CN103787993B - 喹喔啉-2(1h)-酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)表示的1-取代-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮类化合物及其制备方法和应用。式(I)中R表示不同取代的芳基烷基。本发明方法是以胡椒环为原料，进行两次硝化反应生成二硝化产物5,6-二硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷，然后在强碱条件下得到开环产物2-甲氧基-4,5-二硝基苯酚，再和4-(3-氯丙基)吗啡啉发生亲核取代反应，得到的产物4-(3-(2-甲氧基-4,5-二硝基苯氧基)丙基)吗啡啉被还原后再与乙醛酸乙酯发生关环反应，生成化合物6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮，最后在碱性条件下与含有取代基R的卤代烃反应得到本发明化合物。本发明化合物对EGFR激酶具有抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及喹喔啉-2(1H)-酮类化合物及其制备方法和应用。具体地说，是涉及1-取代-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮类化合物及其制备方法和作为EGFR激酶抑制剂的应用。
背景技术
肿瘤是威胁人类生命的最常见疾病，许多肿瘤细胞中可见不同的酪氨酸激酶受体过度表达或激活，这些酪氨酸激酶受体的过度表达或激活，导致某些细胞信号异常激活，从而使得细胞发生转化、增殖、抵抗凋亡而促进肿瘤的发生、发展。
表皮生长因子受体(Epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)家族是一类研究较多的酪氨酸蛋白激酶。它是一种位于细胞膜表面的糖蛋白受体，这个受体家族共有4个成员，分别是HER1(EGFR/erbB-1)、HER2(neu/erbB-2)、HER3(erbB-3)和HER4(erbB-4)。当配体(EGF、TGF-α)与受体在胞外域结合后EGFR活化，EGFR单体之间或与erbB家族其它成员之间形成同源或异源的二聚体。随后胞内的酪氨酸激酶区域被激活，发生酪氨酸激酶的自身磷酸化，引起下游一系列信号通路的活化。临床证明，EGFR在恶性组织中高表达，与肿瘤密切相关。人类头颈、咽喉、胸、胃、肺、结肠、胰腺、直肠、卵巢及膀胱等部位的肿瘤中均有高度表达的EGFR及其配体，它们的表达水平与肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、凋亡、血管生成等过程密切相关。因此，EGFR特异性抑制剂的研发对肿瘤治疗有极其重要的价值(刘靖,王林,杨晓明,国际药学研究杂志,2009,36,161)。
按照作用区域及作用方式不同，可将目前在肿瘤治疗中疗效确切的EGFR抑制剂分为两类，包括针对EGFR胞外区的单克隆抗体和作用于胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂。后者和三磷酸腺苷竞争性结合胞内的三磷酸腺苷结合位点，通过抑制酪氨酸激酶，阻断受体催化活性，进而阻止下游信号传导，目前已有许多EGFR抑制剂的相关研究报道和新药开发上市。
目前，已上市的EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂，主要包括吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等，它们能有效的阻断EGFR信号传导通路而抑制肿瘤细胞的生长与增殖，可用于治疗常规化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者。但由于抗药性的存在，大多数晚期患者的生存时间仍然提高有限(Kobayashi,S.;Boggon,T.J.;Dayaram,T.;etal.N.Engl.J.Med.2005,352,786)。因此，研究新型的EGFR激酶抑制剂有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供1-取代-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮类化合物及其制备方法和作为EGFR激酶抑制剂的应用。
本发明提供了式(I)表示的1-取代-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮类化合物，
其中，R表示不同取代的芳基烷基。
优选R表示4-甲氧基苯乙基、苯乙基、4-甲基苯乙基、3-氯-4-氟苄基、4-氟苄基、3-腈基苄基、2-(4-氟苯氧基)乙基、4-氟苯乙基、3-氟苯乙基、4-氯苯乙基、3-甲基苯乙基、4-(三氟甲基)苯乙基、2-苯氧基乙基或3-甲氧基苯乙基。
本发明还提供了1-取代-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)在冰浴条件下将原料胡椒环加入到浓硝酸中，反应3小时，得到式(II)表示的化合物5-硝基苯[d][1,3]二氧杂环戊烷，
(2)在冰浴条件下将式(II)化合物加入到发烟硝酸和浓硝酸中，反应3小时，得到式(III)表示的化合物5,6-二硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷，
