CN103772353A

CN103772353A - 喹啉类衍生物及其用途

Info

Publication number: CN103772353A
Application number: CN201410001422.0A
Authority: CN
Inventors: 吉民; 蔡进; 张曙光; 陈峻青; 王义成; 李锐
Original assignee: Southeast University
Current assignee: Southeast University
Priority date: 2014-01-02
Filing date: 2014-01-02
Publication date: 2014-05-07

Abstract

本发明公开了一类喹啉类衍生物及其用途，如式（1）所示结构的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐可应用于制备预防或治疗癌症药物领域。

Description

喹啉类衍生物及其用途

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种Wnt信号通路抑制剂的合成制备技术，即喹啉类衍生物及其用途。

背景技术

Wnt信号通路是一条在进化上保守的信号通路，而且对胚胎发育至关重要，可以调控细胞的生长、迁移和分化。分泌的Wnt配体与细胞表面受体Fzd家族或LRPS/LRP6受体结合形成复合物，受体复合物引起β-catenin在细胞内的积累。当Wnt信号通路活化时，Wnt与受体Fzd结合，激活细胞内的Dsh蛋白，磷酸化的Dsh蛋白将信号传至细胞内，抑制APC，GSK-3β，Axin，CK1α组成的复合物激酶的活性，引起β-catenin在细胞内的积累，并进入细胞核与T细胞因子(TCF)-淋巴细胞增强因子家族的转录因子形成复合物，激活下游基因的转录。β-catenin是Wnt信号向细胞核传递过程中的重要信号分子，Wnt信号转导的关键是胞浆中是否存在结构稳定的、可溶性β-catenin，而β-catenin是Wnt信号的调节开关。β-catenin可与E-cadherin作用参与细胞的黏附。GSK-3β在胰岛素信号传导及糖代谢过程中起重要的作用。APC与细胞的伸展、极性迁移有关。因此，Wnt信号通路并不是单一的通路，而是形成复杂的网络，对整个细胞的生长激发起重要的调控作用。在没有Wnt信号的状态下，APC蛋白、GSK-3β、Axin和CK1α组成的复合物可以通过氨基端磷酸化作用快速降解β-catenin。

Wnt信号通路不仅在胚胎发育调控过程中发挥着重要作用，而且与肿瘤的发生密切相关。Wnt信号的异常激活使得细胞与细胞间黏附功能缺失，对人类肿瘤的诱导和发展起一定的作用，其中起关键作用的是β-catenin水平失控，会导致结肠直肠癌等癌症的发生。Wnt信号通路诱导蛋白Wnt-1、下游效应蛋白WISP-1与细胞内survivin和cyclinD1相互作用，可能会加速细胞周期、细胞增殖和抑制凋亡，这与结肠癌的发生有密切关系。结肠腺瘤和结肠癌中广泛存在APC和β-catenin突变，这一标志性突变不仅局限于胃肠组织起源的肿瘤，在子宫内膜癌、前列腺癌、甲状腺癌和一些间叶细胞起源的肿瘤中也发现有β-catenin、APC以及Axin等Wnt信号组件的异常。

Wnt信号通路的激活，对于维持肠道干细胞、造血干细胞、皮肤干细胞等多种人类干细胞的稳定增殖起着关键作用。APC是第一个被发现的人类Wnt信号通路相关基因，而APC在80%的结肠癌中表达缺失。类似于人类疾病，诱导APC，β-catenin突变，也会导致小鼠模型中小肠绒毛隐窝大量息肉及结肠癌的发生。

发明内容

发明目的：本发明的第一目的是提供一种对肿瘤细胞的增殖具有抑制能力的喹啉类化合物。

本发明的第二目的是提供一种包括上述喹啉类化合物的组合物。

本发明的第三目的是提供上述喹啉类化合物在医药学上的用途。

技术方案：本发明提供了式（1）所示的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，

其中，R选自氢、烷基、卤代烷基、卤素、-NR₁R₂或-CH₂NR₃R₄；

R₁或R₂独立地选自氢、烷基或环烷基；

R₃或R₄独立地选自氢、烷基或环烷基，或者R₃和R₄相连构成任意取代的杂脂环基，其取代基为烷基或羟烷基；

Ar选自任意取代的苯基或任意取代的-R’-Ph基团；其中，R’为五元或六元杂环，Ph为苯基；其取代基为卤素、硝基、烷基、烷氧基、氰基、巯基、羟基、氨基、酯基、烷基磺酰基或卤代烷基。

