CN103861108A - 新型涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质及其在肿瘤磁热疗中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种新型高性能涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质及其在肿瘤磁热疗中的应用。这种独特的涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质包含具有涡旋磁畴铁基纳米颗粒的核，采用具有生物兼容性良好的有机聚合物或无机材料对核进行包覆，形成磁溶胶。本发明提供的涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质具有涡旋磁态，有高的磁饱和强度，分散稳定性好，有高的磁滞热损耗，高的产热效率(比吸收率)，例如涡旋磁畴Fe3O4纳米环的比吸收率为2000-3000瓦特/克Fe，比商业使用的菲立磁的磁产热高一个数量级，可有效地杀死癌细胞。而且还兼具有良好的生物相容性、安全无毒，在生物医学中有很广泛的应用前景。

Description

新型涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质及其在肿瘤磁热疗中的应用

技术领域

本发明涉及一种新型磁热疗介质，具体说，是涉及一种具有涡旋磁畴的铁磁或亚铁磁铁基纳米颗粒作为高性能磁热疗介质在肿瘤热疗中的应用，属于纳米材料生物医学应用领域。 

背景技术

近年来，随着科学技术的发展，磁性纳米材料在生物医学上的应用开始广泛起来，其中，在用磁性纳米材料进行癌症治疗过程中，磁热疗成为一项重要的治疗癌症的辅助手段并卓有成效，被认为是继手术、放疗、化疗、免疫疗法之后的第五大疗法。磁热疗是通过植入或介入的方法使磁介质适形分布于治疗靶区内，在外部中频交变磁场的作用下，治疗靶区内快速形成42-45℃左右的高温区，选择性杀死肿瘤细胞，同时不伤及周围正常组织，实现肿瘤的靶向治疗。作为一种新的肿瘤治疗手段，磁热疗具有创伤小、痛苦小、治疗时间短、保护正常组织功能、介质一次植入后可重复治疗等特点。目前，德国、日本和美国等均已有临床成功案例。 

磁热疗的基本治疗机理是利用铁磁材料的磁滞效应在交变磁场下感应升温特性实现物理热疗。磁性颗粒在交变场下的热转换效率可通过比吸收率(specific absorption rate，SAR)来量化标定，单位是瓦/克。根据临床使用的要求，交变磁场的场强限制在10-50kA/m，频率通常在100kHz至1MHz。在同样条件的交变磁场下，磁滞产热与磁性颗粒的磁饱和强度、磁溶胶的稳定性以及磁性颗粒磁滞曲线的面积有直接的关系。目前最具代表性的纳米磁热疗介质是具有较高生物相容性的四氧化三铁单磁畴超顺磁纳米颗粒。但是由 于其本身较小的尺寸(通常小于10nm)和低磁化强度限制导致了可允许的交变磁场范围内较小的热转化效率(SAR通常在300瓦/克左右)，从而不能满足肿瘤热疗的需求。然而，尺寸较大的微纳米晶，虽有很高的磁饱和强度、很大的磁滞面积，但是由于颗粒之间强的磁偶极相互作用而使得磁溶胶有凝聚、沉淀等现象发生，从而大大地减小热转化效率。另外，由纳米微晶团聚而成的大尺寸超顺磁颗粒也具有较大的磁饱和强度，但是由于颗粒之间的磁偶极相互作用导致较小的比吸收率。因此，发展和探索一种新型的磁性颗粒作为磁热疗介质，既具有接近体相材料的优良磁性而同时又具备超顺磁纳米颗粒的溶胶分散性，从而具有很高的磁热转化率是解决当前问题的有效策略。稳定涡旋磁畴纳米颗粒是一种特殊形貌的铁磁或亚铁磁性纳米材料，由于其特殊的尺寸边界效应，导致稳定的磁化方向是环状封闭结构形成涡旋态，代表性的形状有环状和片状铁磁性纳米颗粒。以涡旋磁畴纳米环为例，它的磁学特性与体相铁磁体不同，即没有剩磁和矫顽力，在无外场的情况下，涡旋磁畴的纳米环之间无磁相互作用，整体不显现磁极性，因此可以形成稳定的磁溶胶，从而用于生物医学。与超顺磁纳米材料相比，在外场存在的情况下，其发生vortex state到onion state相转变，迅速被磁化，其磁化强度明显大于超顺磁纳米颗粒并具有较大的磁滞曲线面积。本专利发明人已报道这类特殊磁性质的纳米环作为磁共振成像的应用，并且有很好的T₂*增强效果。 

