CN103910802B - 一种促进树突细胞摄取抗原肽的多肽、促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种运载抗原肽的多肽及其纳米颗粒、制备方法及其应用，属于生物科学和药物载体领域。所述多肽是由α螺旋多肽、连接序列和抗原肽以共价键的形式串连而成，所述α螺旋多肽的氨基酸序列为FAEKFKEAVKDYFAKFWD，所述连接序列的氨基酸序列为GSG，所述抗原肽的氨基酸序列为KVPRNQDWL。利用该多肽以及该多肽制备得到的纳米颗粒能有效提高树突细胞对肿瘤抗原肽的摄取效率，促进DC摄取抗原肽后的肿瘤防治功效。
Description
技术领域
本发明属于生物科学和药物载体领域，特别涉及一种促进树突细胞摄取抗原肽的多肽、促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒及其应用
背景技术
抗原肽是按照病原体抗原基因中已知或预测的某段抗原表位的氨基酸序列,通过化学合成技术制备而成的短肽。抗原肽可以直接作为疫苗使用也可通过树突状细胞(DC)为载体发挥作用。当直接作为肿瘤疫苗使用时，肿瘤抗原多肽首先被抗原递呈细胞(APC)，其中主要是树突状细胞DC和巨噬细胞)摄取后，经APC加工处理形成主要组织相容性分子复合物(MHC)，接着被T细胞受体(TCR)识别,产生抗原特异性信号。当以树突状细胞DC为载体时，体外培养的DC摄取抗原多肽后，经回输人体迁移到外周淋巴结，MHC-I类分子将8-10个氨基酸长度的抗原肽和递呈到CD8作为细胞表面标志的细胞毒T淋巴细胞(CTL)。未成熟的T细胞在APC递呈的多肽-MHC分子复合物和共刺激分子双信号的作用下转化为成熟的抗原特异性的效应细胞，迁移到炎症或肿瘤部位从而启动有效的杀伤反应，通过穿孔素/颗粒酶和(或)Fas/Fas-L途径溶解靶细胞。正是由于肿瘤抗原多肽的这些特性，加上多肽制作工序简单、费用低廉、化学性质稳定以及无致癌性，抗原多肽在肿瘤免疫治疗研究中受到越来越多的关注。此外，抗原多肽在抗感染、移植排斥、变态反应性疾病和自身免疫性疾病治疗中也具有广阔的临床应用前景。
抗原肽在发挥抗肿瘤功效时需以DC为载体。然而大多数抗原肽穿透力不强，不易进入DC细胞，难以形成“抗原肽-MHC I类分子”复合物，因而不能有效地激发特异性免疫反应。其次，抗原多肽分子量较小，在体内也容易降解。因此，如何使肿瘤抗原肽高效地进入DC细胞以及提高抗原多肽的稳定性，是抗原肽应用于肿瘤免疫治疗中急需解决的难题。
目前针对DC摄取抗原(抗原肽/抗原蛋白)效率较低的问题，有研究者采用细胞穿膜肽融合抗原多肽/抗原蛋白来提高其进入DC的效率，但是大多数穿膜肽存在潜在的细胞毒性。也有学者采用抗体偶联抗原肽/抗原蛋白的方法，但是此法操作步骤繁琐且费用较高。纳米载体作为一种新型的药物运载方式正逐渐被人们所关注。采用纳米技术能提升抗原的生化稳定性，不仅可以将抗原高效地运送到DC胞内，而且能同时装载光学造影剂来实现活体DC疫苗的追踪。但是，目前的DC标记方法存在一定的局限性：(1)标记效率低：绝大部分在6小时以上；(2)现有的转染试剂大部分带有高度的正电荷，具有潜在的细胞毒性和较窄的非毒性浓度区间；(3)探针在溶酶体中长时间滞留加快了造影剂的生物降解；(4)由于成熟DC具有较低的吞噬抗原能力，绝大部分标记工作都是在DC未成熟前进行，但标记之后的促成熟孵育时间极大地缩短了造影剂的有效活性期。
发明内容
本发明的目的是为解决上述问题而提供了一种高效运输抗原至DC的方法。利用该多肽以及该多肽制备得到的纳米颗粒能有效提高树突细胞对抗原肽的摄取效率，促进DC摄取抗原肽后的防治功效。
本发明所采用的技术方案是：
一种促进树突细胞摄取抗原肽的多肽，所述多肽是由α螺旋多肽、连接序列和抗原肽以共价键的形式串连而成，所述α螺旋多肽的氨基酸序列为FAEKFKEAVKDYFAKFWD，所述连接序列的氨基酸序列为GSG，所述抗原肽的氨基酸序列为KVPRNQDWL，KTWGQYWQV和ISQAVHAAHAEINEAGR。
一种促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒，所述纳米颗粒由上述多肽、磷脂、胆固醇脂、脂溶性光学探针以及PEG化磷脂等五种成分以有机结合的方式组成。
优选地，所述磷脂为DMPC(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)和PEG化磷脂。
优选地，所述脂溶性光学探针为DiR-BOA。
