CN103826451A - 用于从全血和血液制品中除去杂质的聚合物吸着剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过使用吸着剂除去血液和血液制品环境中不期望的分子来处理储藏的血液和血液制品以使保存期最大化和/或使输血相关并发症最小化的方法，所述并发症例如非溶血性输血反应如发热、输血相关急性肺损伤(TRALI)、输血相关呼吸困难(TAD)、以及变态反应。

Description

用于从全血和血液制品中除去杂质的聚合物吸着剂
相关申请
本申请要求2011年8月12日提交的美国专利申请No.61/523,170的权益，其公开内容整体并入本文。
技术领域
本发明涉及可用于从血液和血液制品中除去细胞因子、生物活性脂质、游离血红蛋白、膜或细胞降解产物、炎性介质、血管活性物质、外来抗原、和抗体的组合物和方法。
背景技术
输入全血或者全血的衍生物(“血液制品”)确实是从严重外伤到癌症手术之患者的生命线。根据美国红十字协会(American Red Cross)，在美国每年有超过1400万例浓缩红细胞(packed red blood cell，pRBC)输入，平均每十位美国医院入院者中有1位需要输血。每年还实施类似数目的全血之其他级分或者血液制品(例如血小板、白细胞、血浆、白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子和冷沉淀物(cryoprecipate))的输入。对血液的迫切需求延伸到军事领域，其中血液运输和储藏的后勤保障很复杂，并且在伊拉克自由行动(Operation Iraqi Freedom)期间所有医院入院者中的8％需要大量输血(这定义为在第一个24小时内超过10单位的血液)。全血和血液制品在本文中将统称为“血液”。
血液具有有限的寿命。典型的pRBC单位具有仅42天的可用寿命，而血小板必须在捐献5天内使用。这个情况，再加上对血液的高需求，已经造成了周期性的血液短缺。但是许多医疗专家相信，新鲜的血液应该在甚至更短的时间内(2～4周内)使用。回顾性研究已经表明，输入“较陈旧”的血液会提高非溶血性输血反应如发热、输血相关急性肺损伤(transfusion related acute lung injury，TRALI)、输血相关呼吸困难(transfusion associated dyspnea，TAD)、变态反应、感染、死亡和其他并发症的风险。在这些研究的一项中，浓缩红细胞单元每老化一天，医院内死亡的风险就提高2％。因此，延长血液制品的可用寿命和提高血液的品质是有益的。
发明内容
在本发明的一个实施方案中，通过使用吸着剂(sorbent)从血液中除去不期望的分子来减轻输血相关性并发症，例如非溶血性输血反应如发热、输血相关急性肺损伤(TRALI)、输血相关呼吸困难(TAD)、变态反应。使用吸着剂从可输入的血液中除去不期望的产物也可通过例如除去在储藏期间积聚的不期望的产物来延长该血液的可用保存期(shelflife)。见于血液中的这些不期望的产物在本文中统称为生物活性分子(Biologically Active Molecule，BAM)。BAM定义为可自身或者与其他BAM组合引起生物、细胞或者生理过程的任何物质或分子。在输血期间，BAM可在输血接受者中引起不期望的生理应答，例如TRALI、TAD等。例如，抗人白细胞抗原的抗体是与严重TRALI病例相关的BAM。朊病毒(另一个BAM的实例)可引起克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)或亚急性海绵状脑病(subacute spongiform encephalopathy)。BAM的一种亚型是生物应答调节物(biological response modifier，BRM)，其是对免疫系统有作用的物质。这些包括例如细胞因子、趋化因子、抗体、糖蛋白和生长因子。见于可输入之血液中的细胞因子可在接受者中引起发热。
在另一个实施方案中，通过吸着剂除去血液和血液制品中存在的BAM，例如药物、炎性介质和刺激物如细胞因子、趋化因子、干扰素、一氧化氮、血栓烷(thromboxane)、白三烯(1eukotriene)、血小板活化因子、前列腺素(prostaglandin)、糖蛋白、激肽、激肽原、补体因子、细胞黏附分子、超抗原、单核因子(monokine)、自由基、蛋白酶、花生四烯酸代谢物、前列环素、β内啡肽、心肌抑制因子(myocardial depressantfactor)、花生四烯酸乙醇酰胺(anandimide)、2-花生四烯酰甘油(2-arachadonylglycer0l)、四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin)、组胺、缓激肽、可溶性CD40配体、血清素、血红蛋白、生物活性脂质、抗体、抗原、朊病毒、毒素、内毒素、膜或细胞组分、以及其他BRM。这些BAM可以在献血时已经存在于捐献者的血液中，或者可以在处理血液时、或者在血液储藏中、或者作为老化过程的一部分而随时间产生。