在一种优选方案中，所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R选自氢、C_1～6烷基、卤素、-NR₁R₂或-CH₂NR₃R₄；

其中，R₁或R₂独立地选自氢或C_1～6烷基；R₃或R₄独立地选C_1～6烷基，或者R₃和R₄相连构成任意取代的杂脂环基，其取代基为C_1～6烷基或C_1～6羟烷基；

Ar选自任意取代的苯基或任意取代的-R’-Ph基团；

其中，R’为吡咯环，Ph为苯基；其取代基为卤素、硝基、C_1～6烷基、C_1～6烷氧基、氰基、巯基、羟基、氨基、酯基、甲基磺酰基或C_1～6卤代烷基。

在另一种优选方案中，所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R选自氢、C_1～4烷基、-NR₁R₂或-CH₂NR₃R₄；

其中，R₁或R₂独立地选自氢或C_1～4烷基，R₃或R₄独立地选C_1～4烷基，或者R₃和R₄相连构成任意取代的六元杂脂环基，其取代基为C_1～4烷基；

Ar选自任意取代的苯基或任意取代的-R’-Ph基团；

其中，R’为吡咯环，Ph为苯基；其取代基选自卤素、C_1～4烷基、C_1～4烷氧基、甲基磺酰基或C_1～4卤代烷基。

进一步优选地，所述六元杂脂环基为哌啶基或吗啉基。

R为氢、甲基、-N(CH₃)₂、

或

Ar选自任意取代的苯基或任意取代的-R’-Ph基团；

其中R’为吡咯环，Ph为苯基，其取代基选自卤素、甲基、甲氧基、甲磺酰甲酯基或氯代甲基。

当R为氢时，Ar选自任意取代的苯基或任意取代的-R’-Ph基团；其中，R’为吡咯环，Ph为苯基，其取代基为卤素、C_1～6烷基、C_1～6烷氧基或甲基磺酰基；

当R为C_1～6烷基时，Ar选自任意取代的苯基，其取代基选自卤素、C_1～6烷基或甲基磺酰基；

当R为-NR₁R₂且R₁或R₂独立地选自C_1～6烷基时，Ar选自任意取代的苯基，其取代基为卤素、C_1～6烷基或C_1～6卤代烷基；

当R为-CH₂NR₃R₄且R₃或R₄独立地选C_1～6烷基时，Ar选自任意取代的苯基，其其取代基为卤素、C_1～6烷基、甲基磺酰基或C_1～6卤代烷基；

当R为-CH₂NR₃R₄且R₃和R₄相连构成任意取代的六元杂脂环基，其其取代基为C_1～4烷基时，Ar选自任意取代的苯基或任意取代的-R’-Ph基团；其中，R’为吡咯环，Ph为苯基，其其取代基为卤素、C_1～6烷基、C_1～6烷氧基、甲基磺酰基或C_1～6卤代烷基。

在另一种优选方案中，所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐选自：

4-甲氧基-N-{3-[6-(2-甲基哌啶基)-2-喹啉基]苯基}苯甲酰胺；

4-氯-N-{3-[6-(2-甲基哌啶基)-2-喹啉基]苯基}苯甲酰胺；

2-氯-N-{3-[6-(2-甲基哌啶基)-2-喹啉基]苯基}-4-甲磺酰基苯甲酰胺；

2,5-二甲基-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}-1-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺；

3-氯-N-{3-[6-(2-甲基哌啶基)-2-喹啉基]苯基}苯甲酰胺；

2,5-二甲基-1-苯基-N-[3-(2-喹啉基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

2-氯-4-(甲磺酰基)-N-[3-(2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺；

4-甲氧基-N-[3-(2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺；

4-氯-N-[3-(2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺；

3-氯-N-[3-(2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺；

4-氯甲基-N-[3-(2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺；

2,5-二甲基-1-苯基-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}-1H-吡咯-3-甲酰胺；

2-氯-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺；

4-氯-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}苯甲酰胺；

3-氯-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}苯甲酰胺；

4-氯甲基-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}苯甲酰胺；

2-氯-4-(甲磺酰基)-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-氯-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

