CN103877061B - 甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新型的甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂，及其制备方法。所述甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂包括：双层片芯，其包括药物层和推动层；和水不溶性半透膜衣，在所述半透膜衣上在邻近药物层的一侧有至少一个通道孔连接药物层和外部使药物能够释放，其中，在药物层中使用选自海藻酸钠、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶或它们的组合作为助悬剂。所述制剂能使药物以控制的速率进入胃肠道，该制剂组成合理，用药安全，具有和市售产品一致的效果，更适合国内药品生产企业生产，具有较低的生产成本。

Description

甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂，具体涉及一种口服甲磺酸多沙唑嗪双层渗透泵控释片制剂及其制备方法。

背景技术

甲磺酸多沙唑嗪(DoxazosinMesylate)是由美国辉瑞(Pfizer)公司开发的一种选择性α受体阻滞剂，临床主要用于治疗原发性高血压和良性前列腺增生。与同类药物相比，其具有降压作用强、毒性小、耐受性好等特点，因此为高血压一线治疗药物，也是治疗前列腺增生的一种临床疗效肯定、应用较多的药物。

良性前列腺增生是指前列腺体积的增大，是老年男性的常见病和多发病，可引起男性患者排尿困难等症状，这些症状包括尿频(尤其是夜尿增多)，尿急，排尿踌躇和尿线变细等。50岁以上的男子中，有超过30%的人受到良性前列腺增生(BPH)的困扰，60岁以上的老年男性约达到50%，后果是泌尿功能日甚一日地受到损害。据统计，80岁左右的老年男性中，前列腺增生的发病率高达90%。近年来我国前列腺疾病的发病年龄不断趋于年轻化。而心血管疾病是威胁人类健康的头号杀手，而高血压是其中最为多见的疾病之一，近年来我国高血压患者逐年增多，目前患病率12%左右。因此无论是高血压还是前列腺增生，都亟需确定有效的治疗药物。多沙唑嗪作为α₁肾上腺素能受体阻滞剂比以往的α阻滞剂具有较小的副作用，因此具有增加患者耐受性的潜力，不仅能通过阻滞α₁受体而达到扩张血管、减少阻力、降低血压的作用，而且能通过选择性阻断前列腺基质平滑肌、前列腺被膜和膀胱颈含有的α肾上腺素受体，引起该部位平滑肌松弛、阻力降低，进而达到改善BPH的梗阻症状的作用。

辉瑞公司对原有的普通片剂进行了改进，采用Alza公司渗透泵控释技术(亦称胃肠道治疗系统，GITS)，开发了该品种的长效制剂“可多华”(CarduraXR)，并先后在欧洲，中国以及美国等地上市。其独特的控释技术改善了“可多华”普通片的药代动力学特点，进一步减少了普通片剂的副作用，兼顾疗效与安全性理想地结合，为高血压和良性前列腺增生的药物治疗提供了一个新的选择。

目前，在国内外上市的产品是辉瑞公司的“可多华”，是采用ALZA公司的双层渗透泵技术制成的一种新型控释片剂，为采用胃肠道治疗系统技术制备的新型降压和前列腺增生类药物。其剂型特点表现为：由半透膜包裹，内含甲磺酸多沙唑嗪及可吸收水分的无药理活性成分；药片在胃肠道吸收水分后膨胀，甲磺酸多沙唑嗪由激光打制的小孔中释出；以恒定的速率将甲磺酸多沙唑嗪释放到胃肠中，不受胃肠道pH值及运动的影响。该技术是目前难溶性药物制成渗透泵型制剂最为成熟、最适宜工业化生产的办法。

上市产品“CarduraXR(可多华)”采用聚氧乙烯(PEO)做为药物载体。但是以PEO为主要辅料的渗透泵控释片有固有的缺点：(1)聚氧乙烯为辅料压制的片剂，容易出现毛边现象，因此在包衣的时候难以包衣，从而导致片剂突释；(2)聚氧乙烯的典型玻璃化转变温度范围为65℃-67℃，因此PEO不具有理想的热稳定性，其在工业生产的制备和存贮过程中存在如下问题：制粒过程中溶剂干燥较为困难。由于干燥温度通常不宜超过40℃，易造成有机溶剂残留量较高；若要干燥比较完全，就需要相对较长的干燥时间；片剂的存贮温度不宜过高，过高的放置温度易使聚氧乙烯的理化性质发生改变，从而对片剂的释放行为产生影响；高速压片过程中，如冲模反复使用后产生热量导致温度达到50℃左右时，就容易出现粘冲等不利现象，因此需要特殊的降温设施控制冲模的温度。因此，迫切需要寻找一种更好的方法来解决这个问题。

