CN103864775A - 3-甲基-1-[[6-(1h-吡咯基)-2-甲磺酰基-1-苯基]苯并噻唑]-1h-吡咯-2-醇晶型及其制备方法 - Google Patents

3-甲基-1-[[6-(1h-吡咯基)-2-甲磺酰基-1-苯基]苯并噻唑]-1h-吡咯-2-醇晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3-甲基-1-[[6-(1H-吡咯基)-2-甲磺酰基-1-苯基]苯并噻唑]-1H-吡咯-2-醇晶型I及其制备方法。该晶型I熔点为161-163℃，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，所述晶型I在5.16、8.82、10.28、11.6、12.86、13.2、15.5、16.58、18.34、19.78、21.14、21.52、22.16、22.48、23.5、24.88、25.88、26.66、27.56、28.92、32.72、38.64、42.04处有特征吸收峰，该晶型I易于制备，纯度高，杂质含量低。本发明的制备方法所需溶剂量低，生产成本低廉，操作简单，反应条件温和，容易控制，并且可以很确定的、重现性好的获得目标产物晶型。

Description

3-甲基-1-[[6-(1H-吡咯基)-2-甲磺酰基-1-苯基]苯并噻唑]-1H-吡咯-2-醇晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，涉及3-甲基-1-[[6-(1H-吡咯基)-2-甲磺酰基-1-苯基]苯并噻唑]-1H-吡咯-2-醇晶型及其制备方法。 
背景技术
3-甲基-1-[[6-(1H-吡咯基)-2-甲磺酰基-1-苯基]苯并噻唑]-1H-吡咯-2-醇具有如下述式(I)所示的结构： 
式(I)化合物为白色或类白色粉末，是一种具有广谱的抗真菌作用的三唑类新化合物，其适应症具体包括：治疗侵袭性曲霉病；治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)；治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。 
经临床试验验证，式(I)化合物可杀灭曲霉菌，对耐氟康唑的白色念珠菌有极好的抗菌活性，对白色念珠菌的最小抑菌浓度(MICs)比氟康唑低10～100倍，对病原性酵母菌的抗菌活性高于氟康唑，已证实氟康唑对丝状真菌无效(MIC90＞512mg／L)，然而式(I)化合物却对广泛的致病性丝状真菌(包括罕见的足分支霉菌属、镰刀菌属、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌和新生隐球菌等)都有优异的体外活性。治疗隐球菌性脑膜炎临床发现该类真菌对氟康唑已产生耐药性(MIC≥64ug／mg)，式(I)化合物对该类真菌的活性较氟康唑强，其药物动力学性质和安全性较好。对于深部真菌感染，式(I)化合物在抗菌活性和耐药性方面优于同类药物，是一个较有前景的抗真菌新化合物。 
但是，以本化合物作为药物原料实际应用时，需要对原料的保存稳定性、使用简便性等问题进行考虑，因此，制备具有良好的热稳定性和溶解特性的晶型显得尤为迫切。 
发明内容
本发明的一个目的在于提供下述式(I)化合物的晶型I 
本发明的另一个目的是提供制备式(I)化合物晶型I的方法。 
Figure DEST_PATH_GSB0000124540380000021
一方面，本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型I，其中使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，所述晶型I在5.16±1、12.86±1、15.5±1、16.58±1、18.34±1、21.14±1、21.52±1处有特征吸收峰。 
具体地，其中使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，所述晶型I在5.16、8.82、10.28、11.6、12.86、13.2、15.5、16.58、18.34、19.78、21.14、21.52、22.16、22.48、23.5、24.88、25.88、26.66、27.56、28.92、32.72、38.64、42.04处有特征吸收峰。 
更具体地，其中使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射，所述晶型I衍射峰如说明书附图1所示。 
具体地，所述晶型I的熔点为161-163℃。 
另一方面，本发明提供一种制备式(I)所示化合物晶型I的方法，所述方法包括以下步骤： 
将式(I)所示的化合物溶解在烷酸烷基酯和卤代烷烃的双组份混合溶剂体系中，搅拌直至析出晶体，其中所述烷酸烷基酯选自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯的一种；所述卤代烷烃选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷的一种；烷酸烷基酯和卤代烷烃的体积比为3∶1-1∶1之间，晶体析出温度为10℃。 
优选地，所述烷酸烷基酯为乙酸乙酯；所述卤代烷烃为二氯甲烷。 
优选地，烷酸烷基酯和卤代烷烃的体积比为1.2∶1。 
在上述制备方法的结晶过程中，为了达到充分析晶目的，可以采取一系列本领域技术人员已知的常规操作方法，这都涵盖在本发明的范围之内。结晶步骤完成后，可采用通常的方式对晶体进行分离，例如过滤、洗涤、真空干燥等。 
此外，本发明还提供了上述式(I)所示化合物晶型I在制备用于治疗侵袭性曲霉病、氟康唑耐药的念珠菌(包括克柔念珠菌)引起的严重侵袭性感染、足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染的药物中的应用。 
通过实验证明，本发明提供的式(I)所示化合物晶型I易于制备，晶型纯度高，杂质含量低。 