(3)将式(III)化合物溶于乙醇中，加入甲醇钠和三乙胺，加热回流2小时，得到式(IV)表示的化合物2-甲氧基-45-二硝基苯酚，
(4)将式(IV)化合物和4-(3-氯丙基)吗啡啉溶于乙腈中，加入碳酸钾和催化量的碘化钾，加热回流5小时，得到式(V)表示的化合物4-(3-(2-甲氧基-4,5-二硝基苯氧基)丙基)吗啡啉，
(5)将式(V)化合物溶于乙醇中，加入钯碳，在氢气环境中反应3-5小时，再加入乙醛酸乙酯，在60℃下反应5-8小时，得到式(VI)表示的化合物6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮，
(6)先将式(VI)化合物溶于二氧六环溶剂中，加入氢氧化钾，然后与含有取代基R的卤代烃反应，加热回流，得到式(I)表示的最终产物1-取代-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮，
其中，R表示不同取代的芳基烷基。
上述步骤(2)中发烟硝酸与浓硝酸的体积比为1:1～1.5。
上述步骤(3)中式(III)化合物与甲醇钠的物质的量比为1:2.5～3。
上述步骤(4)中式(IV)化合物与碳酸钾的物质的量比为1:2～2.5，式(IV)化合物与4-(3-氯丙基)吗啡啉的物质的量比为1:1～1.5。
上述步骤(6)中式(VI)化合物与氢氧化钾的物质的量比1:3～5，式(VI)化合物与含取代基R的卤代烃的物质的量之比为1:1～1.2。
上述过程中的化学合成路线如下：
本发明化合物均具有对EGFR激酶的抑制作用，其中部分化合物的抑制效果显著。
本发明方法使用工业上普通的试剂和常规的生产条件，反应条件温和，步骤简单。
具体实施方式
实施例1：1-(3-氯-4-氟苄基)-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备(1a)
(1)5-硝基苯[d][1,3]二氧杂环戊烷的制备
冰浴条件下将原料胡椒环(2.67g,21.9mmol)通过恒压滴液漏斗逐渐加入含有30mL浓硝酸的三口瓶中，搅拌3小时后将产物倒入100mL的冰水中，过滤收集沉淀，用水洗涤至中性，乙醇重结晶后得黄色针状固体。
(2)5,6-二硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷的制备
将5-硝基苯[d][1,3]二氧杂环戊烷(3.6g,21.6mmol)缓慢加入到发烟硝酸和浓硝酸体积比1:1的体系中，冰浴条件，边加边搅拌，3小时后将产物倒入100mL的冰水中，过滤收集沉淀，用水洗涤至中性，乙醇重结晶后得黄色针状固体。
(3)2-甲氧基-4,5-二硝基苯酚的制备
将甲醇钠(2.0g,37.0mmol)加入到含有50mL乙醇的烧瓶中，在加入2.5mL的三乙胺，然后加入5,6-二硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷(3.0g,14.2mmol)，用电子搅拌器搅拌，回流2小时后停止加热，体系降到0℃后酚盐沉淀出来，将固体过滤后溶于50mL60℃的热水中，待体系温度降到室温后，加入冰乙酸，析出大量固体，产物用异丙醇重结晶得黄色固体。纯品为黄色固体粉末，mp：177～179℃。
(4)4-(3-(2-甲氧基-4,5-二硝基苯氧基)丙基)吗啡啉的制备
将2-甲氧基-4,5-二硝基苯酚(1.4g,6.5mmol)和4-(3-氯丙基)吗啡啉(1.0g,7.2mmol)加入到含有15mL乙腈的三口瓶中，加入碳酸钾(1.8g,13mmol)，再加入催化量的碘化钾，加热回流，5小时后过滤收集滤液，真空脱溶，乙醇中重结晶得到固体产物1.5g。纯品为黄色固体，收率：71%。
1HNMR(CDCl3，400MHz，δppm):2.05-2.11(m,2H,-CH2-ofpropane),2.47-2.56(m,6H,-CH2),3.69(d,4H,J=4.0,-CH2-ofmorpholine)，4.01(s,3H,O-CH3),4.24(t,2H,J=6.4,-CH2-ofpropane),7.28(s,1H,Ar-H),7.43(s,1H,Ar-H).
(5)6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将4-(3-(2-甲氧基-4,5-二硝基苯氧基)丙基)吗啡啉(2.0g,14.67mmol)加入到15mL乙醇中，加入钯碳0.2g，在氢气环境下反应3小时。反应结束后除去钯碳和乙醇，再分批加入乙醛酸乙酯(3mL,29.3mmol)，在60℃下加热6小时，然后降温冷却，可见有黄色沉淀，过滤收集固体，得到产物6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮。纯品为黄色固体，收率：63%。
1HNMR(CDCl3,400MHz,δppm):2.06-2.12(m,2H,-CH2-ofpropane),2.48(s,4H,-CH2-ofmorpholine),2.54-2.60(m,2H,-CH2-ofpropane),3.73(d,4H,J=4.0Hz,-CH2-ofmorpholine)，4.00(d,3H,J=5.6Hz,-OCH3),4.15-4.23(m,2H,-CH2-ofpropane),6.74(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.288(t,1H,J=16.0Hz,Ar-H),8.21(s,1H,Ar-H),12.20(s,1H,-CONH-);ESI-MSm/z:320.1[M+H]+.