中国专利申请(申请号200910130966.6)公开了一种甲磺酸多沙唑嗪控释片，剂量为4mg，使用的是和市售产品相同的技术，同样具有相同的问题。而另一中国专利(申请号200710165689.3)也涉及一种甲磺酸多沙唑嗪控释片，剂量也为4mg，该专利申请使用的是初级渗透泵技术，而该技术对于水溶性不好的药物使用受到一定的限制，就是必须使用使药物增加溶解度的方法，如加入表面活性剂和成盐等，但在增溶作用的同时也可能产生一些不相干的杂质，工业化大生产也会有一定的难度；另外单层渗透泵技术生产的制剂药芯中还可能含有一定量的药物，药物释放不完全等缺点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有活性药物甲磺酸多沙唑嗪的渗透泵型控释片制剂，所述制剂能使药物以控制的速率进入胃肠道，该制剂组成合理，用药安全，具有和市售产品一致的效果，更适合国内药品生产企业生产，具有较低的生产成本。

本发明的目的还在于提供了一种甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂的制备方法，该方法具有便于生产，生产的产品易于贮存的优点。

本发明的甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂，其包括：双层片芯，其包括药物层和推动层；和水不溶性半透膜衣。其中，在所述水不溶性半透膜衣上在邻近药物层的一侧有至少一个通道孔连接药物层和外部使药物能够释放出，孔的直径一般为0.2-1.5mm，优选0.4-l.1mm，更优选0.5-0.9mm。其中，所述双层片芯和水不溶性半透膜衣包含以下成分，以占重量百分比计：

药物层与推动层的重量比为1∶0.5-2.0。

在本发明的甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂中，所述助悬剂优选选自海藻酸钠、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶或它们的组合；更进一步优选为海藻酸钠。本发明所述的甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂采用上述助悬剂作为含药层主要辅料，所得到的产品能克服传统以PEO为主要功能性辅料的渗透泵控释制剂对温度相对较为敏感的缺点。在本发明的双层片芯中，所述助悬剂在所述药物层中所占的重量百分比进一步优选为60-90%，更进一步优选为65-85%。

在本发明的甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂中，所述阻滞剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮或它们的组合；更进一步选为羟丙甲纤维素。所述阻滞剂在所述药物层中所占的重量百分比优选为5-20%，更进一步优选为10-15%。

在本发明的甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂中，所述填充剂选自淀粉、半乳糖、硫酸钙、磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙纤维素、蔗糖等一种或多种混合物，所述填充剂在所述药物层中所占的重量百分比优选为0-20%。

在本发明的甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂中，所述着色剂可以是一种着色剂或多种着色剂的混合物，包括无机氧化物，例如红氧化铁、黄氧化铁、紫氧化铁、黑氧化铁；天然着色剂，例如叶绿素、焦糖等；合成着色剂，例如苋菜红、柠檬黄、胭脂红等。所述着色剂在所述药物层中所占的重量百分比进一步优选为0-1%。

在本发明的甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂中，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸盐、聚乙二醇、滑石粉和二氧化硅中的一种或多种混合物。所述硬脂酸盐类可以为，例如硬脂酸镁。所述聚乙二醇可以为聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000。所述润滑剂在所述药物层中所占的重量百分比进一步优选为0-1%。

在本发明的甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂中，推动层中的促渗透聚合物在水中不溶解但具有很高的吸水速率和吸水能力，遇水后体积迅速膨胀，从而对药物的释放产生推动力，其选自交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、卡波姆或其任意组合。更进一步选为卡波姆。卡波姆和羟丙甲基纤维素及其组合效果最好，当组合使用卡波姆和羟丙甲基纤维素时，卡波姆与羟丙甲基纤维素的重量比为20-1；优选为5-1。所述促渗透聚合物在所述推动层中所占的重量百分比优选为45-80％，更进一步优选为60-70％。

在推动层中的渗透剂，也叫渗透压活性物质，其可以为盐类、酸类和/或糖类，盐类可以是氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠和/或硫酸镁，酸类可以是抗坏血酸和/或酒石酸，糖类可以是甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和/或蔗糖。渗透剂优选是盐类，最优选是氯化钠。所述渗透剂在所述推动层中所占的重量百分比优选为10-50％，更进一步优选为15-40％。

