塑料管中取出，用刀切成1～3厘米的柱状凝胶块。配制丙烯酰胺（28.4克）、α-酮戊二酸（0.58克）和N,N-亚甲基双丙烯酰胺（0.062克）的200毫升凝胶N2反应溶液。将凝胶N1凝胶块放入凝胶N2反应溶液中，用铝箔密封好，轻微震荡48小时。然后，取出已经充分浸泡的凝胶块，放在紫外灯25℃下照射6小时，光引发自由基聚合得到双网络凝胶。
如图1所示，凝胶在应力作用下发生形变，在大应变下（50﹪）仍能保持整体完整。。如图2所示，为凝胶冷冻干燥后的SEM照片，表面直径20微米左右的孔洞为细胞粘附提供了场所。
实施例2.
步骤（1）.在15毫升塑料管中加入1.09克的凝胶N1反应单体（c），0.54克凝胶N1反应单体（h）、0.024克N,N-亚甲基双丙烯酰胺交联剂和四甲基乙二胺促进剂溶解到6.5毫升去离子水中，通入氮气30分钟，去处体系中的氧气，然后用注射器加入过硫酸铵溶液（质量含量为1﹪）300微升，摇匀震荡，在25℃下反应12h，得到凝胶N1。
步骤（2）.将凝胶N1从塑料管中取出，用刀切成1～3厘米的柱状凝胶块。配制丙烯酰胺（56.8克）、α-酮戊二酸（1.16克）和N,N-亚甲基双丙烯酰胺（0.124克）的200毫升凝胶N2反应溶液。将凝胶N1凝胶块放入凝胶N2反应溶液中，用铝箔密封好，轻微震荡48小时。然后，取出已经充分浸泡的凝胶块，放在紫外灯25℃下照射8小时，光引发自由基聚合得到双网络凝胶。
实施例3.
将实施例2得到的双网络凝胶切成5毫米*5毫米*2毫米的小块，用去离子水洗涤三次，在-20℃下冷冻，并真空干燥，然后加入70﹪的酒精水溶液浸泡2小时，在无菌环境下改用PBS洗涤3次，后用PBS浸泡过夜。
将脂肪间质干细胞种植到双网络凝胶上，加入含有10﹪胎牛血清的DMEM生长培养液，在37℃,5﹪二氧化碳环境下培养3天，经DAPI染料染色。凝胶表面有大量脂肪干细胞粘附和生长，显示凝胶具有优异的生物相容性。待丰满度增加至80﹪左右时，改用骨诱导培养液（StemPro，GIBCO）在37℃,5﹪二氧化碳环境下培养21天。双网络凝胶支架经茜红素染色，经显微镜下观测可以看到凝胶表面的钙化形貌。经茜红素染色后，表面具有大量的红色钙生物矿化产物。
实施例4.
步骤（1）.将10mmol凝胶N1反应单体(a)、0.1mmol二丙烯酸聚乙二醇酯、0.1mmol四甲基乙二胺完全溶解于去离子水中，使得凝胶N1反应单体(a)、二丙烯酸聚乙二醇酯、过硫酸钾在溶液中的质量浓度为5﹪，得到凝胶N1合成溶液；在凝胶N1合成溶液通入N2去除溶液中的氧气，然后加入0.001mmol过硫酸钾引发自由基聚合，-40℃下反应24小时，得到凝胶N1；
步骤（2）.将10mmol凝胶N2反应单体（A）、0.001mmol二丙烯酸聚乙二醇酯、0.001mmol2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮完全溶解于去离子水中，使得凝胶N2反应单体（A）、二丙烯酸聚乙二醇酯、2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮在溶液中的浓度为2﹪，得到凝胶N2合成溶液；
步骤（3）.将步骤（1）得到的0.5mmol凝胶N1加入到步骤（2）9.5mmol凝胶N2合成溶液中充分浸泡12小时，然后置于紫外灯-20℃下照射24小时进行光引发自由基聚合，得到双网络凝胶。
实施例5.