合适的吸着剂包括生物相容性聚合物。某些聚合物是血液相容性的。一些生物相容性聚合物作为浆液(slurry)、或悬液、或干粉或其他能够被润湿的干燥颗粒来提供。
在一些实施方案中，可以使用贮血袋或合适的血液容器以使聚合物吸着剂为珠的形式，使得所述珠在血液中具有中性浮力。合适浮力的聚合物吸着剂珠会具有与珠位于其中之组合物(流体)相当的密度。
在另一个实施方案中，吸着剂在血液中具有中性浮力，这样可从整个血液的完整体积中除去BAM而无需随时间进行混合。
在一些实施方案中，在捐献时、在储藏期间、或在使用时用吸着剂处理所捐献的血液以除去不期望的抗体，例如抗白细胞抗体和抗人白细胞抗原的抗体。
在另一个实施方案中，通过向聚合物基质添加更重的杂原子来提高珠的表观密度(apparent density)，这允许合成相对于浓缩红细胞(RBC)的中性浮力珠。这可通过悬浮(suspension)聚合、种子(seed)聚合、分散(dispersion)聚合、沉淀(precipitation)聚合、多级(multistage)聚合、膜/微通道乳化(membrane/microchannel emulsification)聚合和微流体聚合(microfluidic polymerization)来完成，以形成中性浮力的多孔颗粒(Gokmen MT， Du Prez FE.Porous polymer particles-Acomprehensive guide t0synthesis，characterization，functionalization andapplications.Prog Polym Sci2012；37：365-405)。
在另一些实施方案中，聚合物包含直径范围为0.1微米至2厘米的颗粒。某些聚合物为粉末、珠或者其他规则或不规则形状之颗粒的形式。
在某些实施方案中，聚合物由直径范围为0.1微米至2厘米的颗粒制成，所述聚合物是多孔的，并且具有孔结构，使得范围为
Figure BDA0000475919520000031
至
Figure BDA0000475919520000032
之孔径大小(pore size)的总孔体积(pore volume)大于0.5cc/g至5.0cc/g干聚合物。
一些优选的聚合物包含选自以下的来自一种或更多种单体或含杂原子之单体或其混合物的残余物：二乙烯基苯和乙基乙烯基苯、苯乙烯、乙基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸十六烷酯、丙烯酸十六烷酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、乙烯基甲苯、乙烯基萘、乙烯基苯甲醇、乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、三乙烯基苯、二乙烯基萘、三乙烯基环己烷、二乙烯基砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯、二乙烯基甲酰胺、2-氯苯乙烯、3-氯苯乙烯、4-氯苯乙烯、2,6-二氯苯乙烯、4-乙烯基苄基氯、2-溴苯乙烯、3-溴苯乙烯、4-溴苯乙烯、2-氟苯乙烯、3-氟苯乙烯、4-氟苯乙烯、2-三氟甲基苯乙烯、3-三氟甲基苯乙烯、4-三氟甲基苯乙烯、2,3,4,5,6-五氟苯乙烯、4-乙烯基-18-冠醚-6苯(4-vinyl-18-crown-6benzene)、2-氯丙烯酸酯、甲基丙烯酸2,2,2-三氟甲酯(2,2,2-trifluoromethylmethacrylate)、丙烯酸2-三氟甲酯(2-trifluoromethylacrylate)、2-(氯甲基)丙烯酸甲酯、2-(溴甲基)丙烯酸甲酯、丙烯酸1H,1H,2H,2H-十七氟癸酯、氯乙酸乙烯酯、以及2-氯乙基乙烯基醚。