发明内容

针对现有技术所存在的上述问题和需求，本发明目的是提供一种新型涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质及其在肿瘤热疗中的应用，该磁热疗介质既具有高的磁滞损耗，高的饱和磁化值，同时又具有超顺磁纳米颗粒所具备的稳定的磁溶胶，从而能具有很强的比吸收率。 

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下： 

一种新型涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质包含具有涡旋磁畴铁基纳米颗粒的核，采用具有生物兼容性良好的有机聚合物或无机材料对核进行包覆，形成稳定的磁溶胶。该热疗介质的显著磁学性质是降低退磁能而具有涡旋磁畴，具有大的磁滞损耗。 

作为优选方案，所述的涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质中具有涡旋磁畴铁基纳米颗粒的核是MFe₂O₄、FeCo、FePt、Fe等铁磁或亚铁磁纳米晶颗粒，其中，M为Fe、Co、Mn或Ni。 

作为优选方案，所述的涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质中具有涡旋磁畴铁基纳米颗粒的核的形貌主要为具有涡旋磁畴的纳米环或纳米片，所述纳米环或纳米片主要是通过如下步骤制得：SS1：通过离子辅助的水热途径先合成α-Fe₂O₃相，该方法是指在密封的反应釜中，Fe³⁺作为反应试剂，在高温高压条件下，过饱和而析出晶体，在这个过程中PO₄ ^3-选择性吸附在平行c轴方向的晶面上，在动力学平衡和热力学平衡的情况下，优先沿c轴方向溶解α-Fe₂O₃颗粒而形成纳米环。具体试验过程为：取0.5mL-2.0mL FeCl₃(0.1-10M)水溶液、0.1mL-1mL NH₄H₂PO₄(0.001-0.1M)水溶液和去离子水混合于反应釜，搅拌均匀，在120℃-220℃反应8-60小时，反应结束后，等温度自然降到室温，用体积比为1∶1的酒精和水洗3遍，烘干，得到α-Fe₂O₃红色固体粉末；SS2：然后再通过还原剂将合成的α-Fe₂O₃还原成磁性铁基纳米环或纳米片，其中还原剂为1％-5％H2/99％-95％Ar。具体试验过程为：直接称量一定质量的α-Fe₂O₃纳米环或纳米片放于卧式石英管式炉，通入1％-5％H₂/99％-95％Ar，在350℃-400℃还原1-2小时，得到黑色粉末固体，即得γ-Fe₂O₃，Fe₃O₄或高含量Fe纳米环或纳米片； 

将一定浓度的Co、Mn、Ni、Pt金属化合物与一定质量的α-Fe₂O₃纳米环或纳米片混合，在60-100℃加热充分搅拌，加入一定浓度的NaOH，充分反 应后，离心分离沉淀物，将沉淀物放于卧式石英管式炉，通入1％-5％H₂/99％-95％Ar，在350℃-400℃还原1-2小时，得到黑色粉末固体，即得磁性固体物质MFe₂O₄、FeCo、FePt、Fe等铁磁或亚铁磁纳米晶颗粒，其中，M为Co、Mn、Ni。 

作为优选方案，所述的涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质，前提条件要具有涡旋磁畴。 

作为优选方案，所述的涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质，当所述纳米环为Fe₃O₄纳米环时，满足具有涡旋磁畴的条件范围如下： 

当内径与外径之比为0.4时，500微米≥外径≥60纳米，100纳米≥厚度≥10纳米以及外径在40纳米-60纳米之间，厚度在10纳米-100纳米之间的特定条件下； 

当内径与外径之比为0.6时，500微米≥外径≥60纳米，100纳米≥厚度≥10纳米以及外径在40纳米-60纳米之间，厚度在10纳米-100纳米之间的特定条件下； 

当内径与外径之比为0.8时，500微米≥外径≥70纳米，100纳米≥厚度≥10纳米以及外径在35纳米-70纳米之间，厚度在10纳米-100纳米之间的特定条件下。 

作为优选方案，所述的涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质，当所述纳米片为Fe₃O₄纳米片时，满足具有涡旋磁畴的条件范围如下： 

