CN103804473A - 一种多肽及包含该多肽的核酸药物纳米粒 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多肽及包含该多肽的核酸药物纳米粒。所述多肽包含带正电荷的第一片段和具有靶向功能的第二片段。利用该段多肽作为核酸药物传递载体,其第一片段通过静电作用与聚负电荷的核酸结合,形成复合物,第二片段则与肝癌细胞表面的受体结合,将核酸通过被动靶向及主动靶向而浓集于肝癌组织,大大提高了核酸药物的靶向性,减少核酸药物的使用剂量;利用本发明方法制备的多肽-核酸纳米粒稳定性好,用药安全性高,尺寸为20-300纳米,制备过程简单可控,容易规模化放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种核酸药物制剂,具体涉及一种多肽及包含该多肽的核酸药物纳米粒。
背景技术
肝癌是世界上最常见、恶性度最高的肿瘤之一,位居全球恶性肿瘤发病率的第6位,致死率第3位。中国肝癌发病例数占全球55%,已成为致死率第2位的恶性肿瘤,每年有超过30万例肝癌患者死亡。治疗癌症的一种方法是利用RNA干扰引起的基因沉默。RNA干扰(RNA interference,RNAi)是1998年被发现并命名的一种抑制同源基因表达的现象。它通过小核酸分子与内源性mRNA形成RNA诱导沉默复合物(RNA-inducedsilencing complex,RISC),并迅速降解靶向mRNA,从而高效、特异地抑制目标基因的表达。大量的体外研究都已经证实了靶向癌基因的siRNA等小核酸分子可以有效抑制肿瘤细胞的生长与侵袭。与目前的一些靶向药物相比,它能实现单一特异性的精确抑制目的蛋白信号通路。
然而,RNA干扰技术迟迟未进入临床肿瘤治疗,主要原因是:(1)要实现RNA干扰技术中所使用的材料如siRNA、microRNA、short hairpinRNA、duplex RNA等进入RNA干扰机制,首先必须让其进入细胞内,但RNA是带高负电荷的亲水性分子,而且溶脂性极差,无法穿透细胞膜或被细胞内吞,在体外研究中可以采用物理或化学转染试剂的方法(如lipofectamine)而使RNA进入细胞,但体内时很难实现;(2)RNA稳定性差,在血浆中的半衰期仅为几分钟,同时由于具有免疫原性,其进入机体后会被免疫系统识别并迅速清除;(3)RNA缺乏靶向性,即使进入体内后也不能靶向性地进入特定组织(如肿瘤细胞)内。
如果能将siRNA等小核酸分子完整稳定地运输到靶细胞,RNAi技术有望进入临床治疗阶段。常用的基因传递载体主要分为病毒类和非病毒类。与病毒类载体相比,非病毒载体生物安全性较高,而且通过材料的合理设计与合成能够使载体具有较好的靶向能力与核酸药物的释放能力,因而近几年得到了足够的重视。常见的非病毒基因药物的传递载体往往为带有正电的阳离子化合物,包括聚阳离子、正电磷脂、壳聚糖、白蛋白、树枝状大分子以及多肽等,它们通过带正电的基团中和RNA上的负电磷酸基团,从而将核酸压缩保护成复合物颗粒,使得核酸药物能够顺利通过各种生物障碍,而完成基因传递。由于肿瘤部位的血管大量增生,与正常组织相比,具有如下特点:肿瘤血管的壁间隙较大、淋巴回流缺失,具有纳米尺寸(一般为<400nm)的材料对肿瘤血管具有比较高的通透性及滞留性(称为EPR效应)。因此设计更稳定、尺寸大小合适的载体体系是体内RNAi取得较好效果的先决条件。
多肽在作为基因载体上具有很多合成高分子不具备的优势:多肽有20种性质各异的氨基酸可以组成性质丰富的一级序列;通过设计可以拿到beta折叠或者alpha螺旋等二级结构;通过固相合成可以拿到纯度高、分布单一、结构明确的分子;可以很方便的改性或者连入生物可识别功能的靶向序列提高专一性。以多肽为原料的药物具有生产成本低、在体内可降解为氨基酸并被重复利用、生物相容性较高等优势而成为现代药物开发领域的热点。同时,一些多肽能够与某些肿瘤细胞表面的受体相互作用,作为抗体的替代产品,能够克服抗体生产成本高,分子量大等劣势,在肿瘤靶向药物载体使用中近些年广受关注,已成为最新的下一代靶向药物。此外,多肽中某些富含精氨酸(Arg)或者赖氨酸(Lys)的序列由于带较多正电荷,因此能够与带负电的核酸分子通过静电相互作用形成复合物。
发明内容
本发明提供了一种用作核酸药物传递载体的多肽,利用该多肽能够通过简单混合的方式与核酸形成不同N/P比例、具有纳米粒径、稳定的复合物,用以进行核酸体外和体内的传递和运送。
一种多肽,包含带正电荷的第一片段和具有靶向功能的第二片段。