3-氯-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-氯甲基-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-甲氧基-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-溴-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

2-氯-4-(甲磺酰基)-N-{3-{2-[6-(N,N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-氯-N-{3-{2-[6-(N,N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-氯甲基-N-{3-{2-[6-(N,N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-溴-N-{3-{2-[6-(N,N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

3-氟-N-{3-{2-[6-(N,N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

2-氯-4-(甲磺酰基)-N-{3-{2-[6-(二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-氯-N-{3-{2-[6-(二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

3-氯-N-{3-{2-[6-(二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-氯甲基-N-{3-{2-[6-(二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-溴-N-{3-{2-[6-(二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

2-氯-4-(甲磺酰基)-N-{3-{2-[6-(吗啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-氯-N-{3-{2-[6-(吗啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-氯甲基-N-{3-{2-[6-(吗啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

3-氯-N-{3-{2-[6-(吗啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-溴-N-{3-{2-[6-(吗啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺。

本发明还公开了一种药物组合物，包括上述喹啉类化合物或其药学上可接受的盐；即以上述喹啉类化合物或其药学上可接受的盐为活性成分或主要活性成分，辅以药学上可接受辅料。

本发明还提供了上述喹啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗癌症药物中的应用。

优选地，所述癌症包括结肠癌、肝癌、前列腺癌、宫颈癌、乳腺癌。

即，以本发明提供的上述喹啉类化合物或其药学上可接受的盐作为原料，制备成临床上可使用的用于治疗肝癌、结肠癌等肿瘤的药物。

将本发明的化合物以前药的形式给药。前药是指经过生物体内转化后才具有的药理作用的化合物。可使用前药改变本发明化合物的物理化学性质或药物动力学方面性质。当本发明的化合物含有可连接改变性质基团的适当基团或取代基团时，形成前药。

1.解释

除非另外说明，本发明中使用的以下术语意义如下：

“烷基”表示1-20个碳原子的饱和脂肪烃基，包括支链和直链基团（本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”是指该基团可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至含20个碳原子）。更优选的是，烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最优选地是，烷基为有1-4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。含1-4个碳原子的烷基称为低级烷基。烷基可以是取代的或未取代的。当为取代烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基，它们独立地优选自以下的基团：卤素、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳环、杂脂环基和酯基。当低级烷基没有取代基时，称其为无取代基的低级烷基。

“环烷基”表示全部为碳的单环或稠合的环（“稠合”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子）基团，含有3-10个碳原子，优选5、6或7个碳原子，最优选5或6个碳原子。环烷基的包括但不限于环己烷、环戊烷、环己烷、环己二烯等。环烷基可以为取代的和未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个各自独立地选自以下的基团：烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、氰基、卤素、羰基等。

“杂脂环基”表示单环或稠合环基团，在环中具有5-18个环原子，优选5-12个环原子，更优选5-9个环原子，其中一个或两个环原子选自N、O或S的杂原子，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统。杂脂环基可以是取代的或未取代的。未取代的杂脂环基包括但不限于哌啶子基、吗啉子基、哌嗪子基、吡咯烷子基等。取代的杂脂环基，其取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，最优选为一个或两个，其取代基独立地选自以下基团：烷基、卤素、羟基、烷氧基、羰基、三卤烷基等。优选的杂脂环基任选被一个或两个取代基取代，其取代基独立地选自卤素、低级烷基、三卤烷基等。优选的，本发明中的六元杂脂环基为哌啶基或吗啉基。

“羟基”表示-OH基团。

“羟烷基”表示具有-OH取代基的烷基，其中烷基的概念如上所述。

“烷氧基”表示-O-（未取代的烷基）和-O-（未取代的环烷基），其中烷基和环烷基定义如上。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基等。