500微米≥外径≥80纳米，100纳米≥厚度≥15纳米以及外径在60纳米-80纳米之间，厚度在10纳米-100纳米之间的特定条件下。 

作为优选方案，所述的涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质，所述的包覆磁核的有机聚合物为天然及合成的生理上可耐受的具有水溶性的大分子聚合物以及衍生物。 

作为优选方案，所述的涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质，所述的包覆磁核的无机材料为SiO₂、C、Au，Ag等非磁性生物兼容性良好的材料。 

作为优选方案，所述的涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质，其中所述的涡旋磁畴铁基纳米颗粒核与同表面相结合的包覆材料的重量比为10∶1至1∶10。 

作为优选方案，所述的涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质，可有效负载抗癌化疗剂，包括阿霉素，阿霉素、柔红霉素、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、洛铂、博莱霉素，多西他赛、吉西他宾、异长春花碱、羟基喜树碱等。 

作为优选方案，所述的涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质在肿瘤磁热疗中的应用。 

本发明使用一种新型涡旋磁畴的铁磁纳米环作为磁热疗介质，该磁热疗介质具有涡旋磁态，在室温下，磁滞回线测量没有剩磁和矫顽力，颗粒之间磁偶极相互作用较弱，能形成稳定的磁溶胶，有高的磁饱和强度和磁化率。 

与现有技术相比，本发明提供了一种具有良好生物兼容性、安全无毒、高磁热性能的涡旋磁畴铁基纳米环作为磁热疗介质，所述的外径为70nm Fe₃O₄纳米环作为磁热疗介质的SAR值可达到2000-3000瓦特/克，比商业传统使用的磁热疗介质的SAR值高几乎一个数量级，体外细胞磁热试验表明所述磁热疗介质能很有效地杀死癌细胞。本发明提供的涡旋磁畴磁热疗介质，生物兼容性好，分散、稳定性好，具有高的饱和磁化值，没有剩磁、矫顽力，但具有很大的磁滞损耗，有显著提高的磁热转化率，在磁热疗和热化疗联用以及抗肿瘤诊疗一体化方面有很广阔的应用前景。 