(6)1-(3-氯-4-氟苄基)-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮(0.5g,1.6mmol)溶于20mL二氧六环中，加入氢氧化钾(0.6g,4.7mmol)，加热回流，半小时后加入3-氯-4-氟苄基氯(0.3g,1.9mmol)，TLC(乙酸乙酯:乙醇=1.5:1,v/v)检测反应进程，直到反应结束。反应完毕后，加水萃灭，用3×30mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用3×40mL水洗涤以除去残留的二氧六环。无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，残留物经柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/乙醇)纯化得黄色固体粉末。纯品为黄色固体，收率：43%。
1HNMR(CDCl3，400MHz，δppm):1.66-2.02(m,2H,-CH2-ofpropyl),2.45-2.53(m,6H,-CH2-ofMorpholine),3.70-3.74(m,4H,-CH2-ofMorpholine),3.31(s,3H,-OCH3),4.00-4.23(m,2H,-CH2-ofpropyl)，5.43(d,2H,J=9.6Hz,-CH2-ofbenzyl)，6.61(s,1H,Ar-H)，7.08-7.37(m,4H,Ar-H)，8.26(s,1H,-CH1-ofpyrazine);ESI-MSm/z:462.0[M+H]+。
实施例2：1-(4-氟苄基)-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备(1b)步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(5)同实施例1。
(6)1-(4-氟苄基)-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮(0.5g,1.6mmol)溶于20mL二氧六环中，加入氢氧化钾(0.6g,4.7mmol)，加热回流，半小时后加入4-氟苄基氯(0.3g,1.9mmol)，TLC(乙酸乙酯:乙醇=1.5:1,v/v)检测反应进程，直到反应结束。反应完毕后，加水萃灭，用3×30mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用3×40mL水洗涤以除去残留的二氧六环。无水硫酸镁干燥有机相，过滤，减压脱溶，残留物经柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/乙醇)纯化得黄色固体粉末。纯品为黄色固体，收率：39.2%。
1HNMR(CDCl3,400MHz,δppm):1.96(t,2H,J=6.8Hz,-CH2-ofpropyl),2.43-2.50(m,6H,-CH2-ofMorpholine),3.72(t,4H,J=4.0Hz,-CH2-ofMorpholine),3.91(s,3H,-OCH3),4.00(t,2H,J=4.8Hz,-CH2-ofpropyl),5.45(s,2H,-CH2-ofbenzyl),6.64(s,1H,Ar-H),7.02(s,1H,Ar-H),7.23-7.30(m,4H,Ar-H),8.26(s,1H,-CH1-ofpyrazine).
13CNMR(CDCl3,100MHz,δppm):14.09,25.92,29.68,45.17,53.68,55.20,56.24,66.92,67.54,98.05,111.56,115.91,116.12,128.34,128.55,128.61,128.69,128.72,131.04,146.64,147.00,151.60,155.24.ESI-MSm/z:428.0[M+H]+,450.0[M+Na]+。
实施例3：1-(3-腈基苄基)-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备(1c)
步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(5)同实施例1。
(6)1-(3-腈基苄基)-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮(0.5g,1.6mmol)溶于20mL二氧六环中，加入氢氧化钾(0.6g,4.7mmol)，加热回流，半小时后加入3-氰基苄基氯(0.3g,1.9mmol)，TLC(乙酸乙酯:乙醇=1.5:1,v/v)检测反应进程，直到反应结束。反应完毕后，加水萃灭，用3×30mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用3×40mL水洗涤以除去残留的二氧六环。无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，残留物经柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/乙醇)纯化得黄色固体粉末。纯品为黄色固体，收率：41.3%。
1HNMR(CDCl3,400MHz,δppm):1.99(t,2H,J=6.8Hz,-CH2-ofpropyl),2.45-2.52(m,6H,-CH2-ofMorpholine),3.70(t,4H,J=4.4Hz,-CH2-ofMorpholine),3.92(s,3H,-OCH3),4.00(t,2H,J=6.4Hz,-CH2-ofpropyl),5.50(s,2H,-CH2-ofbenzyl),6.55(s,1H,Ar-H),7.30(s,1H,Ar-H),7.46-7.61(m,4H,Ar-H),8.27(s,1H,-CH1-ofpyrazine);
13CNMR(CDCl3,100MHz,δppm):25.91,29.67,45.02,53.65,55.10,56.28,66.92,67.59,97.56,111.81,113.30,118.13,127.16,128.33,129.17，129.98,130.42,131.34,131.63,136.95,146.84,147.50,151.85,155.06;ESI-MSm/z:457.0[M+Na]+.
实施例4：1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备(1d)步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(5)同实施例1。
(6)1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮(0.5g,1.6mmol)溶于20mL二氧六环中，加入氢氧化钾(0.6g,4.7mmol)，加热回流，半小时后加入1-(2-氯乙氧基)-4-氟化苯(0.3g,1.9mmol)，TLC(乙酸乙酯:乙醇=1.5:1,v/v)检测反应进程，直到反应结束。反应完毕后，加水萃灭，用3×30mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用3×40mL水洗涤以除去残留的二氧六环。无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，残留物经柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/乙醇)纯化得黄色固体粉末。纯品为黄色固体，收率：40%。
1HNMR(CDCl3,400MHz,δppm)：2.10(m,2H,J=6.8Hz,-CH2-ofpropyl),2.47(s,4H,-CH2-ofmorpholine),2.55(t,2H,J=7.0Hz,-CH2-ofpropyl),3.69(t,4H,J=7.0Hz,-CH2-ofmorpholine),3.93(s,3H,-OCH3),4.12(t,2H,J=6.4Hz,-CH2-ofethyl),4.35(t,2H,J=5.0Hz,-CH2-ofpropyl),4.62(t,2H,J=5.0Hz,-CH2-ofethyl),6.73-6.76(m,2H,Ar-H),6.94(t,2H,J=8.6Hz,Ar-H),7.05(s,1H,Ar-H),7.27(d,2H,J=8.8Hz,Ar-H),8.17(s,1H,-CH1-ofpyrazine);
13CNMR(CDCl3,100MHz,δppm)26.11,42.36,53.72,55.29,56.24,66.13,66.93,67.56,97.99,111.08,115.26,115.32,115.99,116.17,128.26,128.48,146.56,151.63,154.12,155.21,156.57,158.47;HRMS:calcdforC24H28FN3O5[M+H]+458.2091;found:458.2088.