在一些实施方案中，聚合物是经涂覆的聚合物，其包含至少一种交联剂和至少一种分散剂。所述分散剂可以是血液相容性的。所述分散剂可选自例如以下的化学品、化合物或材料：羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸羟丙酯)、聚(丙烯酸羟丙酯)、聚(甲基丙烯酸二甲氨乙酯)、聚(丙烯酸二甲氨乙酯)、聚(甲基丙烯酸二乙氨乙酯)、聚(丙烯酸二乙氨乙酯)、聚(乙烯醇)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(甲基丙烯酸)的盐、和聚(丙烯酸)的盐及其混合物；所述交联剂选自：二乙烯基苯、三乙烯基苯、二乙烯基萘、三乙烯基环己烷、二乙烯基砜、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯、二乙烯基甲酰胺及其混合物。优选地，所述聚合物与涂层的形成同时发生，其中所述分散剂与聚合物表面化学结合。
本发明的一些实施方案使用有机溶剂和/或聚合物致孔剂(porogen)作为致孔剂或造孔剂(pore-former)，聚合期间诱导所致的相分离生成多孔聚合物。一些优选的致孔剂是苯甲醇、环己烷、环己醇、环己醇/甲苯混合物、环己酮、癸烷、癸烷/甲苯混合物、磷酸二-2-乙基己酯、邻苯二甲酸二-2-乙基己酯、2-乙基-1-己酸、2-乙基-1-己醇、2-乙基-1-己醇/正庚烷混合物、2-乙基-1-己醇/甲苯混合物、异戊醇、正庚烷、正庚烷/乙酸乙酯、正庚烷/乙酸异戊酯、正庚烷/四氢萘混合物、正庚烷/甲苯混合物、正己烷/甲苯混合物、戊醇、聚(苯乙烯-co-甲基丙烯酸甲酯)/邻苯二甲酸二丁酯、聚苯乙烯/2-乙基-1-己醇混合物、聚苯乙烯/邻苯二甲酸二丁酯、聚苯乙烯/正己烷混合物、聚苯乙烯/甲苯混合物、甲苯、磷酸三正丁酯、1,2,3-三氯丙烷/2-乙基-1-已醇混合物、2,2,4-三甲基戊烷(异辛烷)、三甲基戊烷/甲苯混合物、聚(丙二醇)/甲苯混合物、聚(丙二醇)/环己醇混合物、以及聚(丙二醇)/2-乙基-1-己醇混合物。
在一个实施方案中，聚合物能够吸着约100道尔顿(Dalton)到约1,000千道尔顿(Kilodalton)的蛋白质分子。
在另一个实施方案中，吸着等于或小于50,000道尔顿的小至中等尺寸蛋白质分子且排除或降低大血液蛋白质之吸收的多孔聚合物包含孔结构，使得范围为
Figure BDA0000475919520000051
至
Figure BDA0000475919520000052
之孔径大小的总孔体积范围为0.5cc/g至5.0cc/g干吸着剂。吸着剂具有孔结构，使得范围为
Figure BDA0000475919520000053
至
Figure BDA0000475919520000054
之孔径大小的总孔体积大于0.5cc/g至5.0cc/g干吸着剂；其中吸着剂的50
Figure BDA0000475919520000055
至
Figure BDA0000475919520000056
(孔直径)之孔体积与
Figure BDA0000475919520000057
至
Figure BDA0000475919520000058
(孔直径)之孔体积的比例小于3∶1。
在另一个实施方案中，最佳地吸着约300,000道尔顿的中等尺寸至大尺寸蛋白质分子且排除或降低非常大之血液蛋白质之吸收的多孔聚合物包含孔结构，使得范围为
Figure BDA0000475919520000059
至
Figure BDA00004759195200000510
之孔径大小的总孔体积范围为0.5cc/g至5.0cc/g干吸着剂。吸着剂具有孔结构，使得范围为
Figure BDA00004759195200000511
至
Figure BDA00004759195200000512
之孔径大小的总孔体积大于0.5cc/g至5.0cc/g干吸着剂；其中吸着剂的至
Figure BDA00004759195200000514
(孔直径)之孔体积与
Figure BDA00004759195200000515
至
Figure BDA00004759195200000516
(孔直径)之孔体积的比例小于2∶1。
在另一个实施方案中，最佳地吸着等于或小于1,000,000道尔顿(在一些实施方案中为100道尔顿至450,000道尔顿)的非常大尺寸蛋白质分子且排除或降低非常大血液蛋白质之吸着的多孔聚合物包含孔结构，使得范围为
Figure BDA00004759195200000517
至
Figure BDA00004759195200000518
之孔径大小的总孔体积范围为0.5cc/g至5.0cc/g干吸着剂。吸着剂具有孔结构，使得范围为至
Figure BDA00004759195200000520
之孔径大小的总孔体积大于0.5cc/g至5.0cc/g干吸着剂；其中吸着剂的
Figure BDA00004759195200000521