附图说明

图1a本发明实施例1的外径为70nm Fe₃O₄纳米环扫描电镜(SEM)示意图。 

图1b本发明实施例1的外径为70nm Fe₃O4纳米环磁溶胶透射电镜 (TEM)示意图。 

图1c本发明实施例1的外径为70nm Fe₃O₄纳米环X射线粉末衍射(XRD)示意图。 

图1d本发明实施例1的外径为70nm Fe₃O₄纳米环振动样品磁强计(VSM)示意图。右下角为放大的VSM示意图。 

图2a本发明实施例1的外径为70nm Fe₃O₄纳米环用磷酸化的聚乙二醇单甲醚分散在去离子水中静置的示意图(a)，在此磁溶胶旁加一磁铁后的示意图(b)。 

图2b本发明实施例1的外径为70nm Fe₃O₄纳米环用磷酸化的聚乙二醇单甲醚分散在去离子水后的水化半径示意图(a)。 

图³本发明实施例1的外径为70nm Fe₃O₄纳米环磁溶胶在交变磁场下随时间的温度变化曲线。 

图4本发明实施例1的外径为70nm Fe₃O₄纳米环磁溶胶和本发明实施例2的商业菲立磁的SAR值大小的比较。 

图5本发明实施例1的外径为70nm Fe₃O₄纳米环磁溶胶对乳腺癌MCF-7癌细胞的毒性实验测试。 

图6a本发明实施例1的细胞摄入外径为70nm Fe₃O₄纳米环后进行磁热10分钟后的共聚焦激光显微镜示意图。 

图6b本发明实施例1的细胞摄入外径为70nm Fe₃O₄纳米环后进行磁热20分钟后的共聚焦激光显微镜示意图。 

图6c本发明实施例1的细胞摄入外径为70nm Fe₃O₄纳米环后进行磁热10分钟后和20分钟后的细胞存活率对比示意图。 

图7本发明实施例2的商业菲立磁在交变磁场下随时间的温度变化曲线。 

图8a本发明实施例2的细胞摄入商业菲立磁后进行磁热10分钟后的共聚焦激光显微镜示意图。 

图8b本发明实施例2的细胞摄入商业菲立磁后进行磁热20分钟后的共聚焦激光显微镜示意图。 

图8c本发明实施例1的细胞摄入商业菲立磁后进行磁热10分钟后和20分钟后的细胞存活率对比示意图。 

图9本发明实施例3的直径为200nm、厚度为18nm Fe₃O₄纳米片扫描电镜(SEM)示意图。 

具体实施方式

为使发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下参照附图并举实施例，对发明进一步详细说明。 

实施例1： 

外径为70nm Fe₃O₄纳米环的制备： 

(1)首先合成外径为70nmα-Fe₂O₃纳米环：通过水热法合成。0.8mL FeCl₃(0.5M)水溶液、0.7mL NH₄H₂PO₄(0.02M)水溶液和38.5mL去离子水混合于50mL反应釜，搅拌均匀，在220℃反应48小时。反应结束后，等温度自然降到室温，用1∶1体积比的酒精和水洗3遍，烘干，得到红色固体粉末。 

(2)还原α-Fe₂O₃成Fe₃O₄纳米环：称量一定质量的α-Fe₂O₃纳米环放于卧式石英管式炉，以200sccm流量通入5％H₂/95％Ar，在375℃还原2小时，得到黑色粉末固体。 

图1c表明本发明实施例1所得的黑色粉末固体的XRD示意图。应用XRD技术(Cu靶Ka射线)对粉末的物相进行鉴别，波长为0.154nm，扫描角度为20°到80°。通过XRD的测定，不仅可以判断最终的反应产物FE_eO₄，而且还可以了解产物的纯度。测定结果见图1c，图谱上各晶面的特征峰与国际粉末联合会提供的Fe₃O₄标准PDF卡(JCPDS card No.19-0629)中 的XRD图谱的特征峰完全吻合，且无杂峰出现，这表明所制备的磁性纳米环为Fe₃O₄，而且纯度较高。 

图1a表明本发明实施例1的Fe₃O₄纳米环扫描电镜示意图。从图中可以看出Fe₃O₄纳米环外径70nm左右，大小、形貌均一。 

将70nm Fe₃O₄纳米环用磷酸化的聚乙二醇单甲醚分散于水中，形成磁溶胶。采用如下步骤将70nm Fe₃O₄纳米环分散于水中形成磁溶胶：a)70nm Fe₃O₄纳米环分散在氯仿中制备成磁流体；b)将磷酸化的聚乙二醇或磷酸化的聚乙二醇单甲醚加入到磁流体中反应；c)挥发氯仿，加入去离子水分散，离心、取澄清液。 

将制备的70nm Fe₃O₄磁性纳米环分散于水后，滴加在300孔的铜网上，自然干燥后，于透射电镜(加速电压为200kV)下观测粒子的大小和形态。图1b为所制备的70nm Fe₃O₄磁性纳米环的TEM照片，从图1b可见，大多数粒子呈环状，且粒子的分散性良好。该磁核的外径为70nm，内径为50nm，满足形成稳定涡旋磁畴纳米环的条件。 

将制备的70nm Fe₃O₄磁性纳米环使用VSM进行磁性表征，在磁场范围-20kOe～+20kOe内，于室温下测定样品的磁性能，结果见图1d。从图1d可以看出，所制备样品的磁滞回线不同于一般铁磁性材料的磁滞回线，其特点在于两条不重合的磁化曲线，在原点处重合，这正体现了四氧化三铁亚铁磁纳米环的一个重要磁学特征：具有稳定的涡旋态(vortex state)磁畴结构，其稳定的磁化方向是沿环状结构形成涡旋态。与体相磁体不同，在无外场的情况下，涡旋磁态纳米环之间磁偶极相互作用极小，整体不显现磁极性，没有剩磁和矫顽力；其磁特性与超顺磁性质也有较大的差别，在外场存在的情况下，其发生vortex state到onion state转变，迅速被磁化，其磁化强度明显大于超顺磁纳米颗粒，有明显的磁滞损耗现象。 