实施例5：6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)-1-(2-苯氧基乙基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备(1e)步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(5)同实施例1。
(6)6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)-1-(2-苯氧基乙基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮(0.5g,1.6mmol)溶于20mL二氧六环中，加入氢氧化钾(0.6g,4.7mmol)，加热回流，半小时后加入2-氯乙氧基苯(0.3g,1.9mmol)，TLC(乙酸乙酯:乙醇=1.5:1,v/v)检测反应进程，直到反应结束。反应完毕后，加水萃灭，用3×30mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用3×40mL水洗涤以除去残留的二氧六环。无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，残留物经柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/乙醇)纯化得黄色固体粉末。纯品为黄色固体，收率：37.4%。
1HNMR(CDCl3,400MHz,δppm)：2.08(m,2H,J=10Hz,-CH2-ofpropyl),2.47(s,4H,-CH2-ofmorpholine),2.55(t,2H,J=7.0Hz,-CH2-ofpropyl),3.69(t,4H,J=4.6Hz,-CH2-ofmorpholine),3.93(s,3H,-OCH3),4.10(t,2H,J=5.0Hz,-CH2-ofethyl),4.63(t,2H,J=5.0Hz,-CH2-ofpropyl),4.63(t,2H,J=5.2Hz,-CH2-ofethyl),6.82(d,2H,J=8Hz,Ar-H),6.93-6.98(m,1H,Ar-H),7.08(s,1H,Ar-H),7.25-7.30(m,3H,Ar-H),8.34(s,1H,-CH1-ofpyrazine);
13CNMR(CDCl3,100MHz,δppm)26.10,42.42,53.69,55.29,56.23,65.53,66.87,67.53,97.32,111.14,114.29,121.45,128.26,128.56,129.51,129.66,146.57,151.67,155.23,158.00;HRMS:calcdforC24H29N3O5[M+H]+440.2185;found:440.2183.
实施例6：1-(4-氟苯乙基)-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备(1f)步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(5)同实施例1。
(6)1-(4-氟苯乙基)-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮(0.5g,1.6mmol)溶于20mL二氧六环中，加入氢氧化钾(0.6g,4.7mmol)，加热回流，半小时后加入1-(2-氯乙基)-4-氟化苯(0.3g,1.9mmol)，TLC(乙酸乙酯:乙醇=1.5:1,v/v)检测反应进程，直到反应结束。反应完毕后，加水萃灭，用3×30mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用3×40mL水洗涤以除去残留的二氧六环。无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，残留物经柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/乙醇)纯化得黄色固体粉末。纯品为黄色固体，收率：39.5%。
1HNMR(CDCl3,400MHz,δppm):2.10(t,2H,J=6.8Hz,-CH2-ofpropyl),2.50(t,4H,J=4.2Hz,-CH2-ofmorpholine),2.58(t,2H,J=7.0Hz,-CH2-ofpropyl),3.06(t,2H,J=7.6Hz,-CH2-ofbenzyl),3.73(t,4H,J=4.6Hz,-CH2-ofmorpholine),3.94(s,3H,-OCH3),4.09(t,2H,J=6.6Hz,-CH2-ofpropyl),4.43(t,2H,J=7.6Hz,-CH2-ofethyl),6.62(s,1H,Ar-H),6.70(t,2H,J=8.6Hz,Ar-H),7.19-7.23(m,2H,Ar-H),7.30(s,1H,Ar-H),8.17(s,1H,-CH1-ofpyrazine);
13CNMR(CDCl3,100MHz,δppm):26.20,32.67,43.71,53.76,55.32,56.23,66.98,67.72,97.19,111.62,115.59,115.80,127.47,128.26,130.17,133.56,146.51,147.03,151.77,154.80,160.66,163.09;HRMS:calcdforC24H28FN3O4[M+H]+442.2142;found:442.2136.