所述阻滞剂在所述推动层中所占的重量百分比优选为1-20%，更进一步优选是2-10%。

所述着色剂在所述推动层中所占的重量百分比优选为0-1%。着色剂优选为0-1%。

所述润滑剂在所述推动层中所占的重量百分比优选为0-1%。

本发明的甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂的双层片芯的外部包覆半透膜衣，该半透衣膜可通过胃肠道中的液体，从而使片芯中的辅料形成混悬液和形成推动力，推动药物甲磺酸多沙唑嗪对外恒速释放。

本发明的甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂中，所述水不溶性半透膜衣包含半透膜材料和/或增塑剂和/或致孔剂，其中，所述半透膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素和/或同类物，优选醋酸纤维素和/或乙基纤维素；增塑剂选自邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯和邻苯二甲酸二丁酯中的一种或几种；所述致孔剂选自聚乙二醇-400、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、蔗糖和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；半透膜衣的包衣增重控制在控释片制剂总重量的4-12%。

本发明所述的甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂，在其半透膜衣上在邻近药物层的一侧有至少一个通道孔连接药物层和外部使药物能够释放出，该孔通常采用激光从外部打通到药物层，孔的大小能够影响药物的释放速率，孔的直径一般为0.2-1.5mm，优选0.4-1.1mm，更优选0.5-0.9mm。

为使本发明的甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂能够防潮，且外观优美，本发明进一步的还可优选选择市售常规的薄膜衣材料，对打孔后的甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂再包一层保护衣膜。

本发明的控释片中无论药物层还是推动层均可还含有一种润滑剂（例如硬脂酸镁）和一种用来区分药物层和推动层的着色剂，例如无机着色剂；还可含有其它组分，例如起持续释放作用的亲水性物质、填充剂和润湿剂。这类亲水性物质可以是丙烯酸类聚合物、丙烯酸类共聚物、羟丙甲纤维素和同类物中的一种或多种的混合物。药物层还可能含有一种渗透剂或多种渗透剂的混合物，例如氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、果糖。

根据本发明的另一方面，其还提供了一种制备甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂的方法，其包括如下步骤：

制备药物层颗粒：首先将甲磺酸多沙唑嗪、助悬剂、阻滞剂、着色剂和填充剂分别过100目筛，并使其混合均匀，再用浓度不低于50%的乙醇水溶液制软材，20目筛制湿颗粒，40-60℃干燥4小时以上，整粒，加入润滑剂，混合均匀得到药物层颗粒；

制备推动层颗粒：首先将促渗透聚合物、渗透剂、阻滞剂和着色剂分别过100目筛，并使其混合均匀，再用浓度不低于50%的乙醇溶液制软材，20目筛制湿颗粒，40-60℃干燥4小时以上，整粒，加入润滑剂，混合均匀推动层颗粒；

上述乙醇的浓度(重量浓度)为优选50-100%，更优选70-90%。

制备双层片芯：将所述药物层和推动层中的一层压制成型，然后加入另外一层，压制成双层片芯；

制备水不溶性半透膜层：用半透膜包衣液涂布所述双层片芯，干燥，优选是在45℃下干燥24小时，所述半透膜包衣液是由半透膜材料、增塑剂和致孔剂溶解于溶剂中形成的，所述溶剂选自丙酮、乙醇、二氯甲烷、甲醇、异丙醇或其中的一种或多种与水的混合物；

形成释药小孔：在邻近药物层的一侧用激光打一个孔径为0.2-1.5mm的释药小孔。

上述的半透膜衣以溶液形式包覆，例如通过包衣机包衣。

进一步地，所述方法优选包括如下步骤：包覆保护衣膜，干燥，优选在45℃下干燥24小时。包覆保护衣膜的目的可以改善制剂的外观，增加制剂稳定性，同时提供颜色标识。

采用本发明的方法制备的甲磺酸多沙唑嗪控释片为双层渗透泵控释制剂，较之上市品种拥有以下优点：1)采用常规辅料的控释片具有方法简单，便于工业化大生产，较现有的产品生产成本较低，且具有和市售产品相当的治疗效果；2)采用本发明的工艺和辅料生产的甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂较市售产品具有更好的热稳定性，且不起毛边，便于包衣控制，因而不需要特殊的生产条件和贮存条件，制备的药物稳定性好，能够达到更好的控释目的；3)渗透泵制剂的固有的优点是胃肠道蠕动的个体差异很小，几乎可以忽略，而使用本发明的工艺及辅料来代替PEO能进一步增强渗透泵制剂的优点。