至40,000(孔直径)之孔体积与在
Figure BDA00004759195200000523
至
Figure BDA00004759195200000524
(孔直径)之孔体积的比例小于3∶1。
在一些实施方案中，聚合物可以被衍生化。一些聚合物可以用抗体或配体进行修饰。某些配体特异性地或者非特异性地结合反应性生物分子。这样的聚合物可以是多孔的或实心的。
在一些实施方案中，组合物与血液或血液制品一起包含在合适的血液容器中。在某些实施方案中，本发明涉及包含本文中所讨论的任何组合物的贮血袋。在一些实施方案中，吸着剂在合适的容纳血液的容器中并且与血液和血液制品直接接触，但是不能逸出容器。在一些实施方案中，组合物是形成容器的贮藏容器材料的一部分。在一些实施方案中，组合物涂覆或沉积在贮藏容器的内表面上并与血液或血液制品直接接触。在一些实施方案中，材料通过膜与血液分隔开，但是流体可以通过所述膜使得BRM与组合物连通，但是排除了细胞(例如白细胞、红细胞和血小板)。一些方法还包括通过过滤从血液中分离组合物。在某些实施方案中，过滤发生在向病人输血期间从贮血袋中移出血液时。在一些实施方案中，血液容器中的吸着剂与血液直接接触。
在另一些实施方案中，吸着剂在结构上是在整个容器壁中均匀分散的容器材料的整合部分(integral part)，或者离散地密封在容器的多个区域中，所述区域提供与血液或血液制品直接接触的区域，或者涂覆、沉积或附着于与血液或血液制品直接接触的容器内壁。
某些实施方案涉及滤器，其包含本文中所讨论的任何组合物。一些实施方案涉及滤芯(filter cartridge)，其包含本文中所讨论的任何组合物。本发明的一些装置是血液过滤装置，其包含含有本文中所讨论之任何组合物的滤器或滤芯。
在一些实施方案中，组合物包含在滤器中，并且在捐献时来自于献血者的血液在放入合适的血液容器之前通过滤器或者在血液容器中的血液或血液制品在向患者输入期间通过滤器。对于本发明的目的而言，术语“吸着”被定义为“通过吸收和吸附来摄取和结合”。
一些吸着剂具有范围为约1.0g/ml至约1.3g/ml的骨架密度(skeletaldensity)，或在一些实施方案中，为1.1g/ml至约1.3g/ml。某些吸着剂具有与血液或血液制品的密度基本上相同的骨架密度。在另一些实施方案中，包含本文中所描述的任何组合物的用于从血液中吸着杂质的吸着剂聚合物珠在储藏的血液或血液制品中具有中性或近中性的浮力。
在一些实施方案中，本文所使用的“基本上相同”意为加或减参照值的10％。本文所使用的“近中性浮力”意为吸着剂具有与储藏的血液或血液制品基本上相同的密度。
在某些实施方案中，本发明的方法使用种子聚合方法(seedpolymerization method)，其包括基于100％杂原子单体和非杂原子单体的聚合物种子，使得所述组合可导致中性浮力系统。某些种子聚合物由杂原子和非杂原子单体的混合物构成。
用本发明的一些方法，吸着剂在合适的容纳血液的容器中并且与血液和血液制品直接接触，但是在达到IARC专论(monograph)65中规定的USP微粒的水平上不能逸出所述容器。IARC(国际癌症研究机构)专论确定可提高人癌症风险的环境因素。
本发明的一个优势是建立了中性浮力或近中性浮力的珠，由于其密度与血液制品类似，所述珠在整个血液或血液制品中保持自然分散，允许血液中的物质被珠吸着而无需对血液容器进行混合或搅拌或者降低了混合或搅拌的需要。
附图说明
图1显示了对于市售的63％和80％二乙烯基苯来说，相对于4-氯苯乙烯重量百分比的所建立聚合物之骨架密度。这证明了较高重量百分比的4-氯苯乙烯产生较大骨架密度的最终聚合物。在该图中，下箭头(↓)代表下沉的珠，上箭头(↑)代表漂浮的珠，并且N为在浓缩红细胞中的中性浮力珠。
图2显示了中性浮力珠在浓缩红细胞中的分布。
图3展示了所建立的聚合物的孔体积与市售二乙烯基苯百分比和在有机相中使用的4-氯苯乙烯重量百分比之间的关系。这用来举例说明在等量的4-氯苯乙烯存在下，80％的二乙烯基苯生成的孔体积大于63％二乙烯基苯生成的孔体积。
图4是示出孔体积作为基于压汞(mercury intrusion)之孔直径的函数的图。在给定孔直径下高的孔体积意味着有许多该尺寸的孔；在给定孔直径下较低的孔体积意味着给定尺寸的孔较少。
图5是示出孔体积作为基于氮解吸(nitrogen desorption)之孔直径的函数的图。在给定孔直径下高的孔体积意味着有许多该尺寸的孔；在给定孔直径下较低的孔体积意味着给定尺寸的孔较少。
图6举例说明了，为了建立中性浮力聚合物珠，当聚合物的孔体积提高时，聚合物的骨架密度也必须提高。