本发明涉及的制备方法所需溶剂是常规溶剂，制备成本低廉，该制备方法操作简单，反应条件温和，容易控制，重现性好，可以稳定地获得目标产物晶型。 
与现有技术相比，本发明的优势在于：本发明提供的晶型稳定性好，同时，本发明提供的制备所述晶型的方法操作简单、方便，更适用于工业生产。 
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中： 
图1为：实施例1的晶型I的x射线粉末衍射图 
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。 
其中，3-甲基-1-[[6-(1H-吡咯基)-2-甲磺酰基-1-苯基]苯并噻唑]-1H-吡咯-2-醇购买自北京康普汇维科技有限公司。 
具体实施方式 
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。 
其中，3-甲基-1-[[6-(1H-吡咯基)-2-甲磺酰基-1-苯基]苯并噻唑]-1H-吡咯-2-醇购买自北京康普汇维科技有限公司。 
实施例1 
在10℃下，于250ml的单口瓶中加入10g3-甲基-1-[[6-(1H-吡咯基)-2-甲磺酰基-1-苯基]苯并噻唑]-1H-吡咯-2-醇，依次加入120ml乙酸乙酯、100ml二氯甲烷，乙酸乙酯和二氯甲烷的体积质量比为8∶1，控制反应体系温度在10℃，搅拌溶液40分钟析晶。减压抽滤，用150ml乙醚洗涤滤饼，室温下真空干燥24小时，得到白色针状粉末，为晶型I，产率为88％，熔点为163℃。 
采用D／max-3A衍射仪测定晶型I的X射线粉末衍射图，测定条件如下所示：Cu-Kα，35kV，电流25mV，发散狭缝1°，防散射狭缝1°，接受狭缝0.3mm、0.3mm，2θ范围：3°-50°，室温下进行。X-射线粉末衍射值以布拉格2θ角、晶面间距d和相对强度I(以相对于最强射线的百分数表示)表征如下。 
表征数据见表1，由表1能清楚得到晶型I的X-射线粉末衍射图谱在2θ值的相应位置对应有特征衍射峰。 
表1晶型I的X-射线粉末衍射图的表征数据 
Figure BSA0000101366320000031
Figure BSA0000101366320000041
实施例2 
在10℃下，于250ml的单口瓶中加入10g3-甲基-1-[[6-(1H-吡咯基)-2-甲磺酰基-1-苯基]苯并噻唑]-1H-吡咯-2-醇，依次加入120ml乙酸乙酯、100ml二氯甲烷，乙酸乙酯和二氯甲烷的体积质量比为15∶2，控制反应体系温度在10℃，搅拌溶液40分钟析晶。减压抽滤，用150ml乙醚洗涤滤饼，室温下真空干燥24小时，得到白色针状晶型I，产率为86％，熔点为163℃。 
实施例3 
在10℃下，于250ml的单口瓶中加入10g3-甲基-1-[[6-(1H-吡咯基)-2-甲磺酰基-1-苯基]苯并噻唑]-1H-吡咯-2-醇，依次加入300ml乙酸乙酯、100ml1，2-二氯甲烷，乙酸乙酯和1，2-二氯甲烷的体积质量比为20∶3，控制反应体系温度在10℃，搅拌溶液40分钟析晶。减压抽滤，用150ml乙醚洗涤滤饼，室温下真空干燥24小时，得到白色针状晶型I，产率为83％，熔点为161℃。 
实施例4 
在10℃下，于250ml的单口瓶中加入10g3-甲基-1-[[6-(1H-吡咯基)-2-甲磺酰基-1-苯基]苯并噻唑]-1H-吡咯-2-醇，依次加入100ml甲酸甲酯、100ml三氯甲烷，甲酸甲酯和三氯甲烷的体积质量比为5∶1，控制反应体系温度在10℃，搅拌溶液40分钟析晶。减压抽滤，用150ml乙醚洗涤滤饼，室温下真空干燥24小时，得到白色针状晶型I，产率为80％，熔点为162℃。 
实施例5 
在10℃下，于250ml的单口瓶中加入10g3-甲基-1-[[6-(1H-吡咯基)-2-甲磺酰基-1-苯基]苯并噻唑]-1H-吡咯-2-醇，依次加入120ml甲酸乙酯、100ml三氯甲烷，甲酸乙酯和三氯甲烷的体积质量比为10∶1，控制反应体系温度在10℃，搅拌溶液40分钟析晶。减压抽滤，用150ml乙醚洗涤滤饼，室温下真空干燥24小时，得到白色针状晶型I，产率为88％，熔点为163℃。 
实施例6 
在10℃下，于250ml的单口瓶中加入10g3-甲基-1-[[6-(1H-吡咯基)-2-甲磺酰基-1-苯基]苯并噻唑]-1H-吡咯-2-醇，依次加入200ml乙酸甲酯、100ml二氯甲烷，乙酸甲酯和二氯甲烷的体积质量比为15∶2，控制反应体系温度在10℃，搅拌溶液40分钟析晶。减压抽滤，用150ml乙醚洗涤滤饼，室温下真空干燥24小时，得到白色针状晶型I，产率为82％，熔点为161℃。 
实施例7 3-甲基-1-[[6-(1H-吡咯基)-2-甲磺酰基-1-苯基]苯并噻唑]-1H-吡咯-2-醇晶型I在急性髓细胞白血病化疗诱导阶段的预防性试验 
按实施例1所示方法制备3-甲基-1-[[6-(1H-吡咯基)-2-甲磺酰基-1-苯基]苯并噻唑]-1H-吡咯-2-醇晶型I，将该晶型制成片剂后进行随机、双盲、安慰剂控制的三期试验，总计25个病人随机分组接受3-甲基-1-[[6-(1H-吡咯基)-2-甲磺酰基-1-苯基]苯并噻唑]-1H-吡咯-2-醇片剂(n=10)和安慰剂(n=15)给药。病人每日两次口服200mg片剂直至检查出肺部浸润或粒细胞缺乏方才结束。主要的有效指标为化疗开始后21天肺部浸润的发病率。次要指标为感染发病率、住院时间、抗真菌治疗时间、首次发热时间和药物的安全性。 
结果显示，至21天肺部浸润的发病率试验组为0(0％)，安慰剂组为12(80％)(P=0.06)，平均住院天数试验组短，试验组(中位数21.9天)，安慰剂组(中位数37.3天，P=0.09)。10位在安慰剂组的病人在其后四周的随访中被诊断出肝脾念珠菌病(P=0.01)。在两组中的不良事件和毒性无差异。本实施例显示了3-甲基-1-[[6-(1H-吡咯基)-2-甲磺酰基-1-苯基]苯并噻唑]-1H-吡咯-2-醇晶型I制备成的制剂能够在急性髓细胞白血病化疗诱导阶段减低肺部浸润和肝脾念珠菌病的发病率，且该药物是安全且较好耐受的。 