一种促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒的应用，所述纳米颗粒能够有效提高树突细胞对抗原肽的摄取效率，能对摄取纳米颗粒的树突细胞进行活体近红外成像，增强树突细胞的抗癌功效。
本发明具有以下优点：
(1)理化特性优良：利用动态激光光散射方法测得纳米颗粒的平均粒径为30nm左右，电镜结果显示，纳米颗粒的粒径均一、分散性好，无聚集现象。
(2)生物相容性好：制备该纳米颗粒所使用的原料为磷脂、胆固醇脂和、PEG化磷脂、促进树突细胞摄取抗原肽的多肽和近红外荧光染料DiR-BOA，这些原材料大多数都已用于临床或临床试验，具有良好的生物相容性。
(3)制备工艺简单，便于规模化生产。
(4)该纳米颗粒能适用于多种抗原肽的装载和运输。
(5)能促进DC对抗原多肽的摄取：相比于单独的抗原肽，在采用促进树突细胞摄取抗原肽的多肽制备的纳米颗粒后，DC对抗原多肽的摄取提高了约10倍。
(6)能同时进行DC的活体示踪和肿瘤免疫治疗：DC摄取促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒后，其活体分布可以采用近红外光学成像进行示踪；相比于单独的抗原肽，在采用促进树突细胞摄取抗原肽的多肽制备的纳米颗粒对DC进行抗原递送后，其抑制肿瘤生长的能力明显增强。
(7)功能可扩展：促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒除了直接应用DC疫苗外，还可以在其表面装载免疫佐剂直接作为纳米疫苗，同时实现在体免疫细胞的激活和抗原高效递送。
附图说明
图1为FPLC系统纯化制备的促进树突细胞摄取抗原肽-α螺旋多肽融合多肽的纳米颗粒时的双波段吸收-时间曲线图(280nm和700nm)；
图2为FPLC系统纯化制备的运载单独抗原肽的纳米颗粒时的双波段吸收-时间曲线图(280nm和700nm)；
图3为使用动态激光光散射(DLS)系统测试促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒的纳米粒径结果；
图4为促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒的透射电子显微镜成像图像；
图5为促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒装载chol-CpG的琼脂糖凝胶电泳图；
图6为促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒对未成熟DC和成熟DC(mDC)在抗原肽递送能力方面的比较；
图7为促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒与未装载抗原肽的纳米颗粒对mDC的光学标记效率比较；
图8为促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒与单独的抗原多肽在对mDC的抗原肽递送能力方面的比较；
图9为促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒标记mDC后的共聚焦显微成像图；
图10为促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒标记mDC后经小鼠足垫注射的实时荧光成像图；
图11为促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒标记mDC后经小鼠足垫注射72小时的剥离的淋巴组织荧光成像图；
图12为促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒抑制B16肿瘤在C57BL/6鼠体内治疗第18天时治疗组与抗原肽对照组的生长曲线图。
图13为FPLC系统纯化制备的促进树突细胞摄取OVA抗原肽(ISQAVHAAHAEINEAGR)-α螺旋多肽融合多肽的纳米颗粒时的双波段吸收-时间曲线图(280nm和700nm)；
图14为FPLC系统纯化制备的促进树突细胞摄取gp100抗原肽(KTWGQYWQV)-α螺旋多肽融合多肽的纳米颗粒时的双波段吸收-时间曲线图(280nm和700nm)。
具体实施方式
下面结合附图和实施方式对本发明做进一步详细的说明。
实施例1