步骤（1）.将10mmol凝胶N1反应单体(b)、2mmol二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、5mmol四甲基乙二胺完全溶解于去离子水中，使得凝胶N1反应单体(b)、二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、过硫酸钠在溶液中的浓度为30﹪，得到凝胶N1合成溶液；在凝胶N1合成溶液通入N2去除溶液中的氧气，然后加入0.5mmol过硫酸钠引发自由基聚合，95℃下反应1小时，得到凝胶N1；
步骤（2）.将10mmol凝胶N2反应单体（B）、2mmol二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、0.5mmol1-羟基环己基苯基甲酮完全溶解于去离子水中，使得凝胶N2反应单体（B）、二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、1-羟基环己基苯基甲酮在溶液中的浓度为40﹪，得到凝胶N2合成溶液；
步骤（3）.将步骤（1）得到的5mmol凝胶N1加入到步骤（2）5mmol凝胶N2合成溶液中充分浸泡48小时，然后置于紫外灯60℃下照射0.1小时进行光引发自由基聚合，得到双网络凝胶；
实施例6.
步骤（1）.将10mmol凝胶N1反应单体(c)、0.2mmol二甲基丙烯酸乙二醇酯、0.2mmol四甲基乙二胺完全溶解于去离子水中，使得凝胶N1反应单体(c)、二甲基丙烯酸乙二醇酯、过硫酸铵在溶液中的浓度为6﹪，得到凝胶N1合成溶液；在凝胶N1合成溶液通入N2去除溶液中的氧气，然后加入0.05mol过硫酸铵引发自由基聚合，-30℃下反应20小时，得到凝胶N1；
步骤（2）.将10mmol凝胶N2反应单体（C）、0.002mmol二甲基丙烯酸乙二醇酯、0.005mmol2-甲基-2-(4-吗啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮完全溶解于去离子水中，使得凝胶N2反应单体（C）、二甲基丙烯酸乙二醇酯、2-甲基-2-(4-吗啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮在凝胶N2合成溶液中的浓度为5﹪，得到凝胶N2合成溶液；
步骤（3）.将步骤（1）得到的1mmol凝胶N1加入到步骤（2）9mmol凝胶N2合成溶液中充分浸泡15小时，然后置于紫外灯-10℃下照射20小时进行光引发自由基聚合，得到双网络凝胶。
实施例7.
步骤（1）.将10mmol凝胶N1反应单体(d)、0.5mmol二甲基丙烯酸乙二醇酯、0.5mmol四甲基乙二胺完全溶解于去离子水中，使得凝胶N1反应单体(d)、二甲基丙烯酸乙二醇酯、过硫酸钾在溶液中的浓度为10﹪，得到凝胶N1合成溶液；在凝胶N1合成溶液通入N2去除溶液中的氧气，然后加入0.01mmol过硫酸钾引发自由基聚合，-20℃下反应18小时，得到凝胶N1；
步骤（2）.将10mmol凝胶N2反应单体（D）、0.005mmol二甲基丙烯酸乙二醇酯、0.01mmol2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦完全溶解于去离子水中，使得凝胶N2反应单体（D）、二甲基丙烯酸乙二醇酯、2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦在溶液中的浓度为10﹪，得到凝胶N2合成溶液；
步骤（3）.将步骤（1）得到的1.5mmol凝胶N1加入到步骤（2）8.5mmol凝胶N2合成溶液中充分浸泡20小时，然后置于紫外灯0℃下照射15小时进行光引发自由基聚合，得到双网络凝胶。
实施例8.
步骤（1）.将10mmol凝胶N1反应单体(e)、0.8mmol二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、1mmol四甲基乙二胺完全溶解于去离子水中，使得凝胶N1反应单体(e)、二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、过硫酸钠在溶液中的浓度为12﹪，得到凝胶N1合成溶液；在凝胶N1合成溶液通入N2去除溶液中的氧气，然后加入1mol过硫酸钠引发自由基聚合，-10℃下反应15小时，得到凝胶N1；
步骤（2）.将10mmol凝胶N2反应单体（C）、0.1mmol二甲基丙烯酸乙二醇酯、0.01mmol2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯完全溶解于去离子水中，使得凝胶N2反应单体（C）、二甲基丙烯酸乙二醇酯、2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯在溶液中的浓度为15﹪，得到凝胶N2合成溶液；
步骤（3）.将步骤（1）得到的2mmol凝胶N1加入到步骤（2）8mmol凝胶N2合成溶液中充分浸泡25小时，然后置于紫外灯10℃下照射10小时进行光引发自由基聚合，得到双网络凝胶。
实施例9.
