CN103889402A - 抗肿瘤复合物和相关的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于恶性类的肿瘤病理学的局部治疗的抗肿瘤复合物，所述恶性类的肿瘤病理学不能通过手术去除或具有局部复发的高度风险，所述复合物包括：双组分的可注射生物胶；抗肿瘤物质；肾上腺素基溶液。所述复合物可以用于作为独立的治疗处理，因为它允许治疗不能够手术去除的肿瘤块体，或者作为手术去除或已知消融技术(激光、射频/微波等)的治疗处理的补充，用于最大化所述疗法的功效，减小在原手术部位的肿瘤复发的危险。所述抗肿瘤复合物的生产方法也是本发明的目的。

Description

抗肿瘤复合物和相关的生产方法
本发明涉及抗肿瘤治疗的治疗药物和药品的领域。
更具体地，本发明涉及不能通过手术切除或具有局部复发的高度风险的恶性类的肿瘤病理学的局部治疗的抗肿瘤复合物。
所公知的是存在恶性类的肿瘤病理学例如肝细胞癌、结肠直肠癌或乳腺癌的情况下，肿瘤块体的去除是保证患者长期存活的唯一的治疗处理。
而且已知根据现有医疗知识，不是所有的恶性类的肿瘤病理学可以通过手术去除，因为所述治疗方法密切地依赖于患者的临床状况、瘤形成的位置和待去除的肿瘤块体的形态学特征。
通过手术切除肿瘤块体的去除在以下情况中不可以实现：
-如果在患者的身体中有的非肿瘤病理学(共患病)，涉及由肿瘤块体攻击的器官，或者包含它们的组织区域；
-如果肿瘤块体的去除确定治疗器官的功能的改变；
-如果肿瘤块体的去除确定美学或功能的改变，诸如永久改变患者的生活方式。
而且，没有得到远离肿瘤细胞的浸润极限的至少一厘米的健康组织的切缘的确定情况下，不可能实现手术去除肿瘤块体，因为已经广泛地显示小于一厘米的切缘有利于在原手术部位中恶性类的肿瘤病理学的复发。
已知可替代手术切除肿瘤块体的治疗方法通常包括：
-化学疗法或放射疗法治疗，全身或者局部的；
-动脉内的治疗，例如，化疗栓塞，化疗灌注，或者放射性栓塞；
-定位消融治疗，通过快速冷冻(冷冻消融术)、化学干燥(醇消融)、或者通过高温诱导的肿瘤细胞的坏死(通过激光、微波、射频等方式的消融)的方式实现。
还知道所述方法具有重要和大量的限制或副作用，如：
-在治疗像化学疗法和放射疗法中使用的抗肿瘤物质的高毒性使得长期施加所述治疗是不可能的；
-肿瘤组织的快速冷冻、或由其高温诱导的坏死使得治疗器官的细胞结构破坏和流血；
-通过定位注射醇得到的肿瘤组织的干燥，确定它们的不完全坏死，由于通过组织的所述物质的非均匀分布。
而且，对于使患者长期生存的目的，所述疗法中没有一个证明是彻底的。
在药学领域中，存在于粘性物质中的一个或多个有效成分的包涵物的方法是熟知的，粘性物质起到作为活性成分的载体，所述方法为了获得允许不同病理学局部治疗的药学复合物。
在用所述方法通常可以获得的多种类型的复合物中，具有抗炎、抗菌、抗出血、皮再生(dermoregenerating)、止痛、消毒和其它作用的那些复合物将作为实例报告。
因此，本发明的目的是获得抗肿瘤用途的复合物，其可以应用于恶性类的肿瘤病理学的局部治疗，所述恶性类的肿瘤病理学不可以进行手术治疗，或者显示作为载体的粘性物质中的包涵物的局部复发的高度风险，具有合适的肿瘤能力和起到作为治疗剂的物质的作用。
此外，本发明的目的是克服源于通常用于治疗恶性类的肿瘤病理学的治疗方法一些问题和限制，所述恶性类的肿瘤病理学不可以手术治疗或者具有局部复发的高度风险。