图2a表明所制备的70nm Fe₃O₄纳米环用磷酸化的聚乙二醇单甲醚分散在去离子水中静置的示意图，从图中可以看出70nm Fe₃O₄纳米环稳定分散在水溶液中，清澈透亮，无团聚现象，表明在无外场的情况下，涡旋磁态纳米环之间无磁相互作用，整体不显现磁极性，所以很容易稳定地分散在水中；在旁边加一磁铁，Fe₃O₄纳米环能迅速被磁化，表明在外场存在的情况下，其发生vortex state到onion state转变，其磁响应强。用激光粒度仪测定其水合动力学半径。结果见图2b。从该70nm Fe₃O₄纳米环的水合动力学粒径及其分布图可知，其平均水合动力学粒径为140nm，该值大于TEM观察到的磁核粒径数值。这是因为激光粒度仪所测定的粒径是磁性纳米粒子的水合动力学半径，大约是Fe₃O₄纳米环磁核粒径与包裹层厚度以及水化层厚度之和，而用TEM观察到的仅为磁核粒径，不包括包裹层厚度以及水化层厚度。 

将制备的磁性纳米粒子分散于水中，使Fe₃O₄纳米环的质量浓度为210ug/mL，110ug/mL and60ug/mL，将其分别置于交变磁场中，设置磁场参数为：场强H=37kA/m，f=400kHz，进行体外升温实验，结果见图3。由图3可知，随着浓度的升高，升温速率升高。浓度为210ug/mL Fe、110ug/mL Fe、60ug/mL Fe的Fe₃O₄纳米环600s内温度分别升高33.5℃、20.1℃、11.4℃，平均升温速率分别为3.35℃/min、2.01℃/min、1.14℃/min。由于体内的热平衡效应使得磁性纳米粒子的初始温度为37℃，要想达到在肿瘤部位42-45℃的治疗需要，从临床治疗的角度来说，这种磁性纳米粒子的升温速率可满足治疗要求。 

对于磁性材料升温性能的评价，文献中一般用比吸收率SAR(specific power absorption rate)参数来表征。SAR的含义是在单位时间内，将单位质量的铁元素置于交变磁场中所能产生的热量，单位是Watt/g。计算公式为： 

$\mathrm{SAR}=C\frac{\mathrm{\ΔT}}{\mathrm{\Δt}}\frac{1}{m_{\mathrm{Fe}}}---\left(1\right)$

式中：C为水的比热容(C_water=4.18J·g^-10C^-1)，ΔT/Δt为升温曲线上的初始斜率，由于在升温的过程中体系与外界存在热交换，故而升温速率会缓慢降低，取曲线上的初始斜率是为了消除环境传热带来的误差。m_Fe为单位质量磁性液体中铁元素的质量。按照公式(1)计算得到磁纳米环溶胶的SAR值为2800±80Watt/g(图4)。 

细胞毒性实验：选择乳腺癌MCF-7细胞。使用CCK-8法评估不同浓度的Fe₃O₄纳米环(12.5ug/mL、25ug/mL、50ug/mL、125ug/mL、250ug/mL Fe₃O₄)对此癌细胞的毒性。从图5可以看出，Fe₃O₄纳米环在浓度高达250ug/mL时，细胞存活率为98％，细胞几乎无凋亡。 

为了证明具有高磁热性能的Fe₃O₄纳米环能最终实用于医学临床中，我们测试Fe₃O₄纳米环对乳腺癌MCF-7细胞磁热的效果。选取12.5-250ug/mL的Fe₃O₄纳米环对癌细胞培养8h，离心，洗去多余的Fe₃O₄纳米环，然后进行磁热疗测试。图6a和6b分别表示摄入Fe₃O₄纳米环的癌细胞磁热疗10min和20min后的共聚焦激光显微镜示意图。红色表示细胞已经完全凋亡。细胞已不贴壁生长，呈球状，表明细胞在磁热后已经凋亡。对进行磁热疗后的癌细胞进行CCK-8法毒性检测，从图6c可以看出，细胞存活率只有20％左右，大部分细胞已经凋亡。表明本发明提供的涡旋磁畴Fe₃O₄纳米环具有很高的SAR值，在磁热疗中能很有效地杀死癌细胞。 