步骤（1）.将10mmol凝胶N1反应单体(f)、1mmolN,N-亚甲基双丙烯酰胺（MBA）、1.5mmol四甲基乙二胺完全溶解于去离子水中，使得凝胶N1反应单体(f)、凝胶N1交联剂、自由基引发剂在溶液中的浓度为15﹪，得到凝胶N1合成溶液；在凝胶N1合成溶液通入N2去除溶液中的氧气，然后加入0.2mmol过硫酸铵引发自由基聚合，0℃下反应12小时，得到凝胶N1；
步骤（2）.将10mmol凝胶N2反应单体（A）、0.2mmol二丙烯酸聚乙二醇酯、0.1mmol2-二甲氨基-2-苄基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-丁酮完全溶解于去离子水中，使得凝胶N2反应单体（A）、二丙烯酸聚乙二醇酯、2-二甲氨基-2-苄基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-丁酮在溶液中的浓度为20﹪，得到凝胶N2合成溶液；
步骤（3）.将步骤（1）得到的2.5mmol凝胶N1加入到步骤（2）7.5mmol凝胶N2合成溶液中充分浸泡30小时，然后置于紫外灯20℃下照射5小时进行光引发自由基聚合，得到双网络凝胶。
实施例10.
步骤（1）.将10mmol凝胶N1反应单体(g)、1.2mmol二丙烯酸聚乙二醇酯、2mmol四甲基乙二胺完全溶解于去离子水中，使得凝胶N1反应单体(g)、二丙烯酸聚乙二醇酯、过硫酸钠在溶液中的浓度为18﹪，得到凝胶N1合成溶液；在凝胶N1合成溶液通入N2去除溶液中的氧气，然后加入0.3mmol过硫酸钠引发自由基聚合，10℃下反应10小时，得到凝胶N1；
步骤（2）.将10mmol凝胶N2反应单体（B）、0.5mmol二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、0.2mmol光引发剂完全溶解于去离子水中，使得凝胶N2反应单体（B）、二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、光引发剂在溶液中的浓度为25﹪，得到凝胶N2合成溶液；
步骤（3）.将步骤（1）得到的3mmol凝胶N1加入到步骤（2）7mmol凝胶N2合成溶液中充分浸泡35小时，然后置于紫外灯30℃下照射1小时进行光引发自由基聚合，得到双网络凝胶。
实施例11.
步骤（1）.将10mmol凝胶N1反应单体(h)、1.5mmol二甲基丙烯酸乙二醇酯、3mmol四甲基乙二胺完全溶解于去离子水中，使得凝胶N1反应单体(h)、二甲基丙烯酸乙二醇酯、过硫酸铵在溶液中的浓度为20﹪，得到凝胶N1合成溶液；在凝胶N1合成溶液通入N2去除溶液中的氧气，然后加入0.4mmol过硫酸铵引发自由基聚合，20℃下反应5小时，得到凝胶N1；
步骤（2）.将10mmol凝胶N2反应单体（D）、1mmol二甲基丙烯酸乙二醇酯、0.1mmol2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮、0.2mmol1-羟基环己基苯基甲酮完全溶解于去离子水中，使得凝胶N2反应单体（D）、二甲基丙烯酸乙二醇酯、2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮、1-羟基环己基苯基甲酮在溶液中的浓度为30﹪，得到凝胶N2合成溶液；
步骤（3）.将步骤（1）得到的3.5mmol凝胶N1加入到步骤（2）6.5mmol凝胶N2合成溶液中充分浸泡40小时，然后置于紫外灯40℃下照射0.5小时进行光引发自由基聚合，得到双网络凝胶。
实施例12.