阐明的目的通过抗肿瘤复合物的方式达到，特征在于它包括：
-由两种不同化学混合物组成的可注射生物胶；
-抗肿瘤物质；
-肾上腺素基溶液；
其中所述可注射生物胶安排用于固化、保持抗肿瘤物质在适当位置，与由肾上腺素诱导的血管收缩效应协同。
根据本发明的优选的实施方式，可注射生物胶是能够止血的凝胶、或水凝胶。
根据进一步的实施方式，根据本发明的复合物可以包括具有放射疗法或化学疗法作用的抗肿瘤物质。
生产所述抗肿瘤复合物的方法也是本发明的目的。
根据本发明的复合物具有多种和重要的优点：
-它可以在瘤内水平给与，为了确定在接种区域周围的肿瘤组织的完全坏死的目的，因此允许治疗不可以手术去除的恶性类的肿瘤块体的治疗；
-它可以应用作为源于恶性类的肿瘤块体的手术切除、或消融治疗的手术伤口的填充材料，为了确定位于沿着所述伤口的边缘的可能的残留肿瘤细胞的完全坏死；
-它确定了抗肿瘤物质的更大的效率，产生所述物质在局部水平的给与时间段和剂量的有利的增加，由于在治疗肿瘤块体内部的它们的浓度，或者源于肿瘤去除或者源于它们的消融治疗的所述手术伤口内部的它们的浓度；
-它阻止了患者的身体中所述抗肿瘤物质的自由扩散，因此限制了全身暴露于它们的毒性成分；
-它允许克服源于应用替代恶性类的肿瘤块体的手术切除的治疗方法的副作用；
-除此之外，当药物给与所述患者时，将肿瘤物质包含进入具有粘性结构的物质中限制了医疗人员暴露于所述抗肿瘤物质的毒性成分。
如先前说明，根据本发明的抗肿瘤复合物基于以下原理：如果将具有合适抗肿瘤能力的物质包括进入具有粘性结构的专门物质中，具有粘性结构的专门物质安排用于作为所述物质的载体。
专门的生物相容的微球已经用治疗用途的放射性高能量同位素标记，然后将放射标记的微球包含进入快速固化能够止血的凝胶，因此获得抗肿瘤作用的复合物，其可以直接地可接种到不可以进行手术治疗的肿瘤块体的内部，或者可以应用作为源于所述肿瘤块体的手术切除的手术伤口中的填料。
实际上，组织学检查已经显示所述复合物在对应于接种入感兴趣的肿瘤块体中的区域中、或者在源于所述肿瘤块体的手术切除的伤口中的应用区域附近诱导了肿瘤细胞的有利的坏死。
通过合适的电子内放射治疗(IRE)方式诱导感兴趣的肿瘤细胞的坏死，通过所述放射标记的微球的放射性粒子的局部发射测定。
实验室检查，在射线照相机中和用PET/CT完成，已经出人意料地显示出复合物以几乎均匀方式散布在已经被接种入其中的肿瘤块体内部，或者已经施加到其上的手术伤口内部，由于能止血凝胶的形成其基质的粘性结构，并且这种均匀扩散对于位于这种区域中的肿瘤细胞的坏死是高度有效的。
相同检查也已经出人意料地显示，如果具有足够固化速度的能够止的血凝胶用于作为所述放射标记的微球的载体，患者的身体中的所述微球的可能分散-可能源于因素像重力，它们扩散到血液和/或淋巴管中，血清血液收集的存在等等-被有力地限制，因此避免了源于患者自身中放射性材料的可能的扩散的任何可能的副作用。
最后，进一步实验室检查已经显示患者的身体中的放射性标记微球的扩散可以被进一步地限制，包括安排用于测定在接种或其施加点周围的组织的暂时的血管收缩的复合物中的物质。
根据本发明，和在非限制性范例中，根据本发明局部使用的抗肿瘤复合物主要由以下组成：
-快速固化、双组分的能够止血凝胶，由两种不同化学复合物的局部注射造成，以足够比例的量给药，其中一种是纤维蛋白原和抑肽酶基的，而另一种是替莫宾(trombine)和氯化钙基的；