促进树突细胞摄取抗原肽的多肽，该肽是由α螺旋多肽、连接序列和抗原肽以共价键的形式串连而成。其中α螺旋多肽的氨基酸序列为：FAEKFKEAVKDYFAKFWD，连接序列的氨基酸序列为GSG，抗原肽的氨基酸序列为：KVPRNQDWL。该促进树突细胞摄取抗原肽的多肽的氨基酸序列为序列表中SEQ ID NO.1所述。
制备运载蜂毒肽的纳米颗粒，其步骤为：
(1)将含有3μmol DMPC
(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)、0.1μmol胆固醇脂(Cholesteryl oleate，简称CO)、0.3μmol的DiR-BOA、9.6nmol的PEG化磷脂的氯仿溶液在玻璃试管中充分混匀；
(2)用稳定的氮气流将试管内的氯仿吹干，使步骤(1)中的混合物在试管底部形成一层薄膜；
(3)将试管放入真空干燥器中真空干燥1h；
(4)向试管中加入1ml的磷酸缓冲液，充入氮气密封后，利用涡旋震荡仪将试管底部的药品薄膜充分重悬，以形成蓝色的悬浊液；
(5)将试管置于48℃超声1h；
(6)向试管中加入含有0.59μmol促进树突细胞摄取抗原肽的多肽的PBS溶液，混匀后密封，4℃放置过夜。
(7)次日，使用FPLC系统纯化并收集有效溶液浓缩备用。
促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒利用上述步骤进行合成，并使用FPLC系统对制备好的纳米颗粒进行纯化，其结果参照如图1和图2。图1为FPLC系统纯化制备的促进树突细胞摄取抗原肽-α螺旋多肽融合多肽的纳米颗粒时的双波段吸收-时间曲线图。图1中出现两个峰，根据出峰时间顺序分别定义为Peak1和2；其中Peak1为运载融合多肽的纳米颗粒，Peak2为游离的融合多肽。图1中Peak1峰值较低，Peak1的积分面积占总面积的80％。图2为FPLC系统纯化制备的运载单独抗原肽的纳米颗粒时的双波段吸收-时间曲线图，图2中出现了三个峰，根据出峰时间顺序分别定义为Peak1、2和3，其中Peak2为运载抗原多肽的纳米颗粒，Peak3为游离的抗原多肽峰。Peak2的峰值较低，其积分面积占总面积的5％。实验结果表明，使用融合多肽的方法可以使抗原肽的运载效率提高16倍。
作为促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒的扩展，在制备完成时也可在其表面装载免疫佐剂胆固醇修饰的CpG(chol-CpG)。将含不同DiR-BOA浓度的抗原肽纳米颗粒分别与2μg的chol-CpG孵育后进行凝胶电泳，图5中显示当DiR-BOA：chol-CpG大于10：1时未有游离的chol-CpG条带出现，表明在此条件下，chol-CpG的装载量达到最大。
促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒基本性质的测定：纳米粒径的测量显示d＝30nm，其结果参见图3。透射电子显微镜照片参见图4，图4显示出运载蜂毒肽的纳米颗粒是一种单分散性、粒径均一的纳米颗粒，没有明显的聚集现象。
实施例2
实施例1中制备得到的促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒对未成熟DC(imDC)和成熟DC(mDC)在抗原肽递送能力方面的比较参见图6。图6显示促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒对未成熟DC和成熟DC(mDC)均能进行高效荧光标记，且对于成熟DC更加高效。图7显示了促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒与未装载抗原肽的纳米颗粒对mDC的光学标记效率的比较，结果表明两者差别不大，从而说明装载抗原肽的纳米颗粒仍具有较强的DC靶向能力。经过装载抗原肽的纳米颗粒光学标记mDC后可以进行光学成像，图9共聚焦光学显微成像表明装载抗原肽的纳米颗粒能将抗原肽运送到细胞内而并非细胞膜上，从而有利于DC对抗原肽的抗原加工处理和递呈。装载抗原肽的纳米颗粒标记后的mDC，经小鼠足垫注射后可以利用荧光成像对mDC进行追踪，图10显示了不同时间点的荧光成像图，表明mDC能高效地迁移到淋巴组织，图11中离体淋巴结成像图也充分证实了活体成像图的结果的可靠性。
实施例3