步骤（1）.将10mmol凝胶N1反应单体(i)、1.8mmol凝胶N1交联剂、4mmol四甲基乙二胺完全溶解于去离子水中，使得凝胶N1反应单体(i)、凝胶N1交联剂、过硫酸钾在溶液中的浓度为22﹪，得到凝胶N1合成溶液；在凝胶N1合成溶液通入N2去除溶液中的氧气，然后加入0.45mmol过硫酸钾引发自由基聚合，50℃下反应2小时，得到凝胶N1；
步骤（2）.将10mmol凝胶N2反应单体（A）、1.5mmol凝胶N2交联剂、0.2mmol2-甲基-2-(4-吗啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮、0.2mmol2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦完全溶解于去离子水中，使得凝胶N2反应单体（A）、凝胶N2交联剂、2-甲基-2-(4-吗啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮、2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦在溶液中的浓度为35﹪，得到凝胶N2合成溶液；
步骤（3）.将步骤（1）得到的0.4mmol凝胶N1加入到步骤（2）0.6mmol凝胶N2合成溶液中充分浸泡45小时，然后置于紫外灯50℃下照射0.5小时进行光引发自由基聚合，得到双网络凝胶。
实施例13.
步骤（1）.将10mmol凝胶N1反应单体(j)、1mmol二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、4mmol四甲基乙二胺完全溶解于去离子水中，使得凝胶N1反应单体(j)、二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、过硫酸铵在溶液中的浓度为25﹪，得到凝胶N1合成溶液；在凝胶N1合成溶液通入N2去除溶液中的氧气，然后加入0.2mmol过硫酸铵引发自由基聚合，60℃下反应1.5小时，得到凝胶N1；
步骤（2）.将10mmol凝胶N2反应单体（C）、1.8mmol二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、0.1mmolα-酮戊二酸、0.3mmol1-羟基环己基苯基甲酮完全溶解于去离子水中，使得凝胶N2反应单体（C）、二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、α-酮戊二酸、1-羟基环己基苯基甲酮在溶液中的浓度为4﹪，得到凝胶N2合成溶液；
步骤（3）.将步骤（1）得到的4.5mmol凝胶N1加入到步骤（2）5.5mmol凝胶N2合成溶液中充分浸泡42小时，然后置于紫外灯45℃下照射0.1小时进行光引发自由基聚合，得到双网络凝胶。
实施例14.
步骤（1）.将10mmol凝胶N1反应单体(k)、1mmol二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、4mmol四甲基乙二胺完全溶解于去离子水中，使得凝胶N1反应单体(k)、二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、过硫酸铵在溶液中的浓度为25﹪，得到凝胶N1合成溶液；在凝胶N1合成溶液通入N2去除溶液中的氧气，然后加入0.2mmol过硫酸铵引发自由基聚合，60℃下反应1.5小时，得到凝胶N1；
步骤（2）.将10mmol凝胶N2反应单体（C）、1.8mmol二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、0.1mmolα-酮戊二酸、0.3mmol1-羟基环己基苯基甲酮、0.1mmol2-甲基-2-(4-吗啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮完全溶解于去离子水中，使得凝胶N2反应单体（C）、二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、α-酮戊二酸、1-羟基环己基苯基甲酮、2-甲基-2-(4-吗啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮在溶液中的浓度为30﹪，得到凝胶N2合成溶液；
步骤（3）.将步骤（1）得到的4.5mmol凝胶N1加入到步骤（2）5.5mmol凝胶N2合成溶液中充分浸泡42小时，然后置于紫外灯60℃下照射0.1小时进行光引发自由基聚合，得到双网络凝胶。
实施例15.
步骤（1）.将10mmol凝胶N1反应单体(l)、0.1mmol二丙烯酸聚乙二醇酯、0.1mmol四甲基乙二胺完全溶解于去离子水中，使得凝胶N1反应单体(l)、二丙烯酸聚乙二醇酯、过硫酸钾在溶液中的浓度为5﹪，得到凝胶N1合成溶液；在凝胶N1合成溶液通入N2去除溶液中的氧气，然后加入0.001mmol过硫酸钾引发自由基聚合，-40℃下反应24小时，得到凝胶N1；
步骤（2）.将10mmol凝胶N2反应单体（C）、0.001mmol二丙烯酸聚乙二醇酯、0.001mmol2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮完全溶解于去离子水中，使得凝胶N2反应单体（C）、二丙烯酸聚乙二醇酯、2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮在溶液中的浓度为2﹪，得到凝胶N2合成溶液；
步骤（3）.将步骤（1）得到的0.5mmol凝胶N1加入到步骤（2）9.5mmol凝胶N2合成溶液中充分浸泡12小时，然后置于紫外灯-20℃下照射24小时进行光引发自由基聚合，得到双网络凝胶。
实施例16.