-生物相容微球的溶液，安排包括在形成上述能够止血凝胶的化学溶液中，用治疗用途的高能放射性同位素标记，例如，像放射性钇(90Y),诸如，测定在抗肿瘤复合物的接种或施加区域周围的肿瘤组织的坏死；
-肾上腺素基溶液，也被安排包括在形成所述能够止血凝胶的化学溶液中，诸如，测定对于在抗肿瘤复合物的接种或施加区域周围的组织的临时血管收缩作用。
根据本发明，上述抗肿瘤复合物被安排直接接种入不可以手术处理的恶性类的肿瘤块体中，用于测定在其接种点附近的肿瘤细胞的完全坏死。
也被安排应用用于作为恶性类的肿瘤块体的源于手术切除或消融处理的手术伤口中的填充材料，用于测定沿着伤口的边缘的可能的残留肿瘤细胞的完全坏死，使得所述边缘由至少一厘米的健康组织包围，因此减少原位置中肿瘤的可能的复发的危险。
通过足够电子内放射治疗(IRE)方式，所述抗肿瘤复合物诱导了在其接种或施加点附近的肿瘤细胞的完全坏死，通过包括在能够止血凝胶形成的其基质的放射标记的微球的放射性颗粒的局部发射测定。
而且，通过在肿瘤块体内部均匀分布复合物有利于肿瘤细胞的完全坏死，接种入肿瘤块体中或它施加到其上的手术伤口的内部，由于能够止血凝胶形成其基质的粘度，使得这成为可能。
在腔中复合物的均匀分布的证据在所附的图1和2中给出，其中，通过射线照相机前后投影，显示微球的1mCi(37MBq)的分布，所述微球用放射性钇同位素(90Y)进行放射性标记，包括在2.5ml注射器筒内部的快速固化双组分能够止血的凝胶中。
图3和图4显示–分别通过PET/CT和CT方式–340-370微球MBq的分布，用放射性钇同位素(90Y)进行放射标记和包含在5ml体积塑料球内部的快速固化、双组分能够止血的凝胶中。
这些图也显示抗肿瘤复合物没有揭示在溶液和固化凝胶之间的任何分离，和所述凝胶没有揭示在感兴趣的腔附近的其分配和其固化的改变。
能够止血凝胶的快速固化，形成抗肿瘤复合物的基质，确定了在所述复合物的接种或施加位点内部的放射性微球的限定空间，有利地产生其给与时间的延长和其局部剂量的相应的增加，源于在每个单独肿瘤块体内部的所述微球的高浓度、或者每个单独治疗的手术伤口的高浓度。
所述能够止血的凝胶的快速固化也限制了患者的身体中的放射性微球的分散，可能由于因素像重力、血液和淋巴管中扩散、血清血液收集的存在等等引起，相应地避免了由于患者自身中的放射性物质的分散的常见副作用的情况。
所述能够止血的凝胶通过一对不同复合物的溶液局部注射获得，根据合适的比例，它们中的一种是纤维蛋白原和抑肽酶基的，而另一种是替莫宾(trombine)和氯化钙基，用0.75ml的剂量。
通过具有双腔的共轴导管方式注射两种化学溶液形成所述能够止血凝胶，例如在2009年6月3日的专利申请MI2009A000969中公开。
所述凝胶包括用治疗用途的放射性同位素标记的生物相容微球的溶液，特征在于发射高能电子和在组织中>5mm的穿透能力，等于500-625细胞层，和优选地以钇放射性同位素(90Y)表示。
用0.25ml的剂量，所述溶液允许包括在能够止血的凝胶的内部，生物相容微球的量等于30-60x106，直径包括在20和60微米之间，和用放射性钇同位素(90Y)标记，具有64.1小时的平均寿命和11mm的组织渗透系数，2.5mm的平均渗透，诸如以测定在检测的抗肿瘤复合物的接种或施加区域周围的癌组织的完全坏死。