图7显示了所建立的三种不同尺寸的聚合物吸着生物分子的变化。
具体实施方式
根据要求，本发明的详细实施方案在本文中公开；应理解，所公开的实施方案仅是可以以多种形式实施的本发明的示例。因此，本文中公开的具体结构和功能细节不应解释为限制，而仅作为教导本领域技术人员实施本发明的基础。以下具体实施例将使本发明被更好地理解。然而，它们仅是作为指导的方式给出，并不意味着任何限制。
实施例1：总体合成方法
在寻找中性浮力珠时，早期试验显示基于二乙烯基苯之聚合物的多孔和实心珠漂浮在浓缩红细胞上。红细胞(单独)的密度为1.125g/mL，而我们的一些二乙烯基苯多孔聚合物的骨架密度为1.082g/mL。在实践中，浓缩红细胞的袋不仅含有细胞，还包含例如防腐剂(例如SAG)的物质，以及残留的血浆，这些可导致浓缩红细胞的密度在袋与袋之间有所变化。血浆的密度为1.025g/mL。在我们的研究中，我们发现血细胞比容值为40％至60％。有趣的是，聚4-氯苯乙烯的密度为1.55g/mL。因此，考虑在特定的比例下，二乙烯基苯与4-氯苯乙烯的共聚化会生成一系列在浓缩红细胞中的中性浮力珠。如图1所示，提高与市售63％二乙烯基苯反应的4-氯苯乙烯的量会产生具有不同密度的中等孔类型的聚合物。结构密度如所预期地提高(通过氦比重瓶(helium pycnometer)测量)。在图1中，下箭头(↓)代表下沉的珠，上箭头(↑)代表漂浮的珠，并且N为中性浮力珠。市售63％二乙烯基苯生成骨架密度为～1.13g/mL的中性浮力珠。图1还在降低骨架密度程序中并入了市售80％二乙烯基苯以生成中性浮力珠。如图3所示，与63％二乙烯基苯相比，这个程序产生了更大的孔体积，且进一步扩展。通过同样的方法，使用80％二乙烯基苯合成了靶向不同的孔范围的另外两种中性浮力聚合物类型。实施例2、3和4为所产生的3种中性浮力聚合物类型。图2中显示了中性浮力珠如何在浓缩红细胞中分布的典型实例。
使用这些技术，本领域技术人员可建立具有均匀密度的珠或不同密度之珠的混合物，使得一些或者所有的珠具有中性浮力并且在整个不同密度的浓缩红细胞的血液制品(例如浓缩红细胞、血小板等)中分散或在其区带(band)内分散。中性浮力、或等密度、或近中性浮力允许珠在整个血液或血液制品中分散，具有更少的沉降在血液底部或浮在血液表面上的珠。这旨在能够使珠高效地除去BAM而不需要对血液容器进行搅拌或混合。在一些实施方案中，表观密度不同之珠的混合物通过孔体积、孔密度或其组合的改变可提供在整个袋的分散或者珠区带。
实施例2～4：吸着剂合成
三种多孔聚合物吸着剂的特征在于其孔结构及其合成(在实施例2、3和4中描述)。结构表征在实施例5、6和7中给出。这些步骤中合成的聚合物随后被放置到合适的血液容器中。
合成过程由以下组成：(1)准备水相，(2)准备有机相，(3)实施悬浮聚合，(4)纯化所产生的多孔聚合物吸附剂产品(分离净化(work-up))，以及(5)添加血液相容性涂层。
反应器设置。0.5L的釜反应器(kettle reactor)配有一个具有多水平搅拌器叶片(multi-level stirrer blade)的顶置式搅拌器(over-headstirrer)、水冷式冷凝器、热电偶、以及起泡器(bubbler)。在顶盖和底釜之间安装垫片(gasket)。所有未使用的口用合适的塞子盖住。温度用加热套(heating mantle)进行控制，其通过装有上述热电偶的温度控制器调节。
聚合。聚乙烯醇(“PVA”)在室温(RT)下分散到水装载量(watercharge)的一半中，然后加热到70℃。剩余的盐：MSP、DSP、TSP和亚硝酸钠(见表1)随后溶解入其余的水装载量中。分别将PVA溶液和盐溶液添加至反应器并在搅拌下加热到期望的反应温度(见表1)。将预混合的有机相(包含引发物)倾倒到反应器中的水相中，将搅拌速度设定为每分钟转数(“rpm”)以形成合适的小滴。一旦温度达到设定点，反应计时器设定为16小时并开始，并允许反应进行。
分离净化。在反应器上标记最终的溶剂水平。冷却后，溶剂被虹吸出去，至珠水平。向反应器中填充(RT)水至标记处并加热到50℃至70℃并且搅拌30分钟。然后允许沉降3至5分钟并且将液体虹吸出，至珠水平。珠以这样的方式洗涤5次。如果适用(见表1)，随后向反应器中填充RT甲醇至标记处并且在RT下搅拌5分钟。允许珠沉降3至5分钟。珠以这样的方式洗涤3次。聚合物汽提(steam stripped)8小时。在汽提完成后，聚合物在异丙醇中再润湿，随后与纯化水一起过筛至期望的颗粒尺寸。聚合物随后在100℃的烘箱中干燥。
该过程产生了洁净、干燥的球形、多孔聚合物珠形式的吸附剂(adsorbent)。