实施例2： 

对临床广泛使用的商业菲立磁进行磁热测试，主要用来对比发明提供的涡旋磁畴Fe₃O₄纳米环的磁热效果。 

配制商业菲立磁Fe₃O₄的质量浓度分别为230ug/mL，110ug/mL和80ug/mL，将其分别置于交变磁场中，设置磁场参数为：场强H=37kA/m，f=400kHz，进行体外升温实验，结果见图7。由图7可知，随着浓度的升高，升温速率升高。与Fe₃O₄纳米环相比，测试初始温度一样，但磁热测试后，此样品浓度为230ug/mL Fe时，仍未到达42℃。浓度为230ug/mL Fe、110ug/mL Fe、80ug/mL Fe的Fe₃O₄纳米环600s内温度分别升高15.1℃、11.4℃、7.3℃，平均升温速率分别为1.51℃/min、1.14℃/min、0.73℃/min。在同样的实验条件下，此升温速率明显低于Fe₃O₄纳米环。 

利用公式(1)计算SAR.从图4可知，商业菲立磁的SAR只有320±60W/g，比Fe₃O₄纳米环的SAR少了一个数量左右。 

选取12.5-250ug/mL的商业菲立磁Fe₃O₄对癌细胞培养8h，离心，洗去多余的商业菲立磁Fe₃O₄，然后进行磁热疗测试。图8a和8b分别表示摄入商业Fe₃O₄的癌细胞磁热疗10min和20min后的共聚焦激光显微镜示意图。绿色表示细胞正常，无凋亡。从图中可以看出，细胞形貌没有变化，而且仍贴壁生长，表明商业Fe₃O₄对癌细胞的磁热治疗没有效果。对进行磁热疗后的癌细胞进行CCK-8法毒性检测，从图8c可以看出，细胞存活率为80％左右，大部分细胞无凋亡。表明商业菲立磁Fe₃O₄在磁热疗中不能有效地杀死癌细胞。 

实施例3： 

本发明提供一种新型涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质，其主要性质是要具有特殊形貌导致的涡旋磁畴，有高的磁滞损耗，高的饱和磁化值和形成稳定的磁溶胶。满足以上条件的涡旋磁畴铁基纳米颗粒的核除了上述实施案例1的Fe₃O₄纳米环，我们也合成了Fe₃O₄纳米片，如图9所示，纳米片的直径为200纳米左右，厚度18纳米，满足形成稳定涡旋磁畴的条件，形貌大小都比 较均匀。 

我们也合成了MFe₂O₄(M=Co、Mn、Ni)纳米环以及高含量Fe纳米环，具体实验步骤如下： 

(1)合成α-Fe₂O₃纳米环或纳米片(参考实施案例1)： 

(2)制备磁性铁基MFe₂O₄(M=Fe、Mn、Ni等)或高含量Fe纳米环或纳米片： 

直接称量一定质量的α-Fe₂O₃纳米环或纳米片放于卧式石英管式炉，以一定流量通入5％H₂/95％Ar，在350℃-400℃还原1-2小时，得到黑色粉末固体，即得高含量Fe纳米环或纳米片； 

将一定浓度的Mn、Ni金属化合物与一定质量的α-Fe₂O₃纳米环或纳米片混合，在60-100℃加热充分搅拌，加入一定浓度的Na(OH)，充分反应后，离心分离沉淀物，将沉淀物放于卧式石英管式炉，以一定流量通入5％H₂/95％Ar，在300℃-400℃还原1-2小时，得到黑色粉末固体，即得磁性固体物质MFe₂O₄(M=Mn、Ni)。 

(3)将磁性纳米环或纳米片分散于水中形成磁溶胶： 

a)将纳米环或纳米片超声分散在氯仿中制备成磁流体； 

b)将磷酸化的聚乙二醇或磷酸化的聚乙二醇单甲醚加入到磁流体中反应； 

c)挥发氯仿，加入去离子水分散，离心、取澄清液。 

以上所述仅为发明的较佳实施例而已，并不用以限制发明，凡在发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在发明的范围之内。 