所述微球，其不可能被人身体吸收，在其中包含的钇同位素(90Y)的放射性94%释放，在优于所述同位素的平均物理和生物寿命的时间段中，估计从接种的时刻或施加所述抗肿瘤复合物的时刻起10-13天中。
图5显示通过射线照相机和PEC/CT完成，在直径1mm的连续壳中所述微球释放的放射性的吸收百分比的测量的结果图，在分别等于0.5ml、4.2ml和11.5ml的不同体积A、B、C的腔附近。
图6显示根据距离所述参比腔的中心的距离，钇放射性同位素(90Y)的活性百分比的测量的结果的图。
图7和8中的图中显示的数据已经根据钇放射性同位素(90Y)的活性值进行了处理，从每个参比腔释放，和所述图分别显示：
-在不同尺寸的腔邻接外壳中，每个单位吸收的放射性剂量(Gy/MBq)的实体，参比体积分别等于0.5ml、4.2ml和11.5ml;
-在不同尺寸的腔邻接外壳中，整个的放射剂量(Gy)的实体，参比体积分别等于0.5ml、4.2ml和11.5ml。
另一方面，以下的表1报道了由不同尺寸的伤口吸收的放射剂量的测量的结果，参比半径分别等于0.5cm、1cm和1.5cm。
表1
Figure BDA0000492068490000061
Figure BDA0000492068490000071
测量的结果和源于其处理的结果，确认了在检测的抗肿瘤复合物的接种或施加点的附近的放射性标记微球的放射治疗作用的高浓度。
除此之外，结果确认在所述复合物的接种或施加点的周围区域中放射性元素有限的分散，和相应地患者的身体中它们有限的分散。
作为上述生物相容微球的替代，常见的具有化学治疗作用的抗肿瘤物质可以包括在能够止血的凝胶形成的所述抗肿瘤复合物的基质内部中。
而且，肾上腺素溶液包括所述能够止血的凝胶内部，用等于0.1ml/mg的剂量，安排用于测定在该复合物的接种或施加区域周围的组织的临时血管收缩。
所述溶液测定凝胶形成的所述复合物的基质已经给出的能够止血作用的有利增加，并且大大减小了处理组织的流血，它进一步限制了患者的身体中的抗肿瘤物质的分散，因此避免了源于全身暴露于它们的毒性成分的常见的副作用。
上述抗肿瘤复合物的具体特征，像高度局部给药和在其中包含的抗肿瘤物质的有限的分散，允许位于头部的区域中和大脑组织中、颈部区域中、胸腔区域中、腹腔区域中和覆膜后间隙的区域中、骨盆的区域中以及骨头中一般的软组织中的肿瘤块体的治疗处理的领域中所述复合物的有利的利用。
所述特征也允许使用所述复合物作为独立的治疗处理，适合于允许治疗通过不可以手术去除的肿瘤块体的治疗，或者作为手术切除的治疗补充，或者作为可选的手术技术，适合于使得那些疗法的功效最大和减小了在原位置的肿瘤复发的危险。
已经取得最好的结果，相对于类似的物质，用TISSUCOL(BAXTER)或Beriplast P(Nycomed)，作为SIR(SIRTeX)球的生物凝胶，作为生物相容的微球溶液；和肾上腺素(肾上腺素)属于A和B型的肾上腺素活性儿茶酚胺，作为平滑肌上局部血管收缩剂。
使用生物凝胶Coseal(BAXTER)也已经获得了最好结果，产生于两种不同合成聚乙二醇(PEGs)的局部注射的手术密封剂，产生于盐酸的稀释溶液的局部注射的手术密封剂，和产生于磷酸钠/碳酸钠的溶液的手术密封剂。
在给药期间，所述聚乙二醇和所述溶液形成粘附于组织和共价结合自身到组织的水凝胶。
根据本发明的抗肿瘤复合物的药理学性质已经在不同物种上检查，利用自发或者植入肿瘤的动物。