聚合物随后可通过美国专利No.6,114,466中的方法进行修饰以产生更大的血液相容性。
表1.中性浮力聚合物的合成条件
Figure BDA0000475919520000101
实施例5：孔结构表征
吸着剂聚合物的孔结构用Micromeritics AutoPore IV9500V1.09汞透入计(Mercury Penetrometer)(压Hg仪器)或Micromeritics ASAP2010仪器(N2解吸)分析以显示大孔和小孔的存在。结果提供在图4和图5中，其中孔体积作为孔直径的函数而作图。图7中显示了不同孔结构允许聚合物吸着血液中一系列的不同有害副产品。
实施例6和7：密度表征
对于制成的每种聚合物，其密度使用两种不同的技术测定。所使用的第一种技术为氦比重瓶测定(helium pycnometry)。使用用于1cm3样品的Micromeritics AccuPyc1330来确定每种聚合物的骨架密度(聚合物骨架的密度)。
第二种技术也是需要的，这是因为中性浮力通过阿基米德原理(Archimedes principal)定义，其说明物体受到的浮力大小等于物体排开的液体的重量。在多孔聚合物珠的情况中，这代表了一个独特的情形，其中复合多孔珠密度为骨架密度和珠孔中占据之介质的函数。
这种关系可表示为以下等式1：
等式1：p珠表观=(％无孔体积)×p骨架+(％孔体积)×p悬浮介质
在中性浮力多孔聚合物的情况中：
等式2：p珠表观=p悬浮介质(假定对溶质无可评估的吸着)
确定表观密度的第二种技术是简单的实验室测试，其中聚合物放置在血液中，使得中性浮力可以通过目视确定。图2(其是该第二技术的最终结果)显示了珠悬浮在血液样品的中间，因此它们可以被确定为具有中性浮力。聚合物RJR100-110、SFA102-155以及RJR100-112在浓缩RBC中都具有中性浮力；因此，其表观密度与浓缩RBC几乎等同。应注意的是，孔体积的增大需要骨架密度的提高以抵消潜在的由于较低密度的防腐剂(例如SAG)和血浆进入孔所造成的表观密度降低。这已在图6中展示。
实施例8：吸着生物分子
非竞争性平衡等温线(Non-competitive Equilibrium Isotherm)在缓冲溶液中对RJR100-110、SFA102-155和RJR100-112进行运行以评价对细胞色素C(Cyt C，12kDa)、人血清白蛋白(HSA，67kDa)和免疫球蛋白G(IgG，150kDa)的吸着能力。Cyt C、HSA和IgG作为生物活性分子(BAM)的分子量替代物。各自单独地进行测试，并且所有的数值通过紫外/可见吸光度进行测量并作为每g干聚合物所吸着的蛋白质的mg数进行报道。

Claims (39)

1.通过使用吸着剂除去血液和血液制品环境中不期望的分子来处理储藏的血液和血液制品以使保存期最大化和/或使输血相关并发症最小化的方法，所述并发症例如非溶血性输血反应如发热、输血相关急性肺损伤(TRALI)、输血相关呼吸困难(TAD)、以及变态反应。 
2.权利要求1所述的方法，其中所述不期望的分子是生物活性分子(BAM)、生物应答调节物(BRM)、溶血产物、膜或细胞降解产物、毒素、药物、抗体、朊病毒以及见于储藏的血液和血液制品中的类似分子。 
3.权利要求2所述的方法，其中从所述血液或血液制品中除去所述生物活性分子或生物应答调节物，所述生物活性分子或生物应答调节物包括但不限于炎性介质和刺激物，例如细胞因子、一氧化氮、血栓烷、白三烯、血小板活化因子、前列腺素、糖蛋白、激肽、激肽原、补体因子、细胞黏附分子、超抗原、单核因子、趋化因子、干扰素、自由基、蛋白酶、花生四烯酸代谢物、前列环素、β内啡肽、心肌抑制因子、花生四烯酸乙醇酰胺、2-花生四烯酰甘油、四氢生物蝶呤、血清素、组胺、缓激肽、可溶性CD40配体、生物活性脂质、氧化脂质、血红蛋白、红细胞颗粒、膜或细胞组分、生长因子、糖蛋白、朊病毒、毒素、内毒素、药物、血管活性物质、外来抗原、以及抗体。 
4.权利要求2所述的方法，其中不期望的分子是抗体。 
5.权利要求1所述的方法，其中所述吸着剂是生物相容性聚合物。 
6.权利要求1所述的方法，其中所述聚合物是血液相容性的。 
7.权利要求5或6所述的方法，其中所述生物相容性或血液相容性聚合物包含直径范围为0.1微米至2厘米的颗粒。 
8.权利要求7所述的方法，其中所述生物相容性聚合物作为浆液、或悬液、或干粉或其他能够被润湿的干燥颗粒来供给。 
9.权利要求5或6所述的方法，其中所述包含直径范围为0.1微米至2厘米之颗粒的聚合物是多孔的，并且具有孔结构，使得范围为
Figure FDA0000475919510000011
至 之孔径大小的总孔体积大于0.5cc/g至5.0cc/g干聚合物。 