步骤（1）.将10mmol凝胶N1反应单体(m)、2mmol二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、5mmol四甲基乙二胺完全溶解于去离子水中，使得凝胶N1反应单体(m)、二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、过硫酸钠在溶液中的浓度为30﹪，得到凝胶N1合成溶液；在凝胶N1合成溶液通入N2去除溶液中的氧气，然后加入0.5mmol过硫酸钠引发自由基聚合，95℃下反应1小时，得到凝胶N1；
步骤（2）.将10mmol凝胶N2反应单体（C）、2mmol二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、0.5mmol1-羟基环己基苯基甲酮完全溶解于去离子水中，使得凝胶N2反应单体（C）、二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、1-羟基环己基苯基甲酮在溶液中的浓度为40﹪，得到凝胶N2合成溶液；
步骤（3）.将步骤（1）得到的5mmol凝胶N1加入到步骤（2）5mmol凝胶N2合成溶液中充分浸泡48小时，然后置于紫外灯60℃下照射0.1小时进行光引发自由基聚合，得到双网络凝胶；
实施例17.
步骤（1）.将10mmol凝胶N1反应单体(n)、0.2mmol二甲基丙烯酸乙二醇酯、0.2mmol四甲基乙二胺完全溶解于去离子水中，使得凝胶N1反应单体(n)、二甲基丙烯酸乙二醇酯、过硫酸铵在溶液中的浓度为6﹪，得到凝胶N1合成溶液；在凝胶N1合成溶液通入N2去除溶液中的氧气，然后加入0.005mmol过硫酸铵引发自由基聚合，-30℃下反应20小时，得到凝胶N1；
步骤（2）.将10mmol凝胶N2反应单体（C）、0.002mmol二甲基丙烯酸乙二醇酯、0.005mmol2-甲基-2-(4-吗啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮完全溶解于去离子水中，使得凝胶N2反应单体（C）、二甲基丙烯酸乙二醇酯、2-甲基-2-(4-吗啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮在溶液中的浓度为5﹪，得到凝胶N2合成溶液；
步骤（3）.将步骤（1）得到的1mmol凝胶N1加入到步骤（2）9mmol凝胶N2合成溶液中充分浸泡15小时，然后置于紫外灯-10℃下照射20小时进行光引发自由基聚合，得到双网络凝胶。
实施例18.
步骤（1）.将5mmol凝胶N1反应单体(a)、5mmol凝胶N1反应单体(b)、0.5mmol二甲基丙烯酸乙二醇酯、0.5mmol四甲基乙二胺完全溶解于去离子水中，使得凝胶N1反应单体(a)、凝胶N1反应单体(b)、二甲基丙烯酸乙二醇酯、过硫酸钾在溶液中的浓度为10﹪，得到凝胶N1合成溶液；在凝胶N1合成溶液通入N2去除溶液中的氧气，然后加入0.01mmol过硫酸钾引发自由基聚合，-20℃下反应18小时，得到凝胶N1；
步骤（2）.将10mmol凝胶N2反应单体（B）、0.005mmol二甲基丙烯酸乙二醇酯、0.01mmol2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦完全溶解于去离子水中，使得凝胶N2反应单体（B）、二甲基丙烯酸乙二醇酯、2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦在溶液中的浓度为10﹪，得到凝胶N2合成溶液；
步骤（3）.将步骤（1）得到的1.5mmol凝胶N1加入到步骤（2）8.5mmol凝胶N2合成溶液中充分浸泡20小时，然后置于紫外灯0℃下照射15小时进行光引发自由基聚合，得到双网络凝胶。
实施例19.
