CN103860568A - 一种防治类风湿性关节炎的药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种防治类风湿性关节炎的药物组合物及其应用，该药物组合物含有四氢巴马汀和阿司匹林，其中四氢巴马汀与阿司匹林的重量比为1-5：1。本发明最重要的优点是协同抗炎，可有效调节血浆TNF-α和组织中PGE2的活性，从而达到治愈类风湿性关节炎的目的。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种防治类风湿性关节炎的药物组合物及其应用。
背景技术
关节炎是指由炎症、感染、创伤或其他因素引起的关节炎性病变，属风湿学科疾病，较为常见的有骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和痛风性关节炎，均会不同程度地引起关节功能的障碍，且病程较长、缠绵难愈，共同特征是进行性发展的慢性炎症过程。主要临床表现为关节疼痛、关节肿胀、关节功能障碍等症状，是致残的重要原因之一。据统计，全球关节炎患者多达3.55亿，我国关节炎病人超过1亿，且人数还在不断增加。关节炎严重影响了生活、工作和学习，所以有良好效果的关节炎治疗药物的开发具有重要的意义。
目前对于关节炎还没有一个满意的治愈方法，一般都是对症治疗，即减轻关节疼痛，改善关节活动度，减小关节功能障碍。轻微的关节炎可采取保守疗法，对于大多数骨关节炎病人，轻度至中度疼痛可以通过服用止痛药物控制，这些药物主要包括阿司匹林、双氯芬酸等非甾体抗炎药。非甾体类抗炎药对胃肠道及肾脏的副作用较明显，因此基础药物联合治疗的重要性得以突现。美国西尔大药厂研制的奥克湿是由非甾体抗炎药双氯芬酸和米索前列醇组成的复方，治疗关节炎疗效显著，复方中的米索前列醇有较强的抗溃疡作用，但是由于价格昂贵，其应用得不到普及。
延胡索乙素，是中药延胡索有效生物碱成分之一，化学结构为消旋四氢巴马汀(dl-tetrahydropalmatine，THP)，属于四氢原小藕碱同类物(tetrahydroprotoberberines，THPBs)。THP经化学分旋后可分为左旋体(1-THP)和右旋体(d-THP)。多年来的研究结果表明，仅l-THP具有中枢性镇痛、镇静、安定作用，d-THP则无明显镇痛作用，是脑内多巴胺(DA)排空剂。l-THP临床用药称为颅痛定(rotundine)，有长达40年的临床使用时间，镇痛疗效可靠，对慢性、持续性钝痛有良好的治疗作用，且其镇痛作用并不属于麻醉性镇痛和消炎解热镇痛的范畴。
阿司匹林又名乙酰水杨酸， 是常用的历史悠久的非甾体类抗炎药， 最早用于解热、镇痛、抗炎；后发现可抑制血小板聚集而用于防治冠心病；近年又发现阿司匹林可降低消化系统恶性肿瘤的发生率和死亡率以及其他一些作用， 并认为这些作用都与抑制环氧化酶-2(cyclooxygenase , Cox-2)的活性及抑制血栓素A2(TXA2)有关。阿司匹林可引起胃黏膜糜烂、出血及溃疡等。多数患者服中等剂量阿司匹林数天，即见大便隐血试验阳性；长期服用本药者溃疡病发率高。除药物的酸性直接致胃黏膜损伤外，注射用药亦可发生。阿司匹林能透过胃黏膜上皮脂蛋白膜层，破坏脂蛋白膜的保护作用，于是胃酸就可逆地弥散到组织中损伤细胞，致毛细血管破损而出血。
目前，在治疗关节炎方面，尚未见有以四氢巴马汀或将四氢巴马汀与阿司匹林联用作为主要活性成分的治疗药物。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种作用全面、毒副作用低和价格低廉的治疗关节炎的药物组合物。本药物含有特定比例的四氢巴马汀和阿司匹林，由于两药作用机制相互作用，组成组合物后抗炎作用更加全面，并且两药合用有协同作用，其抗炎作用明显优于相同剂量的单方。
为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：
一种防治类风湿性关节炎的药物组合物，该药物组合物含有四氢巴马汀和阿司匹林。
优选地，如上所述的防治类风湿性关节炎的药物组合物，其中四氢巴马汀与阿司匹林的重量比为1-5：1。
进一步优选地，如上所述的防治类风湿性关节炎的药物组合物，其中四氢巴马汀与阿司匹林的重量比为2：1。
再进一步优选地，如上所述防治类风湿性关节炎的药物组合物，其中所述的四氢巴马汀为四氢巴马汀的消旋体或左旋体。
本发明所述防治类风湿性关节炎的药物组合物为口服制剂。优选地，所述的口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液。