利用该段多肽作为核酸药物传递载体,其第一片段通过静电作用与聚负电荷的核酸结合,形成复合物,第二片段则与肝癌细胞表面的受体结合,将核酸传递至肝癌细胞中,从而达到肿瘤治疗的目的。
作为优选,所述第一片段含有5~100个氨基酸残基;更优选为7~12个氨基酸残基;最优选为9个氨基酸残基。由于肽链较短,因此生产成本较低。氨基酸残基数目可视其传递的多核苷酸分子的大小而定。
优选地,所述第一片段由带正电荷的氨基酸缩合而成,所述带正电荷的氨基酸包括精氨酸、赖氨酸和组氨酸。优选地,所述带正电荷的氨基酸为D型氨基酸,更优选为D型精氨酸。D型氨基酸与核酸的亲和力比L型氨基酸更好,保证与核酸形成的纳米复合物具有更高的稳定性,利于体内输送。
本发明中,所述第二片段靶向肝癌细胞。作为优选,所述第二片段的氨基酸序列为SFSIIHTPILP。
作为优选,所述多肽的氨基酸序列(命名为SP94-dR)如下所示:
SFSIIHTPILPLGGGGRRRRRRRRR(R为D型Arg)(SEQ ID No.1),第一片段由9个D型精氨酸构成,第二片段与第一片段之间通过4个甘氨酸残基连接起来。
本发明还提供了所述多肽在作为核酸药物载体中的应用。
本发明还提供了一种核酸药物纳米粒,包含具有治疗作用的核酸和所述多肽,所述多肽中的第一片段通过静电作用与所述核酸凝聚,形成复合体。
本发明中,所述核酸药物纳米粒的粒径为20~300纳米,对肿瘤血管具有比较高的通透性及滞留性。
所述核酸可以是RNA沉默剂,如siRNA、miRNA、反义寡核苷酸和核糖核酸酶,也可以是长链的DNA或RNA。作为优选,所述核酸为siRNA或者miRNA。作为进一步优选,所述RNA沉默剂为靶向Foxo3a基因的siRNA。
本发明中,所述siRNA包括:
正义链为:5’-GCACAGAGUUGGAUGAAGUTT-3’;
反义链为:5’-ACUUCAUCCAACUCUGUGCTT-3’。
Foxo3a基因是肝癌细胞中的高表达基因,本发明针对该基因设计特异沉默的siRNA,该小干扰RNA能够高效地下调Foxo3a基因的表达。
本发明还提供了一种所述核酸药物纳米粒的制备方法,包括将如权利要求1~5任一所述的嵌段多肽与核酸药物以摩尔比5:1~100:1混合,静置10~25min。
作为优选,将多肽与核酸以摩尔比10:1~20:1混合,静置15~20min。混合后,多肽与核酸通过静电相互作用形成具有纳米粒径的、稳定的多肽-核酸纳米粒,即所述核酸药物纳米粒。
利用SEQ ID No.1所示的多肽与所述小干扰RNA以20:1摩尔比混合,制备获得的核酸药物纳米粒,DLS测定显示其平均粒径约为190nm,多分散指数为0.137,可见该核酸药物纳米粒的粒径分布较窄,纳米粒的大小较为均一。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
(1)本发明的多肽作为一种核酸药物的传递载体,使用寡精氨酸作为其第一片段与聚负电荷的核酸结合,形成多肽-核酸纳米粒,降低了载体对细胞的毒性。该载体跟细胞混合培养48小时无明显毒性。
(2)在纳米粒表面的多肽的第二片段则能够与肝癌细胞表面的受体结合,将核酸通过主动靶向而浓集于肝癌组织,大大提高了核酸药物的靶向性,减少核酸药物的使用剂量。
(3)利用本发明方法制备的多肽-核酸纳米粒稳定性好,用药安全性高,尺寸为20-300纳米,制备过程简单可控,容易规模化放大生产。
附图说明
图1为多肽SP94-dR与siRNA复合的琼脂糖电泳分析结果,其中nakedsiRNA表示未与多肽SP94-dR结合的siRNA;Heparin表示肝素;
图2为SP94-dR/siRNA纳米粒的透射电镜分析结果;
图3为SP94-dR/siRNA纳米粒的DLS粒径测定结果,其中,横坐标Size(nm)表示粒径(nm),纵坐标intensity表示强度;
图4为Western blot检测SP94-dR/siFOX纳米粒对肝癌细胞Huh7中Foxo3a蛋白表达的干扰结果;
图5为Western blot检测SP94-dR/siFOX纳米粒对肺癌细胞H1299中Foxo3a蛋白表达的干扰结果;
图6为注射SP94-dR/Cy5.5-ODN纳米粒后小鼠脏器解剖后的离体红外成像结果图,其中,heart表示心脏,liver表示肝脏,spleen表示脾脏,lung表示肺,kidneys表示肾,liver tumor表示肝癌组织,high表示(荧光强度)高,low表示(荧光强度)低。
具体实施方式
实施例1多肽-核酸纳米粒的制备
设计并固相合成如下序列的多肽:
SFSIIHTPILPLGGGGRRRRRRRRR(R为D型精氨酸,以下简称SP94-dR);
以肝癌细胞高表达的Foxo3a为靶向基因设计小干扰RNA(以下简称siFOX),siFOX的正义链为:5’-GCACAGAGUUGGAUGAAGUTT-3’;反义链为:5’-ACUUCAUCCAACUCUGUGCTT-3’;
使siFOX与SP94-dR在DEPC水中以不同摩尔比(1:1-1:20)混合后,室温静置15min,使用2%的琼脂糖电泳分析两者的复合程度。结果显示两者的摩尔比为1:20时,siRNA的条带消失,说明siRNA与该多肽形成了复合物(图1)。而该复合物在添加具有更高负电荷的肝素后又重新出现。
当摩尔比为1:20(反应完成后不需要分离,可以直接使用)获得的多肽-核酸纳米粒的平均粒径约为190nm,多分散指数为0.137,透射电镜及DLS粒径测定结果分别如图2与图3所示。
实施例2:纳米粒对肝癌细胞Huh7中目标基因Foxo3a的干扰
(1)将实施例1制备的SP94-dR/siFOX纳米粒添加到生长有Huh7细胞的Opti-MEM培养液中,培养液中SP94-dR/siFOX纳米粒的终浓度为12.5-100nM;
(2)将培养皿置于5%CO2、37℃培养箱中培养6小时后置换成新鲜的不含有SP94-dR/siFOX纳米粒的DMEM培养液继续培养24小时;
(3)回收Huh7细胞,用RIPA裂解液裂解30min,利用Western blot检测SP94-dR/siFOX纳米粒对Foxo3a蛋白表达的干扰结果,检测结果如图4所示。
结果显示:SP94-dR/siFOX纳米粒能够把siFOX靶向到肝癌细胞并且高效地下调目标基因Foxo3a的表达水平。
实施例3:纳米粒对肺癌细胞H1299中目标基因Foxo3a的干扰
(1)将实施例1制备的SP94-dR/siFOX纳米粒添加到生长有H1299细胞的Opti-MEM培养液中,培养液中SP94-dR/siFOX纳米粒的终浓度为12.5-200nM;
(2)将培养皿置于5%CO2、37℃培养箱中培养6小时后置换成新鲜的不含有SP94-dR/siFOX纳米粒的RPMI1640培养液继续培养24小时;
(3)回收H1299细胞,用RIPA裂解液裂解30min,利用Western blot检测SP94-dR/siFOX纳米粒对Foxo3a蛋白表达的干扰结果,检测结果如图5所示。
结果显示:SP94-dR/siFOX纳米粒不能下调肺癌H1299细胞中的目标基因Foxo3a的表达,说明该纳米粒具有对肝癌细胞的选择性。
实施例4:SP94-dR/核酸纳米粒的动物实验
为了更好地评价携带核酸的多肽纳米粒对体内肿瘤的靶向性能,本实施例用原位肝癌97H移植瘤模型来论证。
将Cy5.5标记的寡核苷酸(简称Cy5.5-ODN,其中寡核苷酸的碱基序列为:5’-TCTCCCAGCGTGCGCCAT-3’)与SP94-dR多肽以摩尔比1:10混合,采用与实施例1相同的方法复合生成纳米粒,将该纳米粒制成Cy5.5-ODN浓度为50μg/mL的溶液,取0.2mL该溶液对小鼠进行尾静脉注射,24小时后进行脏器解剖后的离体红外成像。成像结果如图6所示。
实验结果显示:该纳米粒具有优秀的肿瘤靶向性,与其他脏器相比,Cy5.5-ODN主要集中在肿瘤部位。
Claims (10)
1.一种多肽,其特征在于,包含带正电荷的第一片段和具有靶向功能的第二片段。
2.如权利要求1所述的多肽,其特征在于,所述第一片段含有5~100个氨基酸残基。
3.如权利要求1所述的多肽,其特征在于,所述第二片段靶向肝癌细胞。
4.如权利要求1所述的多肽,其特征在于,所述第一片段由带正电荷的氨基酸缩合而成,所述带正电荷的氨基酸包括精氨酸、赖氨酸和组氨酸。
5.如权利要求4所述的多肽,其特征在于,所述带正电荷的氨基酸为D型氨基酸。
6.如权利要求1所述的多肽,其特征在于,所述多肽的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。
7.如权利要求1~6任一所述的多肽在作为核酸药物载体中的应用。
8.一种核酸药物纳米粒,其特征在于,包含具有治疗作用的核酸和如权利要求1~6任一所述的多肽,所述多肽中的第一片段通过静电作用与所述核酸凝聚,形成复合体。
9.如权利要求8所述的核酸药物纳米粒,其特征在于,所述核酸为RNA沉默剂。
10.如权利要求8所述的核酸药物纳米粒,其特征在于,所述纳米粒的粒径为20~300纳米。
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