实施例1中制备得到的促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒与游离抗原肽对mDC的抗原肽递送能力方面的比较参见图8。图8中显示无论是在高浓度还是低浓度条件下，成熟DC对于促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒均显著高于游离的抗原肽，证明促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒能够有效促进mDC对抗原肽的摄取，为其应用于DC疫苗治疗肿瘤提供了基础。
实施例4
实施例1中制备得到的促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒在体抑制肿瘤生长：
小鼠预免疫：待DC细胞培养完成并刺激成熟后，与促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒孵育3小时后即可用于小鼠预免疫，经小鼠尾根部接种mDC数量1×106个，接种体积50μl，隔一周后进行第2次接种，第2次接种后第7天开始进行皮下肿瘤模型制备。
构建B16皮下肿瘤模型：麻醉C57BL/6小鼠，将肿瘤细胞溶液注射至鼠右腿根部皮下，注射体积为100μl，注射的细胞数量为2×105个/只。接种日期定为第0天，其后的日期分别记做第1、2、3……天。每组建议数量不低于5只，对照组采用与游离抗原肽孵育后的mDC。从肿瘤接种后的第6天开始对肿瘤体积进行检测，每隔一天测一次，测量数据需及时记录在表格中。体积的计算公式为V＝0.5×L×W×H。
经过免疫治疗后显现出促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒与对照组相比具有显著的肿瘤抑制效果。其结果参见图12，图12中*代表P<0.05。
实施例5
实施例1中制备得到的制备促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒的五类物质中有四类(磷脂、胆固醇脂、多肽、PEG化磷脂)已经在临床上有应用。
磷脂类物质已经应用于临床治疗，脂质体就是一个很好的例子。Doxil是一种用脂质体包裹阿霉素用来治疗卡波济氏肉瘤的药物，美国FDA已经批准Doxil用于卵巢癌和多发性骨髓瘤的治疗。
胆固醇是人机体内本身存在的物质，具有很好的生物安全性。
多肽类物质也有许多应用于临床治疗，比如：鹿瓜多肽就是一种很好的治疗骨折的药物。作为该药物主要成分的骨诱导多肽类生物因子可有效促进机体内影响骨形成和吸收的骨源性生长因子的合成，给药后无明显不良反应，对类风湿性关节炎软组织损伤疗效优良。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
实施例6
实施例1中的抗原肽的多肽序列不只局限于KVPRNQDWL，其它抗原多肽也适用于该体系，比如KTWGQYWQV和ISQAVHAAHAEINEAGR。利用实施例1中的方法制备纳米颗粒的FPLC图分别见图13和14，该促进树突细胞摄取抗原肽的多肽的氨基酸序列为序列表中SEQ ID NO.1所述。
Claims (5)
1.一种促进树突细胞摄取抗原肽的多肽，其特征在于，所述多肽是由α螺旋多肽、连接序列和抗原肽以共价键的形式串连而成，所述α螺旋多肽的氨基酸序列为FAEKFKEAVKDYFAKFWD，所述连接序列的氨基酸序列为GSG，所述抗原肽的氨基酸序列为KVPRNQDWL，KTWGQYWQV或ISQAVHAAHAEINEAGR。
2.一种促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒，其特征在于，所述纳米颗粒由权利要求1所述的多肽、磷脂、胆固醇脂和脂溶性光学探针四种成分以有机结合的方式组成。
3.根据权利要求2所述的促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒，其特征在于，所述磷脂为DMPC(1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)和PEG化磷脂。
4.根据权利要求2所述的促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒，其特征在于，所述脂溶性光学探针为DiR-BOA。
5.权利要求2所述一种促进树突细胞摄取抗原肽的纳米颗粒在制备抗癌药物中的应用，其特征在于，所述纳米颗粒能够有效提高树突细胞对抗原肽的摄取效率，能对摄取纳米颗粒的树突细胞进行活体近红外成像，增强树突细胞的抗癌功效。
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