附图说明

图1：以每1mL水中含2mg氯化钠的盐酸溶液(7mL盐酸→1000mL水)为介质，在实施例1中制备的甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂与市售品可多华的累积释放曲线；

图2：以pH=1.2的盐酸溶液为介质，在实施例1中制备的甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂与市售品可多华的累积释放曲线；

图3：以pH=4.0醋酸盐缓冲液为介质，在实施例1中制备的甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂与市售品可多华的累积释放曲线；

图4：以pH=6.8磷酸盐缓冲液为介质，在实施例1中制备的甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂与市售品可多华的累积释放曲线。

具体实施方式

以下结合附图和实施例详细说明本发明，但是，下面所提供的实施例只是为了说明本发明的目的，并不是对本发明的限制。

实施例1

配方如下：

(1)药物层(每片)：

(2)推动层(每片)：

(3)半透膜包衣液组成(每1000片用)

醋酸纤维素70g

邻苯二甲酸二乙酯3.0g

丙酮:水(95:5)2000mL

(4)保护衣膜包衣液组成:

OPADRYIIWhite(85668918)适量

制备工艺：

1、药物层颗粒的制备：

将配方量的甲磺酸多沙唑嗪、黄氧化铁、海藻酸钠和HPMC（K4M）过100目筛，采用等量递加法混合均匀后，置于混合机内混合，混合均匀后加入75%乙醇水溶液制备软材，20目筛制粒，50℃干燥4小时以上，测定水分、药物含量，然后加入硬脂酸镁，混合均匀。

2、推动层颗粒的制备：

过100目筛后，将卡波姆、羟丙甲纤维素（K15M）、氯化钠、红氧化铁混合均匀，置于混合机内混合，混合均匀后加入加75%乙醇水溶液制备软材，20目筛制粒，50℃干燥4小时以上。测定水分，加入硬脂酸镁，混合均匀。

3、压片：

压片：采用双层压片机压制双层片，片径为8mm，压制好的片芯，测定硬度、含量和含量均匀度。

4、半透膜包衣：

包半透膜衣：将上述检验合格的片芯，采用半透膜包衣液进行包衣。包衣后的产品应在40℃干燥24小时后，测定丙酮残留。

5、将上述检验合格的包衣片用激光打孔机在药层表面打成0.9mm的小孔；测定释放度。

6、保护衣膜包衣：

包保护衣膜，在45℃下干燥3小时后，包装。

实施例2

除了使用如下的配方之外，以与实施例1相同的工艺制备甲磺酸多沙唑嗪控释片。

(1)药物层(每片)：

(2)推动层(每片)：

半透膜包衣和保护衣膜包衣及制备工艺同实施例1

实施例3

除了使用如下的配方之外，以与实施例1相同的工艺制备甲磺酸多沙唑嗪控释片。

(1)药物层(每片)：

(2)推动层(每片)：

半透膜包衣和保护衣膜包衣及制备工艺同实施例l。

实施例4

除了使用如下的配方之外，以与实施例1相同的工艺制备甲磺酸多沙唑嗪控释片。

(1)药物层(每片)：

(2)推动层(每片)：

半透膜包衣和保护衣膜包衣及制备工艺同实施例l。

实施例5

除了使用如下的配方之外，以与实施例1相同的工艺制备甲磺酸多沙唑嗪控释片。

(1)药物层(每片)：

(2)推动层(每片)：

(3)半透膜包衣液组成(每1000片用)

乙基纤维素50g

聚乙二醇4003.0g

95％乙醇1000mL

保护衣膜包衣及制备工艺同实施例l。

实施例6

除了使用如下的配方之外，以与实施例1相同的工艺制备甲磺酸多沙唑嗪控释片。

(1)药物层(每片)：

(2)推动层(每片)：

(3)半透膜包衣液组成(每1000片用)

醋酸纤维素70g

聚乙二醇40003.0g

丙酮:水(95:5)2000mL

保护衣膜包衣及制备工艺同实施例l。

实施例7

除了使用如下的配方之外，以与实施例1相同的工艺制备甲磺酸多沙唑嗪控释片。

(1)药物层(每片)：

(2)推动层(每片)：

(3)半透膜包衣液组成(每1000片用)