所述研究的结果已经显示-在图像模式中-在伤口中给与复合物后，没有丧失放射性标记的微球在接种或施加的区域周围的组织中出现。
通过放射自显影法的方式，已经证明，具体地，在测试动物中注射的剂量在其注射之后直到13天在固化凝胶中仍然是活性的。
在多个猪中组织学检查已经显示在给与抗肿瘤复合物的区域中包含的所有肿瘤细胞的坏死，和所述区域在0.6和3.2mm之间变化。
给与到动物的剂量对于3和22c之间的伤口已经认为是杀肿瘤的，在它们的血液中没有发现放射活性。
除此之外，已经评估了钇放射性同位素(90Y)的不同剂量，根据待填满的残留手术腔的体积或者待处理的伤口的尺寸，如在以下表2中合适地总结。
表2
Figure BDA0000492068490000081
剂量评估的前提是钇放射性同位素(90Y)均匀地分布在残留的手术腔内部和固化凝胶形成的所述复合物的基质内部，通过共注射TISSUCOL(BAXTER)、或Beriplast P(Nycomed)和肾上腺素得到。
能够止血凝胶形成的抗肿瘤复合物的基质的不同组分由2.5ml注射器通过缓慢灌注方式给与，缓慢灌注通过具有双腔的专门共轴导管完成。
纤维蛋白原-抑肽酶溶液、替莫宾和氯化钙溶液和微球SIR溶液之间的比例分别是1ml:0.75ml:0.25ml。
在该制备中，钇放射性同位素(90Y)的活性是22MBq(0.6mCi)。
通过剂量热发光检测器(TDL)方式评估工作人员暴露于复合物的组分，因为复合物的制备和给与步骤必然被认为是潜在危险的。
已经估计了这种暴露，假定管理3GBq设备，制备30分钟的剂量的时间(对于技术人员)，表明患者中2GBq的平均剂量，和20分钟的剂量的注射的时间(对于医疗人员)。
在工作期间，将检测器放置在骨盆附件，在T恤的衣领上和手指上。
结果在以下表3中总结。
表3
Figure BDA0000492068490000091
在一个非限制性实例中，根据本发明的抗肿瘤复合物的生产方法包括：
-化学纤维蛋白原和抑肽酶基可注射复合物的制备阶段；
-化学替莫宾和氯化钙基可注射复合物的制备阶段；
-在专门一次性注射器中所述化学复合物预配量和随后其低温贮存的阶段；
-所述复合物的升温阶段，当它们将要使用时，多至37℃的温度；
-加入所述复合物的第一阶段，通过生物相容的微球的溶液的方式完成，所述微球用治疗用途的高能同位素标记，像钇放射性同位素(90Y)；
-加入所述复合物的第二阶段，通过肾上腺素基溶液方式完成；
-相等剂量的所述复合物的给与阶段，测定含有以上列出的加入物质的能够止血凝胶的局部形成，通过具有双腔的专门的共轴导管方式完成。
在可能的实施方式中，所述抗肿瘤复合物的生产的方法包括：
-由合成聚乙二醇和盐酸的稀释溶液组成的化学可注射复合物的制备阶段；
-由合成聚乙二醇和磷酸钠/碳酸钠溶液组成的化学可注射复合物的制备阶段；
-在专门一次性注射器中所述化学复合物的预配量和随后其在低温贮存的阶段；
-在使用时候的所述复合物的升温阶段，多至37℃的温度；
-加入所述复合物的第一阶段，通过生物相容的微球的溶液的方式完成，所述微球用治疗用途的高能同位素标记，像钇放射性同位素(90Y)；
-加入所述复合物的第二阶段，通过肾上腺素基溶液方式完成；
-相等剂量的所述复合物的给与阶段，测定含有上述加入物质的凝胶的局部形成，通过具有双腔的专门的共轴导管方式完成。