通过动物实验研究，我们发现本发明所提供的组合物能够抑制佐剂性关节炎大鼠模型的足跖肿胀，有效调节血浆TNF-α和组织中PGE2的活性。因此，本发明的目的之二是提供一种新的药物组合物用于制备治疗关节炎的药物中的用途；即：四氢巴马汀与阿司匹林组成的组合物作为活性成分在制备防治类风湿性关节炎的药物中的应用。优选地，左旋四氢巴马汀与阿司匹林组成的组合物作为活性成分在制备防治类风湿性关节炎的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明涉及的药物组合物具有如下优点和显著的进步：
（1）本发明最重要的优点是协同抗炎，有效调节血浆TNF-α和组织中PGE2的活性，从而达到治愈类风湿性关节炎的目的；
（2）相同疗效的情况下，减少了四氢巴马汀及阿司匹林单独使用的用量，从而使患者用药的费用降低，同时降低了四氢巴马汀的毒副作用，增加了用药的安全性和患者的依从性。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1 大鼠佐剂性关节炎模型实验
SD大鼠40只，体重180-220g，常规适应性饲养一周后，于大鼠右后肢的足跖部皮内注射弗氏完全佐剂0.1mL建立佐剂性关节炎的病理模型。造模成功的佐剂性关节炎大鼠按体重随机分成四组，即模型对照组、左旋四氢巴马汀组（20mg/kg/d）、阿司匹林组(10mg/kg）、组合物组（左旋四氢巴马汀20mg/kg/d + 阿司匹林10mg/kg/d）共4组，每组10只。造模后第4天，对左旋四氢巴马汀组、阿司匹林组、组合物组大鼠进行灌胃给予相应剂量的药物，模型对照组灌胃等体积的纯化水，各组每天1次，共给药三周。
大鼠分别于造模前、给药前、给药三周后用细线和直尺测量右后肢固定部位的足跖周径的变化。最后一次给药后5小时，乙醚麻醉下无菌操作，自心脏抽血2-3 mL，肝素抗凝，分离出血浆，置于-20℃保存待测血浆TNF-α活性。在每只大鼠的左后踝关节上0.5cm处剪下炎性肿胀足，称重，去皮，剪碎，生理盐水5rnl浸泡1小时，取出鼠爪，离心浸泡液，吸取上清液0.1rnl，加0.5mol/L的K0H-甲醇溶液2ml，在50℃水浴中异构化20分钟，用甲醇稀释至20ml，于波长为278nm 处测定其光密度值(OD)。以每克组织相当的吸收光密度值表示PGE2的活性，作为评价抗炎指标。
各造模大鼠于造模后第3天右后足踝关节出现高度肿胀， 给药三周后，左旋四氢巴马汀在抑制足跖肿胀上的效果较弱，阿司匹林取得了一定的效果，而联合用药后，二者在降低佐剂性关节炎大鼠模型足跖肿胀上取得显著的协同作用。结果见表1。
表1 给药前后右后肢足跖周径的比较
与造模前比较，** P＜0.01；给药前后自身比较，# P＜0.05，## P＜0.01；与模型组比较，△ P＜0.05，△△ P＜0.01；与四氢巴马汀组比较，★★ P＜0.01；与阿司匹林组比较，●● P＜0.01。
左旋四氢巴马汀能很好的降低佐剂性关节炎大鼠模型TNF-α的活性，但对PGE2没有作用，阿司匹林对PGE2有较好的降低作用，但对TNF-α几乎没有影响。而联合用药后，在降低TNF-α和从PGE2两个指标上均取得了很好的协同性作用。结果见表2。
表2 各组血浆TNF-α和组织中PGE2结果比较
与模型对照组比较 * P＜0.05，** P＜0.01；
与四氢巴马汀组比较，## P＜0.01；
与阿司匹林组比较，△ P＜0.05，△△ P＜0.0。
Claims (8)
1.一种防治类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物含有四氢巴马汀和阿司匹林。
2.根据权利要求1所述的防治类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于：四氢巴马汀与阿司匹林的重量比为1-5：1。
3.根据权利要求2所述的防治类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于：四氢巴马汀与阿司匹林的重量比为2：1。
4.根据权利要求1-3任一项所述防治类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于：所述的四氢巴马汀为四氢巴马汀的消旋体或左旋体。
5.根据权利要求1-3任一项所述防治类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物为口服制剂。
6.根据权利要求5所述防治类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于：所述的口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液。
7.四氢巴马汀与阿司匹林组成的组合物作为活性成分在制备防治类风湿性关节炎的药物中的应用。
8.左旋四氢巴马汀与阿司匹林组成的组合物作为活性成分在制备防治类风湿性关节炎的药物中的应用。
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