实施例7：1-(3-氟苯乙基)-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备(1g)步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(5)同实施例1。
(6)1-(3-氟苯乙基)-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮(0.5g,1.6mmol)溶于20mL二氧六环中，加入氢氧化钾(0.6g,4.7mmol)，加热回流，半小时后加入1-(2-氯乙基)-3-氟化苯(0.3g,1.9mmol)，TLC(乙酸乙酯:乙醇=1.5:1,v/v)检测反应进程，直到反应结束。反应完毕后，加水萃灭，用3×30mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用3×40mL水洗涤以除去残留的二氧六环。无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，残留物经柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/乙醇)纯化得黄色固体粉末。纯品为黄色固体，收率：45.8%。
1HNMR(CDCl3,400MHz,δppm):2.07(t,2H,J=7.2Hz,-CH2-ofpropyl),2.48(s,4H,-CH2-ofMorpholine),2.54(t,2H,J=7.2Hz,-CH2-ofpropyl),3.02(t,2H,J=6.8Hz,-CH2-ofbenzyl),3.72(t,4H,J=4.8Hz,-CH2-ofMorpholine),3.90(s,3H,-OCH3),4.15(t,2H,J=6.4Hz,-CH2-ofpropyl),4.43(t,2H,J=8.0Hz,-CH2-ofethyl),6.57(s,1H,Ar-H),6.92-7.01(m,2H,Ar-H),7.23-7.32(m,3H,Ar-H),8.17(s,1H,-CH2-ofpyrazine);
13CNMR(CDCl3,100MHz,δppm):26.10,33.15,43.51,53.68,66.92,67.56,95.89,112.78,114.06,115.54,115.75,124.42,,127.51,128.17,130.35,130.43,140.32,140.39,145.51,146.93,152.58,154.79,161.76,164.21;ESI-MSm/z:442.0[M+H]+.
实施例8：1-(4-氯苯乙基)-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备(1h)步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(5)同实施例1。
(6)1-(4-氯苯乙基)-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮(0.5g,1.6mmol)溶于20mL二氧六环中，加入氢氧化钾(0.6g,4.7mmol)，加热回流，半小时后加入1-氯-4-(2-氯乙基)苯(0.3g,1.9mmol)，TLC(乙酸乙酯:乙醇=1.5:1,v/v)检测反应进程，直到反应结束。反应完毕后，加水萃灭，用3×30mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用3×40mL水洗涤以除去残留的二氧六环。无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，残留物经柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/乙醇)纯化得黄色固体粉末。纯品为黄色固体，收率：38.4%。
13CNMR(CDCl3,100MHz,δppm):22.67,25.53,29.34,31.91,32.84,43.61,53.35,55.42,56.24,66.21,67.39,96.05,113.09,127.69,128.19,128.54,128.71,129.01,132.94,136.31,145.37,147.07,152.60,154.80;ESI-MSm/z:458.2[M+H]+.
实施例9：6-甲氧基-1-(4-甲基苯乙基)-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备(1i)
步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(5)同实施例1。
(6)6-甲氧基-1-(4-甲基苯乙基)-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮(0.5g,1.6mmol)溶于20mL二氧六环中，加入氢氧化钾(0.6g,4.7mmol)，加热回流，半小时后加入1-(2-氯乙基)-4-甲基苯(0.3g,1.9mmol)，TLC(乙酸乙酯:乙醇=1.5:1,v/v)检测反应进程，直到反应结束。反应完毕后，加水萃灭，用3×30mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用3×40mL水洗涤以除去残留的二氧六环。无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，残留物经柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/乙醇)纯化得黄色固体粉末。纯品为黄色固体，收率：37.9%。
1HNMR(CDCl3,400MHz,δppm):2.08-2.13(m,2H,-CH2-ofpropyl),2.34(s,3H,-CH3ofphenyl),2.51(t,4H,J=4.2Hz,-CH2-ofmorpholine),2.59(t,2H,J=3.4Hz,-CH2-ofpropyl),3.04(t,2H,J=7.6Hz,-CH2-ofethyl),3.74(t,2H,J=4.6Hz,-CH2-ofmorpholine),3.94(s,3H,-OCH3),4.09(t,2H,J=6.6Hz,-CH2-ofpropyl),4.43(t,2H,J=7.8Hz,-CH2-ofethyl),6.65(s,1H,Ar-H),7.12-7.18(m,4H,Ar-H),7.31(s,1H,Ar-H),8.19(s,1H,-CH1-ofpyrazine);
13CNMR(CDCl3,100MHz,δppm):21.06,26.18,43.93,53.76,55.36,55.40,56.23,66.97,67.65,97.26,111.50,127.59,128.24,128.60,129.53,134.86,136.57,146.42,147.04,151.72,154.85;HRMS:calcdforC25H31N3O4[M+H]+438.2393;found:438.2493.