10.权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述吸着剂具有孔结构，使得范围为
Figure FDA0000475919510000013
至
Figure FDA0000475919510000014
之孔径大小的总孔体积大于0.5cc/g至5.0cc/g干吸着剂；其中所述吸着剂的
Figure FDA0000475919510000015
至
Figure FDA0000475919510000016
(孔直径)之孔体 积与至(孔直径)之孔体积的比例小于3∶1。 
11.权利要求10所述的方法，其中所述不期望的分子是分子量等于或小于约50，000道尔顿的毒素。 
12.权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述吸着剂具有孔结构，使得范围为
Figure FDA0000475919510000022
至
Figure FDA0000475919510000023
之孔径大小的总孔体积大于0.5cc/g至5.0cc/g干吸着剂；其中所述吸着剂的
Figure FDA0000475919510000024
至
Figure FDA0000475919510000025
(孔直径)之孔体积与
Figure FDA0000475919510000026
至
Figure FDA0000475919510000027
(孔直径)之孔体积的比例小于2∶1。 
13.权利要求12所述的方法，其中所述不期望的分子是分子量范围为约100道尔顿至约450，000道尔顿的毒素。 
14.权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述吸着剂具有孔结构，使得范围为至
Figure FDA0000475919510000029
之孔径大小的总孔体积大于0.5cc/g至5.0cc/g干吸着剂；其中所述吸着剂的
Figure FDA00004759195100000210
至
Figure FDA00004759195100000211
(孔直径)之孔体积与
Figure FDA00004759195100000212
至
Figure FDA00004759195100000213
(孔直径)之孔体积的比例小于3∶1。 
15.权利要求14所述的方法，其中所述不期望的分子是分子量等于或者小于约1，000，000道尔顿的毒素。 
16.权利要求1所述的方法，其中使用悬浮聚合、种子聚合、分散聚合、沉淀聚合、多级聚合、膜/微通道乳化聚合和微流体聚合中的至少一种来产生所述吸着剂。 
17.权利要求1所述的方法，其中所述吸着剂包含来自于交联剂与一种或更多种以下可聚合单体之反应的交联聚合物材料：苯乙烯、乙基苯乙烯、丙烯腈、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸辛酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸十六烷酯、丙烯酸十六烷酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、乙烯基甲苯、乙烯基萘、乙烯基苯甲醇、乙烯基甲酰胺、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、2-氯苯乙烯、3-氯苯乙烯、4-氯苯乙烯、2，6-二氯苯乙烯、4-乙烯基苄基氯、2-溴苯乙烯、3-溴苯乙烯、4-溴苯乙烯、2-氟苯乙烯、3-氟苯乙烯、4-氟苯乙烯、2-三氟甲基苯乙烯、3-三氟甲基苯乙烯、4-三氟甲基苯乙烯、2，3，4，5，6-五氟苯乙烯、4-乙烯基-18-冠醚-6苯、2-氯丙烯酸酯、甲基丙烯酸2，2，2-三氟甲酯、丙烯酸2-三氟甲酯、2-(氯甲基)丙烯酸甲酯、2-(溴甲基)丙烯酸甲酯、丙烯酸1H，1H，2H，2H-十七氟癸酯、氯乙酸乙烯酯、以及2-氯乙基乙烯基醚。 
18.权利要求17所述的方法，其中所述交联剂选自：二乙烯基苯、三乙烯基苯、二乙烯基萘、三乙烯基环己烷、二乙烯基砜、三羟甲基丙烷 三甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、三羟甲基丙烷二丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇二丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、二季戊四醇二甲基丙烯酸酯、二季戊四醇三甲基丙烯酸酯、二季戊四醇四甲基丙烯酸酯、二季戊四醇二丙烯酸酯、二季戊四醇三丙烯酸酯、二季戊四醇四丙烯酸酯、二乙烯基甲酰胺、及其混合物。 