步骤（1）.将5mmol凝胶N1反应单体(e)、5mmol凝胶N1反应单体(f)、凝胶N1反应单体(n)、0.8mmol二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、1mmol四甲基乙二胺完全溶解于去离子水中，使得凝胶N1反应单体(e)、凝胶N1反应单体(f)、二丙烯酸-1，4-丁二醇酯、过硫酸钠在溶液中的浓度为12﹪，得到凝胶N1合成溶液；在凝胶N1合成溶液通入N2去除溶液中的氧气，然后加入0.1mmol过硫酸钠引发自由基聚合，-10℃下反应15小时，得到凝胶N1；
步骤（2）.将10mmol凝胶N2反应单体（B）、0.1mmol二甲基丙烯酸乙二醇酯、0.01mmol2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯完全溶解于去离子水中，使得凝胶N2反应单体（B）、二甲基丙烯酸乙二醇酯、2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯在溶液中的浓度为15﹪，得到凝胶N2合成溶液；
步骤（3）.将步骤（1）得到的2mmol凝胶N1加入到步骤（2）8mmol凝胶N2合成溶液中充分浸泡25小时，然后置于紫外灯10℃下照射10小时进行光引发自由基聚合，得到双网络凝胶。
将上述实施例制备得到的双网络凝胶压缩均形变。
上述实施例所用的凝胶N1反应单体(a)结构式为：
凝胶N1反应单体(b)结构式为：
凝胶N1反应单体(c)结构式为：
凝胶N1反应单体(d)结构式为：
凝胶N1反应单体(e)结构式为：
凝胶N1反应单体(f)结构式为：
凝胶N1反应单体(g)结构式为：
凝胶N1反应单体(h)结构式为：
凝胶N1反应单体(i)结构式为：:
凝胶N1反应单体(j)结构式为：
凝胶N1反应单体(k)结构式为：
凝胶N1反应单体(l)结构式为：
凝胶N1反应单体(m)结构式为：
凝胶N1反应单体(m)结构式为：
凝胶N2反应单体（A）结构式为：
凝胶N2反应单体（B）结构式为：
凝胶N2反应单体（C）结构式为：
凝胶N2反应单体（D）结构式为：
凝胶N2反应单体（E）结构式为：
上述实施例并非是对于本发明的限制，本发明并非仅限于上述实施例，只要符合本发明要求，均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种用于骨组织工程的弹性凝胶支架材料，其特征在于由凝胶N1、凝胶N2构成；其中凝胶N1的摩尔含量为5～50﹪，凝胶N2的摩尔含量为50～95﹪；
所述的凝胶N1为交联聚合物，该交联聚合物由凝胶N1反应单体聚合物、凝胶N1交联剂、凝胶N1促进剂、自由基引发剂聚合形成；凝胶N1反应单体聚合物、凝胶N1交联剂、自由基引发剂在凝胶N1中的总浓度为5～30﹪，凝胶N1交联剂的摩尔含量为凝胶N1反应单体聚合物的1～20﹪，自由基引发剂的摩尔含量为凝胶N1反应单体聚合物的0.01～5﹪；凝胶N1促进剂的摩尔含量为自由基引发剂的1～50﹪；
所述的凝胶N1反应单体聚合物为凝胶N1反应单体的交联聚合物形成的水凝胶；
所述的凝胶N1反应单体为结构式(a)～(n)的凝胶N1反应单体的一种或多种：
所述的凝胶N2为交联聚合物，该交联聚合物由凝胶N2反应单体聚合物、凝胶N2交联剂、光引发剂聚合形成；凝胶N2反应单体聚合物、凝胶N2交联剂、光引发剂在凝胶N2中的总浓度为2～40﹪，凝胶N2交联剂的摩尔含量为凝胶N2反应单体聚合物的0.01～20﹪，光引发剂的摩尔含量为凝胶N2反应单体聚合物的0.01～5﹪；
所述的凝胶N2反应单体聚合物为凝胶N2反应单体的交联聚合物形成的水凝胶；
所述的凝胶N2反应单体结构式如下之一：
2.如权利要求1所述的一种用于骨组织工程的弹性凝胶支架材料，其特征在于在弹性凝胶支架材料中凝胶N1的摩尔含量为10～40﹪，凝胶N2的摩尔含量为60～90﹪。