实施例10：6-甲氧基-1-(3-甲基苯乙基)-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备(1j)步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(5)同实施例1。
(6)6-甲氧基-1-(3-甲基苯乙基)-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮(0.5g,1.6mmol)溶于20mL二氧六环中，加入氢氧化钾(0.6g,4.7mmol)，加热回流，半小时后加入1-(2-氯乙基)-3-甲基苯(0.3g,1.9mmol)，TLC(乙酸乙酯:乙醇=1.5:1,v/v)检测反应进程，直到反应结束。反应完毕后，加水萃灭，用3×30mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用3×40mL水洗涤以除去残留的二氧六环。无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，残留物经柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/乙醇)纯化得黄色固体粉末。纯品为黄色固体，收率：42.8%。
1HNMR(CDCl3,400MHz,δppm):2.06-2.13(m,2H,-CH2-ofpropyl),2.31(s,3H,-CH3ofphenyl),2.48-2.60(m,6H,-CH2-ofMorpholine),3.04(t,2H,J=7.8Hz,-CH2-ofethyl),3.71(t,4H,J=3.6Hz,-CH2-ofMorpholine),3.90(s,3H,-OCH3),4.00-4.09(m,2H,-CH2-ofpropyl),4.21-4.43(m,2H,-CH2-ofethyl),6.58(s,1H,Ar-H),7.19-7.28(m,5H,Ar-H),8.17(s,1H,-CH1-ofpyrazine);
13CNMR(CDCl3,100MHz,δppm):26.18,29.68,43.49,46.24,53.74,55.29,56.23,66.97,67.67,96.96,111.58,127.22,127.45,128.21,128.55,128.71,128.81,128.86,130.15,134.59,137.48,146.48,146.93,151.80,154.79;ESI-MSm/z:438.0[M+H]+.
实施例11：6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)-1-苯乙基喹喔啉-2(1H)-酮的制备(1k)步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(5)同实施例1。
(6)6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)-1-苯乙基喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮(0.5g,1.6mmol)溶于20mL二氧六环中，加入氢氧化钾(0.6g,4.7mmol)，加热回流，半小时后加入2-氯乙基苯(0.3g,1.9mmol)，TLC(乙酸乙酯:乙醇=1.5:1,v/v)检测反应进程，直到反应结束。反应完毕后，加水萃灭，用3×30mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用3×40mL水洗涤以除去残留的二氧六环。无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，残留物经柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/乙醇)纯化得黄色固体粉末。纯品为黄色固体，收率：44.6%。
1HNMR(CDCl3,400MHz,δppm):2.13(t,2H,J=6.6Hz,-CH2-ofpropyl),2.55(s,4H,-CH2-ofmorpholine),2.62(d,2H,J=6.4Hz,-CH2-ofpropyl),3.07(t,2H,J=7.6Hz,-CH2-ofethyl),3.76(s,4H,-CH2-ofmorpholine),3.90(s,3H,-OCH3),4.07(t,2H,J=6.0Hz,-CH2-ofpropyl),4.44(t,2H,J=8.0Hz,-CH2-ofethyl),6.62(s,1H,Ar-H),7.25-7.28(m,3H,Ar-H),7.29-7.34(m,3H,Ar-H),8.18(s,1H,-CH1-ofpyrazine);
13CNMR(CDCl3,100MHz,δppm):25.94,33.50,43.85,53.63,55.36,56.22,66.73,67.52,97.17,111.42,127.02,127.57,128.24,128.76,128.89,137.96,146.36,147.06,151.61,154.86;ESI-MS(m/z):[M+H]+424.0,[M+Na]+446.0.
实施例12：6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)-1-(4-(三氟甲基)苯乙基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备(1l)步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(5)同实施例1。
(6)6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)-1-(4-(三氟甲基)苯乙基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮(0.5g,1.6mmol)溶于20mL二氧六环中，加入氢氧化钾(0.6g,4.7mmol)，加热回流，半小时后加入1-(2-氯乙基)-4-(三氟甲基)苯(0.4g,1.9mmol)，TLC(乙酸乙酯:乙醇=1.5:1,v/v)检测反应进程，直到反应结束。反应完毕后，加水萃灭，用3×30mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用3×40mL水洗涤以除去残留的二氧六环。无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，残留物经柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/乙醇)纯化得黄色固体粉末。纯品为黄色固体，收率：46.2%。
1HNMR(CDCl3,400MHz,δppm):2.11(m,2H,-CH2-ofpropyl),2.50(s,4H,-CH2-ofmorpholine),2.58(t,2H,J=7.2Hz,-CH2-ofpropyl),3.15(t,2H,J=7.8Hz,-CH2-ofpropyl),3.73(t,4H,J=7.2Hz,-CH2-ofmorpholine),3.94(s,3H,-OCH3),4.09(t,2H,J=6.4Hz,-CH2-ofpropyl),4.47(t,2H,J=8.0Hz,-CH2-ofethyl),6.61(s,1H,Ar-H),7.32(s,1H,Ar-H),7.44(d,2H,J=4.4Hz,Ar-H),7.57(d,2H,J=4.4Hz,Ar-H),8.20(s,1H,-CH1-ofpyrazine);
13CNMR(CDCl3,100MHz,δppm):26.07,33.20,43.37,53.70,55.24,56.25,66.89,67.58,96.84,111.64,122.61,123.91,125.32,127.34,128.25,129.39,131.34,132.32,138.81,146.53,146.97,151.82,154.78;HRMS:calcdforC25H28F3N3O4[M+H]+492.2110;found:492.2149.