19.权利要求1所述的方法，其中使用有机溶剂和/或聚合物致孔剂作为致孔剂或造孔剂，并且聚合期间诱导所致的相分离产生多孔聚合物。 
20.权利要求1所述的方法，其中所述吸着剂包含血液相容性表面，所述表面包含羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸羟丙酯)、聚(丙烯酸羟丙酯)、聚(甲基丙烯酸二甲氨乙酯)、聚(丙烯酸二甲氨乙酯)、聚(甲基丙烯酸二乙氨乙酯)、聚(丙烯酸二乙氨乙酯)、聚(乙烯醇)、聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(甲基丙烯酸)的盐、聚(丙烯酸)的盐或其混合物的共聚物，其中所述血液相容性表面与交联聚合物材料化学结合。 
21.权利要求5或6所述的方法，其中所述聚合物用特异性或非特异性地结合反应性生物分子的配体来修饰。 
22.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述吸着剂包含在具有所述血液或血液制品的血液容器中。 
23.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述吸着剂包含在盒中，所述盒可在血液放置在储藏袋中时在采血时使用或者在输血期间在使用点处使用。 
24.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述吸着剂在合适的容纳血液的容器中并且与血液和血液制品直接接触，但是不能逸出所述容器。 
25.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述吸着剂在合适的容纳血液的容器中并且通过渗透膜或者允许流体而非细胞与所述聚合物相互作用的屏障与血液分隔开。 
26.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述吸着剂在结构上是在整个容器壁中均匀分散的容器材料的整合部分，或者离散地密封在容器的多个区域中，提供与血液或血液制品直接接触的区域，或者涂覆、沉积 或附着于与血液或血液制品直接接触的容器内壁。 
27.权利要求1所述的方法，其中所述吸着剂在储藏的血液或血液制品中具有中性或近中性的浮力。 
28.权利要求27所述的方法，其中所述吸着剂具有范围为约1.0g/ml至约1.3g/ml的骨架密度。 
29.权利要求28所述的方法，其中所述吸着剂具有范围为约1.1g/ml至约1.3g/ml的骨架密度。 
30.权利要求28所述的方法，其中所述吸着剂具有与所述血液或血液制品的密度基本上相同的骨架密度。 
31.吸着剂聚合物珠，其用于吸着来自血液的杂质，所述吸着剂聚合物珠包含由权利要求9、10、12、14中任一项所述的方法制成的组合物，其中所述吸着剂聚合物珠在储藏的血液或血液制品中具有中性或近中性的浮力。 
32.权利要求31所述的吸着剂聚合物珠，其中所述吸着剂聚合物珠具有范围为约1.0g/ml至约1.3g/ml的骨架密度。 
33.权利要求32所述的吸着剂聚合物珠，其中所述吸着剂具有范围为约1.1g/ml至约1.3g/ml的骨架密度。 
34.权利要求31所述的吸着剂聚合物珠，其中所述吸着剂具有与所述血液或血液制品的密度基本上相同的骨架密度。 
35.权利要求16所述的方法，其中所述种子聚合方法包括聚合物种子使用100％杂原子单体与非杂原子单体的组合，以使所述组合可导致中性浮力系统。 
36.权利要求27所述的方法，其中所述种子聚合物由杂原子和非杂原子单体的混合物构成。 
37.权利要求27所述的方法，其中所述珠放置在容器中，其中由于密度与血液制品类似，所述珠保持自然地分散在整个血液或血液制品中，允许血液中不期望的分子被所述珠吸着，而无需对所述容器进行混合或搅拌。 
38.权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述吸着剂在合适的容纳血液的容器中并且与血液和血液制品直接接触，但是在满足专论65中规定的USP微粒的水平上不能逸出所述容器。 
38.权利要求27所述的方法，其中所述珠放置在容器中，其中由于密度与血液制品类似，所述珠保持自然地分散在整个血液或血液制品中，允许血液中不期望的分子被所述珠吸着，而无需对所述容器进行混合或搅拌。 
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