Claims (10)

1.一种新型涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质，其特征在于，所述铁基纳米磁热疗介质包含具有涡旋磁畴铁基纳米颗粒的核，采用具有生物兼容性良好的有机聚合物或无机材料对核进行包覆。 

2.根据权利要求1所述的涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质，其特征在于，所述具有涡旋磁畴铁基纳米颗粒的核是MFe2O4、FeCo、FePt、Fe等铁磁或亚铁磁纳米晶颗粒，其中，M为Fe、Co、Mn或Ni。 

3.根据权利要求2所述的涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质，其特征在于所述具有涡旋磁畴铁基纳米颗粒的核的形貌主要为具有涡旋磁畴的纳米环或纳米片，所述纳米环或纳米片主要是通过如下步骤制得：SS1：通过离子辅助的水热途径先合成α-Fe2O3相，该方法是指在密封的反应釜中，Fe3+作为反应试剂，在高温高压条件下，过饱和而析出晶体，在这个过程中PO43-选择性吸附在平行c轴方向的晶面上，在动力学平衡和热力学平衡的情况下，优先沿c轴方向溶解α-Fe2O3颗粒而形成纳米环。具体试验过程为：取0.5mL-2.0mL FeCl3(0.1-10M)水溶液、0.1mL-1mL NH4H2PO4(0.001-0.1M)水溶液和去离子水混合于反应釜，搅拌均匀，在120℃-220℃反应8-60小时，反应结束后，等温度自然降到室温，用体积比为1∶1的酒精和水洗3遍，烘干，得到α-Fe2O3红色固体粉末；SS2：然后再用还原剂将合成的α-Fe2O3还原成磁性铁基纳米环或纳米片，其中还原剂为1％-5％H2/99％-95％Ar。具体试验过程为：直接称量一定质量的α-Fe2O3纳米环或纳米片放于卧式石英管式炉，通入1％-5％H2/99％-95％Ar，在350℃-400℃还原1-2小时，得到黑色粉末固体，即得γ-Fe2O3，Fe3O4或高含量Fe纳米环或纳米片； 

将一定浓度的Co、Mn、Ni、Pt金属化合物与一定质量的α-Fe2O3纳米 环或纳米片混合，在60-100℃加热充分搅拌，加入一定浓度的NaOH，充分反应后，离心分离沉淀物，将沉淀物放于卧式石英管式炉，通入1％-5％H2/99％-95％Ar，在350℃-400℃还原1-2小时，得到黑色粉末固体，即得磁性固体物质MFe2O4、FeCo、FePt、Fe等铁磁或亚铁磁纳米晶颗粒，其中，M为Co、Mn、Ni。 

4.根据权利要求1所述的涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质，前提条件要具有涡旋磁畴的纳米环或纳米片。 

5.根据权利要求4所述的涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质，当所述为铁基纳米环时，其满足具有涡旋磁畴的条件范围如下：0.85≥内径与外径之比≥0.2，500微米≥外径≥60纳米，100微米≥厚度≥10纳米。 

6.根据权利要求4所述的涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质，当所述纳米片为铁基纳米片时，满足具有涡旋磁畴的条件范围如下：500微米≥外径≥₃0纳米，100微米≥厚度≥15纳米。 

7.根据权利要求1所述的涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质，所述的包覆磁核的有机聚合物为天然及合成的生理上可耐受的具有水溶性的大分子聚合物以及衍生物。 

8.根据权利要求1所述的涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质，其中所述的涡旋磁畴铁基纳米颗粒核与同表面相结合的包覆材料的重量比为10∶1至1∶10。 

9.根据权利要求1所述的涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质，其特征在于，所述的铁基纳米磁热疗介质可有效负载抗癌化疗剂，包括阿霉素，阿霉素、柔红霉素、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、洛铂、博莱霉素，多西他赛、吉西他宾、异长春花碱、羟基喜树碱等。 

10.权利要求1至10所述的涡旋磁畴铁基纳米磁热疗介质在肿瘤磁热疗 及热化疗联用中的应用。 

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