实施例13：6-甲氧基-1-(4-甲氧基苯乙基)-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备(1m)步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(5)同实施例1。
(6)6-甲氧基-1-(4-甲氧基苯乙基)-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮(0.5g,1.6mmol)溶于20mL二氧六环中，加入氢氧化钾(0.6g,4.7mmol)，加热回流，半小时后加入1-(2-氯乙基)-4-甲氧基苯(0.3g,1.9mmol)，TLC(乙酸乙酯:乙醇=1.5:1,v/v)检测反应进程，直到反应结束。反应完毕后，加水萃灭，用3×30mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用3×40mL水洗涤以除去残留的二氧六环。无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，残留物经柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/乙醇)纯化得黄色固体粉末。
纯品为黄色固体，收率：37.2%。
1HNMR(CDCl3,400MHz,δppm):2.10(t,2H,J=7.2Hz,-CH2-ofpropyl),2.51(s,4H,-CH2-ofmorpholine),2.58(t,2H,J=7.2Hz,-CH2-ofpropyl),3.05(t,2H,J=7.8Hz,-CH2-ofethyl),3.74(t,4H,J=4.8Hz,-CH2-ofmorpholine),3.78(s,3H,-OCH3),3.94(s,3H,-OCH3),4.08(t,2H,J=6.4Hz,-CH2-ofpropyl),4.44(t,2H,J=8.0Hz,-CH2-ofethyl),6.63(s,1H,Ar-H),6.80(d,2H,J=6.4Hz,Ar-H),6.84(d,2H,J=7.6Hz,Ar-H),7.22(d,2H,J=8.8Hz,Ar-H),7.30(s,1H,Ar-H),8.20(s,1H,-CH1-ofpyrazine);
13CNMR(CDCl3,100MHz,δppm):26.07,33.54,43.90,53.68,55.20,55.36,56.19,66.90,67.54,96.05,112.26,112.64,114.59,120.99,127.71,128.15,129.92,139.53,145.41,147.00,152.51,154.87,159.99;HRMS:calcdforC25H31N3O5[M+H]+454.2342;found:454.2382.
实施例14：6-甲氧基-1-(3-甲氧基苯乙基)-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备(1n)步骤(1)、(2)、(3)、(4)、(5)同实施例1。
(6)6-甲氧基-1-(3-甲氧基苯乙基)-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮(0.5g,1.6mmol)溶于20mL二氧六环中，加入氢氧化钾(0.6g,4.7mmol)，加热回流，半小时后加入1-(2-氯乙基)-3-甲氧基苯(0.3g,1.25mmol)，TLC(乙酸乙酯:乙醇=1.5:1,v/v)检测反应进程，直到反应结束。反应完毕后，加水萃灭，用3×30mL二氯甲烷萃取，合并有机相，用3×40mL水洗涤以除去残留的二氧六环。无水硫酸镁干燥，过滤，减压脱溶，残留物经柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/乙醇)纯化得黄色固体粉末。纯品为黄色固体，收率：48.4%。
1HNMR(CDCl3,400MHz,δppm):2.08(t,2H,J=6.8Hz,-CH2-ofpropyl),2.50(s,4H,-CH2-ofMorpholine),2.55(t,2H,J=7.2Hz,-CH2-ofpropyl),3.02(t,2H,J=8.0Hz,-CH2-ofethyl),3.73(t,4H,J=5.2Hz,-CH2-ofMorpholine),3.80(s,3H,-OCH3),3.90(s,3H,-OCH3),4.16(t,2H,J=6.4Hz,-CH2-ofpropyl),4.41(t,2H,J=7.6Hz,-CH2-ofethyl),6.61(s,1H,Ar-H),6.84(dd,4H,J=8.8Hz,Ar-H),7.30(d,1H,J=20Hz,Ar-H),8.18(s,1H,-CH1-ofpyrazine);
13CNMR(CDCl3,100MHz,δppm):26.10,29.67,32.58,44.09,53.69,55.26,55.34,56.20,66.94,67.52,96.06,112.60,114.26,127.64,128.16,129.70,129.87,145.39,147.01,152.48,154.83,158.59;ESI-MSm/z:454.0[M+H]+.