作为替代，加入复合物的阶段，对于上述两个步骤是共同的，和用治疗用途的高能同位素标记的生物相容微球的溶液完成，可以由加入化疗药物的阶段替代。

Claims (13)

1.抗肿瘤复合物，特征在于它包括：
-由两种不同化学混合物组成的可注射生物胶；
-抗肿瘤物质；
-肾上腺素基溶液；
其中所述可注射生物胶安排用于固化，因此保持抗肿瘤物质在适当位置，与由肾上腺素诱导的血管收缩效应协同。
2.根据权利要求1的抗肿瘤复合物，特征在于可注射生物胶是能够止血的凝胶。
3.根据权利要求2的抗肿瘤复合物，特征在于所述能够止血的凝胶包括纤维蛋白原和抑肽酶基的混合物，和替莫宾和氯化钙基的混合物。
4.根据权利要求1的抗肿瘤复合物，特征在于可注射生物胶是水凝胶。
5.根据权利要求4的抗肿瘤复合物，特征在于所述水凝胶包括合成聚乙二醇和稀释的盐酸基的混合物，以及合成聚乙二醇和磷酸钠/碳酸钠基的混合物。
6.根据权利要求1的抗肿瘤复合物，特征在于可注射生物胶被安排通过双腔导管方式给与患者。
7.根据权利要求1的抗肿瘤复合物，特征在于抗肿瘤物质包括作为治疗剂、具有放疗作用的生物相容微球的溶液。
8.根据权利要求7的抗肿瘤复合物，特征在于所述生物相容微球用治疗用途的放射性同位素标记，所述放射性同位素具有高能电子发射和>5mm的组织穿透能力，等于500-625细胞层。
9.根据权利要求8的抗肿瘤复合物，特征在于在所述生物相容微球内部中包含的所述同位素是钇放射性同位素(90Y)。
10.根据权利要求1的抗肿瘤复合物，特征在于所述抗肿瘤物质包括具有化疗作用的复合物。
11.生产抗肿瘤用途的复合物的方法，特征在于它包括：
-化学纤维蛋白原和抑肽酶基可注射复合物的制备阶段；
-化学替莫宾和氯化钙基可注射复合物的制备阶段；
-在专门的一次性注射器内部所述化学复合物预配量和随后其低温贮存的阶段；
-所述复合物的升温阶段，当它们将要使用时，多至37℃的温度；
-加入所述复合物的第一阶段，通过生物相容的微球的溶液的方式完成，所述微球用治疗用途的高能同位素标记，像钇放射性同位素(90Y)；
-加入所述复合物的第二阶段，通过肾上腺素基溶液方式完成；
-相等剂量的所述复合物的给与阶段，测定含有以上列出的加入物质的能够止血凝胶的局部形成，通过具有双腔的专门的共轴导管方式完成。
12.抗肿瘤用途的复合物的生产的方法，特征在于它包括：
-由合成聚乙二醇和盐酸的稀释溶液组成的化学可注射复合物的制备阶段；
-由合成聚乙二醇和磷酸钠/碳酸钠溶液组成的化学可注射复合物的制备阶段；
-在专门一次性注射器中的预配量所述化学复合物和随后其在低温贮存的阶段；
-在使用时候的所述复合物的升温阶段，多至37℃的温度；
-加入所述复合物的第一阶段，通过生物相容的微球的溶液的方式完成，所述微球用治疗用途的高能同位素标记，像钇放射性同位素(90Y)；
-加入所述复合物的第二阶段，通过肾上腺素基溶液方式完成；
-相等剂量的所述复合物的给与阶段，测定含有上述加入物质的凝胶的局部形成，通过具有双腔的专门的共轴导管方式完成。
13.根据权利要求11或12所述的方法，特征在于加入复合物的上述阶段由加入化疗药物的阶段替代，加入复合物的上述阶段用生物相容的微球的溶液完成，所述微球用治疗用途的高能同位素标记，像钇放射性同位素(90Y)。
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