保护衣膜包衣及制备工艺同实施例1。

实施例8

除了使用如下的配方之外，以与实施例1相同的工艺制备甲磺酸多沙唑嗪控释片。

(1)药物层(每片)：

(2)推动层(每片)：

半透膜包衣和保护衣膜包衣同实施例1。

实施例1的释放度的测定实验

1、本发明甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂，在不同pH的溶出介质条件下，对本发明的片剂和市售品“可多华”进行释放度测试。

(1)每1ml中含2mg氯化钠的盐酸溶液(7mL盐酸→1000mL水)；

(2)pH=1.2盐酸溶液；

(3)pH=4.0醋酸盐缓冲液；

(4)pH=6.8磷酸盐缓冲液。

测试方法：照释放度测定法(中国药典2010版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)的装置，分别以上述四种溶出介质900mL为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，测定甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂的累积释放量，并将本发明制剂与上市的“可多华”(美国辉瑞生产，大连辉瑞分装)的测定结果进行对比。并考查不同介质对药物释放的影响，测定结果如图1～图4所示。

2、实验结果

参见图1～图4可知，本发明实施例1甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂和市售产品“可多华”的释放基本大致相当。

Claims (10)

1.一种甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂，其包括：双层片芯，其包括药物层和推动层；和水不溶性半透膜衣，

其中，在所述水不溶性半透膜衣上在邻近药物层的一侧有至少一个通道孔连接药物层和外部使药物能够释放出，所述通道孔的直径为0.2-1.5mm，所述双层片芯和水不溶性半透膜衣包含以下成分，以占重量百分比计：

所述药物层与推动层的重量比为1∶0.5-2.0，

所述助悬剂选自海藻酸钠、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶或它们的组合。

2.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂，其中，所述阻滞剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮或它们的组合；

所述促渗透聚合物选自交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、卡波姆或其任意组合；

所述填充剂选自淀粉、半乳糖、硫酸钙、磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙纤维素和蔗糖中的一种或多种混合物；

所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸盐、聚乙二醇、滑石粉和二氧化硅中的一种或多种混合物；

所述渗透剂为盐类、酸类和/或糖类；

所述半透膜衣的包衣增重为控释片制剂总重量的4-12％。

3.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂，其中，所述半透膜材料选自醋酸纤维素、乙基纤维素、二乙酸纤维素和/或三乙酸纤维素；

所述增塑剂选自邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯和邻苯二甲酸二丁酯中的一种或几种；

所述致孔剂选自聚乙二醇-400、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、蔗糖和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂，其中，所述促渗透聚合物在所述推动层中所占的重量百分比为45-80％。

5.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂，其中，所述甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂进一步在所述半透膜衣上包覆一层保护衣膜。

6.一种制备根据权利要求1至5中任一项所述的甲磺酸多沙唑嗪控释片制剂的方法，其包括如下步骤：

制备药物层颗粒：首先将甲磺酸多沙唑嗪、助悬剂、阻滞剂、着色剂和填充剂分别过100目筛，并使其混合均匀，再用重量浓度不低于50％的乙醇水溶液制软材，20目筛制湿颗粒，40-60℃干燥4小时以上，整粒，加入润滑剂，混合均匀得到药物层颗粒；

制备推动层颗粒：首先将促渗透聚合物、渗透剂、阻滞剂和着色剂分别过100目筛，并使其混合均匀，再用重量浓度不低于50％的乙醇溶液制软材，20目筛制湿颗粒，40-60℃干燥4小时以上，整粒，加入润滑剂，混合均匀得到推动层颗粒；

制备双层片芯：将所述药物层和推动层中的一层压制成型，然后加入另外一层，压制成双层片芯；

制备水不溶性半透膜层：用半透膜包衣液涂布所述双层片芯，干燥，所述半透膜包衣液为所述半透膜材料、增塑剂和致孔剂溶解于溶剂中形成的，所述溶剂选自丙酮、乙醇、二氯甲烷、甲醇、异丙醇或其中的一种或多种与水的混合物；

形成释药小孔：在邻近药物层的一侧用激光打一个孔径为0.2-1.5mm的释药小孔。

7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述乙醇重量浓度为50-100％。

8.根据权利要求6所述的方法，其中，所述乙醇重量浓度为70-90％。

9.根据权利要求6所述的方法，其中，在制备水不溶性半透膜层的步骤中，所述干燥是在45℃下进行干燥24小时。

10.根据权利要求6所述的方法，其中，所述方法进一步包括如下步骤：包覆保护衣膜，并在45℃下干燥24小时。