3.如权利要求1所述的一种用于骨组织工程的弹性凝胶支架材料，其特征在于自由基引发剂为过硫酸钾、过硫酸钠或过硫酸铵；凝胶N1促进剂为四甲基乙二胺；光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮、1-羟基环己基苯基甲酮、2-甲基-2-(4-吗啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮、2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦、2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯、2-二甲氨基-2-苄基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-丁酮、α-酮戊二酸中的一种或多种；凝胶N2交联剂、凝胶N1交联剂各自独立为含有两个或两个双键以上的丙烯酸酯类单体或丙烯酰胺类单体。
4.如权利要求1所述的一种用于骨组织工程的弹性凝胶支架材料，其特征在于凝胶N1交联剂、凝胶N2交联剂各自独立为N,N-亚甲基双丙烯酰胺、二丙烯酸聚乙二醇酯、二丙烯酸-1，4-丁二醇酯或二甲基丙烯酸乙二醇酯。
5.制备如权利要求1所述的一种用于骨组织工程的弹性凝胶支架材料方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
步骤(1).将凝胶N1反应单体、凝胶N1交联剂、凝胶N1促进剂完全溶解于去离子水中，得到凝胶N1合成溶液；在凝胶N1合成溶液通入N2去除溶液中的氧气，然后加入自由基引发剂引发自由基聚合，-40～95℃下反应1～24小时，得到凝胶N1；其中凝胶N1反应单体、凝胶N1交联剂、自由基引发剂在凝胶N1中的浓度为5～30﹪，凝胶N1交联剂的摩尔含量为凝胶N1反应单体的1～20﹪，自由基引发剂的摩尔含量为凝胶N1反应单体的0.01～5﹪；凝胶N1促进剂的摩尔含量为自由基引发剂的1～50﹪；
步骤(2).将凝胶N2反应单体、凝胶N2交联剂、光引发剂完全溶解于去离子水中，得到凝胶N2合成溶液；其中凝胶N2反应单体、凝胶N2交联剂、光引发剂在凝胶N2合成溶液中的浓度为2～40﹪，凝胶N2交联剂的摩尔含量为凝胶N2反应单体的0.01～20﹪，光引发剂的摩尔含量为凝胶N2反应单体的0.01～5﹪；
步骤(3).将步骤(1)得到的凝胶N1加入到步骤(2)凝胶N2合成溶液中充分浸泡12～48小时，然后置于紫外灯-20～60℃下照射0.1～24小时进行光引发自由基聚合，得到双网络凝胶；其中双网络凝胶中凝胶N1的摩尔含量为5～50﹪。
6.如权利要求5所述的一种用于骨组织工程的弹性凝胶支架材料的制备方法，其特征在于所述的凝胶N1反应单体为结构式(a)～(n)的凝胶N1反应单体的一种或多种：
凝胶N2反应单体结构式如下之一：
自由基引发剂为过硫酸钾、过硫酸钠或过硫酸铵；
凝胶N1促进剂为四甲基乙二胺；
光引发剂为2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮、1-羟基环己基苯基甲酮、2-甲基-2-(4-吗啉基)-1-[4-(甲硫基)苯基]-1-丙酮、2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦、2,4,6-三甲基苯甲酰基苯基膦酸乙酯、2-二甲氨基-2-苄基-1-[4-(4-吗啉基)苯基]-1-丁酮、α-酮戊二酸中的一种或多种；
凝胶N2交联剂、凝胶N1交联剂各自独立为含有两个或两个双键以上的丙烯酸酯类单体或丙烯酰胺类单体。
7.如权利要求5所述的一种用于骨组织工程的弹性凝胶支架材料的制备方法，其特征在于步骤(1)凝胶N1交联剂的摩尔含量为凝胶N1反应单体的2～10﹪；自由基引发剂的摩尔含量为凝胶N1反应单体的0.1～2﹪；自由基聚合反应温度为-20～60℃。
8.如权利要求5所述的一种用于骨组织工程的弹性凝胶支架材料的制备方法，其特征在于步骤(2)凝胶N2反应单体、凝胶N2交联剂、光引发剂在凝胶N2合成溶液中的浓度为5～30﹪；凝胶N2交联剂的摩尔含量为凝胶N2反应单体的0.02～5﹪；光引发剂的摩尔含量为凝胶N2反应单体的0.1～2﹪。
9.如权利要求5所述的一种用于骨组织工程的弹性凝胶支架材料的制备方法，其特征在于步骤(3)双网络凝胶中凝胶N1的摩尔含量为10～40﹪。
10.如权利要求6所述的一种用于骨组织工程的弹性凝胶支架材料的制备方法，其特征在于凝胶N1交联剂、凝胶N2交联剂各自独立为N,N-亚甲基双丙烯酰胺、二丙烯酸聚乙二醇酯、二丙烯酸-1，4-丁二醇酯或二甲基丙烯酸乙二醇酯。
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