“巯基”表示-SH基团。

“酯基”表示-C(O)O-R’基团，其中R’定义同上，但是R’不能是氢。

“卤素”表示氟、氯、溴或碘。

“三卤甲基”表示-CX₃基团，其中X是如上所定义的卤素。

“氰基”表示-CN基团。

“氨基”表示-NH₂基团。

“硝基”表示-NO₂基团。

“卤代烷基”表示烷基被一个或多个相同或不同的卤原子取代，优选如上所定义的低级烷基被一个或多个相同或不同的卤原子取代，其中烷基定义如上，例如-CH₂Cl、-CH₂Br、-CF₃等。“卤代烷氧基”表示烷氧基被一个或多个相同或不同的卤原子取代，其中烷氧基定义如上，例如-OCH₂Cl，-OCH₂Br，-OCF₃等。

“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生和不发生的场合。例如，“杂芳基任选地被一个或两个取代基取代”意味着杂芳基的取代基可以但不必是一个，该说明包括杂芳基被一个取代基取代的情形和杂环基被两个取代基取代的情形。“任意取代”的表述表示“取代”或者“未取代”两种情形，其中的“取代”还包括单取代和多取代的情形。

“烷基磺酰基”是指具有烷基取代基的磺酰酯基，即“烷基-SO₂-”基团。

“卤素”包括氟、氯、溴或碘，优选采用氟、氯或溴。

“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：

（1）与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、（D）或（L）苹果酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。

（2）存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。

2.一般合成方法

本发明中所提到的化合物总体制备方法为：

以对硝基溴苄为起始原料，与仲胺发生取代反应得到产物2，然后以氢氧化氧铁为催化剂、水合肼为还原剂得到还原产物3，化合物3与乙氧基丙烯酰氯反应得到酰胺产物4，化合物4在硫酸催化下关环得到产物5，化合物5与三溴氧磷反应得到溴代产物6，化合物6与间硝基苯硼酸在四三苯基膦钯催化下发生偶联反应得到产物7，然后以氢氧化氧铁为催化剂、水合肼为还原剂得到还原产物8，最后与相应的酰氯反应得到目标化合物。

3.生物评价方法

目前针对抑制肿瘤细胞增殖机理的筛选方法很多，MTT法便是其中之一。MTT化学名为3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐，俗称噻唑蓝，是一种黄颜色的染料。活细胞线粒体中琥珀酸脱氢酶能够代谢还原外源性无色MTT，同时在细胞色素C的作用下，生成蓝色(或蓝紫色)不溶于水的甲臜(Formazan)，并沉积在细胞中，死细胞中不含琥珀酸脱氢酶，MTT不被还原。用DMSO溶解甲臜后可以用酶标仪在490nm波长处测定其光吸收值。在通常情况下，甲臜生成量与活细胞数成正比，因此可根据光密度OD值推测出活细胞的数目。该方法已广泛用于抗肿瘤药物筛选、细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等。MTT法虽然重复性不是很好，但可以通过增加复孔数来加以改善，并可借助统计学检验进行分析。MTT法在96孔板上进行细胞培养细胞，测试药物抑制肿瘤细胞增殖活性，需要的细胞数量少，加入受试药物的数量多，易于进行量效关系考察，也能够在一定程度上提示药物对肿瘤细胞增殖的抑制作用。

有益效果：本发明提供了一类表现出对肿瘤细胞的增殖具有抑制能力的喹啉类化合物，该类化合物对人肝癌细胞株（SMMC7721）、人结肠癌细胞株（HCT116）等肿瘤细胞的增殖具有显著的抑制作用。

具体实施方式

给出下列制备和实施例，使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不能解释为限制本发明的范围，仅仅是其例证和代表。

合成实施例

实施例1

中间体8的合成

2-甲基-1-(4-硝基苄基)哌啶(2a)

500mL三口瓶中，依次加入对硝基溴苄(21.5g,0.1mol)，二氯甲烷(200mL)，搅拌使其溶解，将反应液用冰水浴降温至0℃，然后滴加2-甲基哌啶(9.9g,0.1mol)，三乙胺(17.5g)，二氯甲烷(50mL)的混合溶液。滴加完毕后，将反应液升温至室温后，搅拌反应5h。反应结束后，将反应液倒入400mL饱和碳酸钠溶液中，搅拌0.5h，分出有机层，水层用二氯甲烷3×100mL萃取，合并有机层，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，真空蒸干溶剂，得到黄色油状物19.1g，收率81.6%。

¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm):1.06(s,3H,-CH₃),1.26-1.29(m,2H,1×2-methyl-piperidine-CH₂),1.38-1.39(m,2H,1×2-methylpiperidine-CH₂),1.58-1.63(m,2H,1×2-methylpiperidine-CH₂),1.98-2.03(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),2.36(s,1H,0.5×2-methyl-piperidine-CH₂),2.58-2.62(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),3.28-3.32(m,2H,-CH₂-),7.59(d,J=8.55Hz,2H,2×Ar-H),8.17(d,J=8.65Hz,2H,2×Ar-H);TOF-MSm/z:235.2[M+H]⁺.