实施例15
EGFR酪氨酸激酶抑制活性测定及结果：采用Kinase-Glo激酶发光检测法测定部分喹喔啉酮类化合物的体外激酶抑制活性。测试的酪氨酸激酶为EGFR酪氨酸激酶，激酶抑制测试使用的对照化合物为已上市的EGFR抑制剂Gefitinib(吉非替尼)。测试结果见表1。从表1得知喹喔啉-2(1H)-酮类化合物具有一定的EGFR抑制作用。
测定方法：
1.样品测定准备
(1)将样品化合物溶解在DMSO中，然后用DMSO稀释定量为500μM浓度并转移至定量板中溶液转移到剂量板。化合物以5倍浓度用DMSO连续稀释。然后每个浓度用反应缓冲液按10倍浓度稀释获得10×最终浓度。将浓度范围0.003μM～50μM的化合物转移至EGFR活性测定板中，剂量为1μL/孔。
(2)用DMSO将阳性对照物吉非替尼配置成10mM浓度的母液，用DMSO稀释至100μM。先以5倍浓度用DMSO连续稀释。然后每个浓度用反应缓冲液按10倍浓度稀释获得10×最终浓度。将浓度范围0.00064μM～10μM的对照物转移至EGFR活性测定板中，剂量为1μL/孔。
(3)对HPE和ZPE孔，用反应缓冲液将2μLDMSO稀释10倍获得10%DMSO溶液，然后将其转移至活性测定板中，1μL/孔。
2.化合物抑制EGFR的IC50测定
(1)测定所需样品的准备
①HPE没有激酶和化合物，但含有ATP，底物和1%DMSO溶液；
②ZPE(0%效应)：没有化合物但含有激酶、ATP、衬底和1%DMSO溶液；
③阳性化合物孔：含有激酶、ATP、底物和不同浓度的阳性化合物；
④测试化合物：含有激酶、ATP、底物和不同浓度的待测化合物。
(2)测定所需试剂的准备
①4×ATP：将ATP在测定缓冲液中稀释4倍获得工作溶液；
②4×底物：将Poly(葡萄糖:酪氨酸)在测定缓冲液稀释4倍获得工作溶液；
③2.5×EGFR激酶：激酶用测定稀释缓冲液稀释2.5倍获得工作溶液。
(3)激酶反应
①加入10×化合物到384孔测定板，1μL/孔。对于HPE和ZPE孔，加入相同体积(1μL/孔)的10%DMSO溶液；
②加入2.5×EGFR激酶至测定板，4μL/孔。对于HPE和ZPE孔，加入相同体积(4μL/孔)的测定缓冲液；
③将测定板放入离心机以1000rpm离心1分钟以便混合体系；
④测定板在30℃下预孵化为30分钟；
⑤混合同等体积的4×ATP和4×底物获得2×ATP-底物混合物。该混合物是EGFR激酶活性测定受体的反应混合物；
⑥加入2×ATP-底物混合物至测定板，5μL/孔；
⑦将测定板放入离心机以1000rpm离心1分钟以便混合体系；
⑧在30℃将测试板孵化1小时；
⑨将Kinasegloplus加入到各自孔中，10μL/孔，再在27℃下将测定板孵化20分钟；
⑩用Envision读取荧光强度值。
kinasegloplus试剂使用前在室温中放置30分钟。
(4)原始数据的分析处理
①用Prism5.0分析原始数据；
②化合物的抑制率的计算
Compoundinhibitioryrate=(“compound”reading-ZPE)/(HPE-ZPE)×100%
表1化合物激酶抑制活性测定结果
Claims (6)
1.由式(I)表示的1-取代-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮类化合物，
其中，R表示4-甲氧基苯乙基、苯乙基、4-甲基苯乙基、3-氯-4-氟苄基、4-氟苄基、3-腈基苄基、2-(4-氟苯氧基)乙基、4-氟苯乙基、3-氟苯乙基、4-氯苯乙基、3-甲基-苯乙基、4-(三氟甲基)苯乙基、2-苯氧基乙基或3-甲氧基苯乙基。
2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)冰浴条件下将原料胡椒环加入到浓硝酸中，反应3小时，得到式(II)表示的化合物5-硝基苯[d][1,3]二氧杂环戊烷，
(2)冰浴条件下将式(II)化合物加入到发烟硝酸和浓硝酸中，反应3小时，得到式(III)表示的化合物5,6-二硝基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷，
(3)将式(III)化合物溶于乙醇中，加入甲醇钠和三乙胺，加热回流2小时，得到式(IV)表示的化合物2-甲氧基-4,5-二硝基苯酚，
(4)将式(IV)化合物和4-(3-氯丙基)吗啡啉溶于乙腈中，加入碳酸钾和催化量的碘化钾，加热回流5小时，得到式(V)表示的化合物4-(3-(2-甲氧基-4,5-二硝基苯氧基)丙基)吗啡啉，
(5)将式(V)化合物溶于乙醇中，加入钯碳，在氢气环境中反应3-5小时，再加入乙醛酸乙酯，在60℃下反应5-8小时，得到式(VI)表示的化合物6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮，
(6)先将式(VI)化合物溶于二氧六环溶剂中，加入氢氧化钾，然后与含有取代基R的卤代烃反应，加热回流，得到式(I)表示的最终产物1-取代-6-甲氧基-7-(3-吗啡啉丙氧基)喹喔啉-2(1H)-酮
3.根据权利要求2的方法，其特征在于步骤(2)中所述的发烟硝酸与浓硝酸的体积比为1:1～1.5。
4.根据权利要求2的方法，其特征在于步骤(3)中所述的式(III)化合物与甲醇钠的物质的量比为1:2.5～3。
5.根据权利要求2的方法，其特征在于步骤(4)中所述的式(IV)化合物与碳酸钾的物质的量比为1:2～2.5，式(IV)化合物与4-(3-氯丙基)吗啡啉的物质的量比为1:1～1.5。
6.根据权利要求2的方法，其特征在于步骤(6)中所述的式(VI)化合物与氢氧化钾的物质的量比为1:3，式(VI)化合物与含取代基R的卤代烃物质的量之比为1:1～1.2。
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