Claims (8)

1.一种下式化合物或其药学上可接受的盐： 
Figure RE-FSB0000124540370000011
2.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。 
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为注射剂或口服制剂。 
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述注射液为水溶液，其中含有2-5mg／ml的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。 
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述粉针剂是通过氯化钠注射液或葡萄糖注射液稀释来使用的。 
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述片剂中权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的含量为0.1-0.5g/片。 
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备广谱抗真菌药物中的应用。 
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗侵袭性曲霉病和／或氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染和／或由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染的药物中的应用。 
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1685836A2 (en) * 1998-09-17 2006-08-02 University Of North Carolina At Chapel Hill Antifungal activity of dicationic molecules
CN101575330A (zh) * 2008-05-05 2009-11-11 丽珠医药集团股份有限公司 新的伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途
WO2013143477A1 (zh) * 2012-03-28 2013-10-03 Sun Weixin 1，4-二羟基-6-甲基-2-吡啶酮类化合物及其制备方法和用途
CN103724342A (zh) * 2014-01-11 2014-04-16 珠海海滨医药生物科技有限公司 新的抗真菌药物化合物、其组合物及用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1685836A2 (en) * 1998-09-17 2006-08-02 University Of North Carolina At Chapel Hill Antifungal activity of dicationic molecules
CN101575330A (zh) * 2008-05-05 2009-11-11 丽珠医药集团股份有限公司 新的伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途
WO2013143477A1 (zh) * 2012-03-28 2013-10-03 Sun Weixin 1，4-二羟基-6-甲基-2-吡啶酮类化合物及其制备方法和用途
CN103724342A (zh) * 2014-01-11 2014-04-16 珠海海滨医药生物科技有限公司 新的抗真菌药物化合物、其组合物及用途

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