1-(4-硝基苄基)哌啶(2b)

具体实验操作同化合物2a的合成，加入对硝基溴苄(21.5g,0.1mol)，哌啶(8.5g,0.1mol)，得到黄色油状物18.9g，收率85.9%。

IR(KBr,cm^-1):3078.49,2926.51,2861.14,1603.96,1514.25,1448.45,1344.55,1316.39,1152.70,1105.01,1041.17,996.92,847.60,741.21.

N-乙基-N-(4-硝基苄基)乙胺(2c)

具体实验操作同化合物2a的合成，加入对硝基溴苄(21.5g,0.1mol)，二乙胺(7.3g,0.1mol)，得到黄色油状物18.4g，收率88.5%。

¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm):0.95-0.98(m,6H,2×2-diethylamine-CH₃),2.44-2.50(m,4H,2×2-diethylamine-CH₂),3.64(s,2H,-CH₂-),7.58(d,J=8.65Hz,2H,2×Ar-H),8.16(d,J=8.65Hz,2H,2×Ar-H);TOF-MS m/z:209.0[M+H]⁺.

4-(4-硝基苄基)吗啉(2d)

具体实验操作同化合物2a的合成，加入对硝基溴苄(21.5g,0.1mol)，吗啉(8.7g,0.1mol)，得到黄色固体19.4g，收率87.4%，mp76-78℃。

IR(KBr,cm^-1):3078.49,2969.51,2936.67,2862.95,2818.07,1606.37,1516.96,1445.11,1342.47,1208.73,1117.27,1008.54,912.62,869.27,806.78,744.28.

4-[(2-甲基哌啶-1-基)甲基]苯胺(3a)

500mL三口瓶中，依次加入化合物2a(18g,0.077mol)，甲醇(200mL)，搅拌使其溶解，加入氢氧化氧铁(1.8g)，将反应液升温至回流温度后，滴加80%水合肼(15mL)，滴加完毕后，搅拌反应5h。反应结束后，趁热抽滤，甲醇洗涤滤饼，真空干燥溶剂，得到黄色固体15.1g，收率96.2%，mp50-51℃。

¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm):1.07(s,3H,-CH₃),1.18-1.24(m,2H,1×2-methyl-piperidine-CH₂),1.28-1.35(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),1.42-1.44(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),1.56-1.58(m,2H,1×2-methylpiperidine-CH₂),1.82-1.87(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),1.98-2.03(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),2.23-2.24(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),3.71-3.73(m,2H,-CH₂-),4.84(s,2H,-NH₂),6.48(d,J=8.35Hz,2H,2×Ar-H),6.89(d,J=8.25Hz,2H,2×Ar-H);TOF-MS m/z:205.2[M+H]⁺.

4-(哌啶-1-甲基)苯胺(3b)

具体实验操作同化合物3a的合成，加入化合物7b(18g,0.078mol)，80%水合肼(15mL)，得到淡黄色固体14.4g，收率96.8%。mp75-77℃。IR(KBr,cm^-1):3454.76,3417.63,3311.47,3186.14,2931.38,2851.95,2791.07,1633.16,1613.24,1518.04,1432.51,1342.34,1290.59,1101.20,1036.27,990.78,867.83,821.30,787.03.

4-[(二乙胺)甲基]苯胺(3c)

具体实验操作同化合物3a的合成，加入化合物7c(18g,0.086mol)，80%水合肼(18mL)，得到黄色油状物14.9g，收率96.7%。

¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm):0.99-1.04(m,6H,2×2-diethylamine-CH₃),2.45-2.52(m,4H,2×2-diethylamine-CH₂),3.45(s,2H,-CH₂-),6.32(d,J=7.68Hz,2H,2×Ar-H),7.09(d,J=7.92Hz,2H,2×Ar-H);TOF-MS m/z:179.1[M+H]⁺.

