CN103833745A - 一种达沙替尼一水合物的新多晶型物α型及其制备方法 - Google Patents

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姜春阳
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Abstract

本发明涉及多晶型药物的晶型制备领域，公开了药用化合物达沙替尼一水合物的多晶型物α型的特征及其制备方法。该晶型的XRPD谱图2θ角在5.8±0.2，11.7±0.2，12.3±0.2，13.8±0.2，14.8±0.2，21.4±0.2，22.8±0.2和25.1±0.2有主要特征衍射峰。通过将无水达沙替尼加到35～40倍体积的甲醇中，回流溶清，在回流状态下加入20倍体积的水使其慢慢析出，自然冷却至20±5℃，搅拌2小时，过滤，45～50℃下真空干燥24小时制得α型的药用达沙替尼一水合物。

Description

一种达沙替尼一水合物的新多晶型物α型及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物化合物达沙替尼一水合物的多晶型物α型的特征及其制备方法。
达沙替尼一水合物的化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺一水合物。
Figure BSA00000809840800011
背景技术
达沙替尼(Dasatinib)，是由百时美施贵宝(BMS)公司研发的一种口服多酪氨酸激酶抑制剂，商品名SPRYCELTM，该药于2006年6月28日通过美国FDA的优先审批，用于对既往治疗失败或不耐受的成人慢性髓性白血病(CML)的所有病期患者，同时还用于治疗对其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者(Ph+ALL)。
达沙替尼在纳摩尔浓度下，可以抑制多种酪氨酸激酶。经模拟研究，预测其能结合ABL激酶的多个构象。体外试验表明，其可以治疗由BCR-ABL过量表达所致的慢性髓性白血病和急性淋巴细胞性白血病，并可以用于BCR-ABL激酶突变引起的对伊马替尼(Imatinib)产生耐药性的白血病患者。临床实验表明，其疗效超过使用高剂量伊马替尼治疗的效果，且未发现其耐药性。该药通过对一系列酪氨酸激酶的靶向作用，抑制CML或者Ph+ALL患者骨髓中白血病细胞的过量增殖，从而使正常红细胞、白细胞和血小板的生成得以恢复。其主要不良反应包括发热、胸膜积液、发热性中性白细胞减少、胃肠道出血、肺炎、血小板减少、呼吸困难、贫血、腹泻和心脏衰竭等。
不同的晶型可以表现出不同的化学和物理特性，这些性质对药物有着直接影响。
原研百时美施贵宝(BMS)在中国专利申请号为CN200580011916.6介绍了达沙替尼一水合物晶型的特征数据及其制备方法(在乙醇与水的混合溶剂中进行转化)，同时百时美施贵宝(BMS)在CN200580011916.6还介绍了达沙替尼的正丁醇溶剂化物、乙醇化物和无水物的制备及特征；原研介绍达沙替尼一水合物晶型与南京卡文迪许生物工程技术有限公司(以下简称“卡文迪许”)在中国专利申请号为CN201019026056.3中介绍的晶型I特征数据基本一致。另外“卡文迪许”在中国专利申请号为CN201019026056.3还介绍了晶型II的特征和制备方法，但制备方法繁琐(采用二甲基甲酰胺为溶剂把样品溶解，然后在丙酮中扩散形成)，不利于工业化。
发明内容
本发明的目的是提供新的达沙替尼多晶型物及其制备方法。本发明的发明人经过研究，发明了新的达沙替尼多晶型物α型并确定了其制备方法。具体地说，本发明提供了一种含一分子结晶水的达沙替尼多晶型物A，其X射线衍射图，2θ在5.8±0.2，11.7±0.2，12.3±0.2，13.8±0.2，14.8±0.2，21.4±0.2，22.8±0.2和25.1±0.2有主要特征衍射峰，如图1所示。
通过采用原研和“卡文迪许”所报道晶型的方法，制备了其所报道的晶型，并与本发明所得新的达沙替尼多晶型物α型进行了XRPD的对比检测，新的达沙替尼多晶型物α型与原研(图2)和“卡文迪许”(图3晶型I和图4晶型II)所报道晶型相比具有不同的XRPD特征峰。
达沙替尼的多晶型物α型的X射线衍射图特征数据表，
  序号   2-θ   d(A)   BG   Height   1％   Area   1％   FWHM
  1   5.878   15.022   340   6085   100   88398   100   0.247
  2   9.16   9.6461   191   436   7.2   5734   6.5   0.224
  3   11.176   7.9102   354   291   4.8   2504   2.8   0.138
  4   11.779   7.5066   261   2336   38.4   45052   51   0.328
  5   12.259   7.2143   320   1211   19.9   29527   33.4   0.414
  6   13.78   6.4209   277   546   9   11409   12.9   0.355
  7   14.76   5.9968   263   1952   32.1   38558   43.6   0.336
  8   15.979   5.5421   262   298   4.9   7733   8.7   0.441
  9   17.939   4.9405   338   618   10.2   13490   15.3   0.371
  10   19.5   4.5484   358   547   9   7468   8.4   0.232
  11   21.443   4.1406   406   895   14.7   20087   22.7   0.382
  12   22.821   3.8935   518   679   11.2   10932   12.4   0：274
  13   25.099   3.5451   512   595   9.8   26018   29.4   0.743
  14   26.138   3.4065   509   326   5.4   6662   7.5   0.347
  15   27.959   3.1886   418   411   6.8   11021   12.5   0.456
  16   30.141   2.9626   316   211   3.5   6173   7   0.497
附图说明
图1达沙替尼一水合物新多晶型物α型的XRPD谱图；
图2按原研方法制备所得样品的XRPD谱图；
图3按“卡文迪许”所报道方法制备的I晶型XRPD谱图；
图4按“卡文迪许”所报道方法制备的II晶型XRPD谱图；
图5达沙替尼一水合物新多晶型物α型的HPLC谱图；
图6达沙替尼一水合物新多晶型物α型的1HNMR谱图；
图7达沙替尼一水合物新多晶型物α型的质谱图。
具体实施方案
实施例
实施例用于说明本发明，但不应该解释成对本发明的限制。
本达沙替尼一水合物多晶型物α型的制备：
将10g无水达沙替尼加入到350ml～400ml甲醇中，加热回流，使其溶清；搅拌保持回流温度，滴加200ml的水使达沙替尼慢慢析出；搅拌自然冷却至20±5℃，继续搅拌2小时；过滤，收集滤饼45～50℃下真空干燥24小时，即可得8.7g达沙替尼一水合物。
XRPD图(见图1)；
样品HPLC纯度：99.8％(见图5)；
样品水分：3.68％；
样品1HNMR(见图6)、质谱(见图7)。

Claims (2)

1.一种达沙替尼一水合物的多晶型物α型，其X射线衍射图，2θ在5.8±0.2，11.7±0.2，12.3±0.2，13.8±0.2，14.8±0.2，21.4±0.2，22.8±0.2和25.1±0.2有主要特征衍射峰。化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺一水合物。
2.根据权利要求1所述的多晶型物α型的制备方法，包括如下步骤：
(a)将达沙替尼加入35至40倍体积的甲醇中，加热回流，使其溶清；
(b)保持回流温度，滴加20倍体积的水使达沙替尼慢慢析出；
(c)自然冷却至20±5℃，搅拌2小时；
(d)过滤，滤饼45～50℃下真空干燥24小时。
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