4-(吗啉甲基)苯胺(3d)

具体实验操作同化合物3a的合成，加入化合物7d(18g,0.081mol)，80%水合肼(18mL)，得到白色固体15.2g，收率97.4%，mp101-102℃。

IR(KBr,cm^-1):3351.42,3326.62,2968.32,2858.31,2804.34,1636.58，1515.18,1453.82,1394.06,1351.05,1281.20,1172.13,1107.25,1062.39,1005.20,912.24,860.01,825.41.

(E)-3-乙氧基-N-{4-[(2-甲基哌啶-1-基)甲基]苯基}丙烯酰胺(4a)

500mL三口瓶中，依次加入化合物3a(15.3g,0.075mol)，吡啶(8.9g,0.1125mol)，无水四氢呋喃(200mL)，搅拌使其溶解，将反应液用冰盐浴降温至-10℃，然后滴加3-乙氧基丙烯酰氯(15.1g,0.1125mol)和无水四氢呋喃(50mL)的混合溶液。滴加完毕后，在此温度下继续搅拌反应2h。将反应液升温至室温后，搅拌过夜。反应结束后，将反应液倒入1L饱和碳酸钠溶液中，搅拌0.5h，抽滤析出的固体，真空干燥，得到棕色固体18.6g，收率82.1%，mp110-112℃。

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ(ppm):1.14-1.16(m,3H,-CH₃),1.21-1.31(m,1H,0.5×2-methyl-piperidine-CH₂),1.32-1.36(m,3H,-CH₂ CH ₃),1.42-1.53(m,2H,1×2-methylpiperidine-CH₂),1.63-1.65(m,2H,1×2-methylpiperidine-CH₂),1.93-1.98(m,2H,1×2-methylpiperidine-CH₂),2.30-2.33(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),2.70-2.74(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),3.18-3.22(m,2H,-CH₂-),3.90-3.96(m,2H,-CH ₂CH₃),5.34(d,1H,J=12.05Hz,-COCH=),7.13(s,1H,Ar-H),7.24-7.26(m,1H,Ar-H),7.44(d,J=7.85Hz,2H,2×Ar-H),7.61(d,J=12.05Hz,1H,-OCH=);TOF-MS m/z:303.1[M+H]⁺.

(E)-3-乙氧基-N-[4-(哌啶-1-基-甲基)苯基]丙烯酰胺(4b)

具体实验操作同化合物4a的合成，加入化合物3b(14.25g,0.075mol)，3-乙氧基丙烯酰氯(15.1g,0.1125mol)，得到黄色固体18.9g，收率87.5%。mp109-111℃。

IR(KBr,cm^-1):3313.97,2932.79,2844.83,1664.56,1636.52,1526.24,1411.11,1340.98,1166.18,1013.68,996.45,953.09,846.40,793.38.

(E)-N-{4-[(二乙胺基)甲基]苯基}-3-乙氧基丙烯酰胺(4c)

具体实验操作同化合物4a的合成，加入化合物3c(13.35g,0.075mol)，3-乙氧基丙烯酰氯(15.1g,0.1125mol)，得到棕黄色固体18.5g，收率89.8%，mp114-116℃。

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ(ppm):1.03-1.06(m,6H,2×2-diethylamine-CH₃),1.33-1.35(m,3H,-CH₂ CH ₃),2.50-2.54(m,4H,2×2-diethylamine-CH₂),3.54(s,2H,-CH₂-),3.91-3.95(m,2H,-CH ₂CH₃),5.33(d,J=12.08Hz,1H,-COCH=),7.26-7.29(m,2H,2×Ar-H),7.44(d,J=7.8Hz,2H,2×Ar-H),7.62(d,J=12Hz,1H,-OCH=);TOF-MS m/z:277.1[M+H]⁺.

(E)-3-乙氧基-N-[4-(哌啶-1-基-甲基)苯基]丙烯酰胺(4d)

具体实验操作同化合物4a的合成，加入化合物3d(14.4g,0.075mol)，3-乙氧基丙烯酰氯(15.1g,0.1125mol)，得到淡黄色固体19.8g，收率91.0%，mp134-135℃。

IR(KBr,cm^-1):3257.68,2968.36,2857.67,1676.26,1605.84,1532.56,1409.51,1354.30,1323.16,1149.21,1119.11,1008.96,967.42,913.68,864.24,817.63,790.55.

(E)-N-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-乙氧基丙烯酰胺(4e)

具体实验操作同化合物4a的合成，加入4-(N,N-二甲基)苯胺(10.2g,0.075mol)，3-乙氧基丙烯酰氯(15.1g,0.1125mol)，得到褐色固体15.5g，收率88.6%，mp143-144℃。

IR(KBr,cm^-1):3295.37,3258.31,2981.19,2891.25,1656.91,1611.80,1524.98,1474.99,1343.40,1235.91,1152.14,1012.74,959.09,812.89,710.11.

(E)-3-乙氧基N-苯基-丙烯酰胺(4f)

具体实验操作同化合物4a的合成，加入苯胺(6.98g,0.075mol)，3-乙氧基丙烯酰氯(15.1g,0.1125mol)，得到棕色固体13.2g，收率92.3%，mp137-138℃。

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ(ppm):1.33-1.36(m,3H,-CH₂ CH ₃),3.92-3.96(m,2H,-CH ₂CH₃),5.32(d,J=12.05Hz,1H,-COCH=),7.07-7.10(m,1H,1×Ar-H),7.29-7.32(m,2H,2×Ar-H),7.50(d,J=7.85Hz,2H,2×Ar-H),7.59(d,J=12Hz,1H,-OCH=);TOF-MS m/z:192.0[M+H]⁺.

(E)-3-乙氧基N-(对甲苯基)-丙烯酰胺(4g)

具体实验操作同化合物4a的合成，加入对甲基苯胺(8.02g,0.075mol)，3-乙氧基丙烯酰氯(15.1g,0.1125mol)，得到灰色固体13.9g，收率90.3%，mp165-167℃。

IR(KBr,cm^-1):3298.59,3258.96,2981.64,1663.67,1621.99,1514.31,1471.18,1407.27,1359.01,1292.50,1245.81,1162.71,1016.43,861.88,816.91.

2-羟基-6-[(2-甲基哌啶)甲基]喹啉(5a)

500mL三口瓶中，加入浓硫酸(30mL)，用冰盐浴降温至-10℃，然后分批加入化合物4a(12.08g,0.04mol)。加完后，将反应液升温至室温后，搅拌反应5h。反应结束后，将反应液倒入1L饱和碳酸钠溶液中，搅拌0.5h，抽滤析出的固体，真空干燥，得到黄色固体7.6g，收率74.2%，mp179-181℃。

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ(ppm):1.09-1.10(m,3H,-CH₃),1.23-1.28(m,2H,1×2-methyl-piperidine-CH₂),1.30-1.32(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),1.34-1.38(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),1.57-1.59(m,2H,1×2-methylpiperidine-CH₂),1.90-1.95(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),2.31(s,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),2.59-2.62(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),3.13-3.18(m,2H,-CH₂-),6.46(d,J=9.5Hz,1H,Ar-H),7.25(d,J=8.3Hz,1H,Ar-H),7.42(d,J=8.3Hz,1H,Ar-H),7.53(s,1H,Ar-H),7.87(d,J=9.5Hz,1H,Ar-H),11.65(s,1H,-OH);TOF-MS m/z:257.1[M+H]⁺.

2-羟基-6-(哌啶甲基)喹啉(5b)

具体实验操作同化合物5a的合成，加入化合物4b(11.52g,0.04mol)，硫酸(30mL)，得到类白色固体7.54g，收率77.9%，mp197-199℃。

IR(KBr,cm^-1):3440.91,2930.35,2851.01,1666.45,1601.85,1564.31,1475.01,1434.02,1367.63,1287.64,1167.91,1112.39,1038.43,993.48,908.10,831.22,783.89;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):1.39-1.48(m,6H,3×piperidine-CH₂),2.31-2.51(m,4H,2×piperidine-CH₂),3.32-3.43(m,2H,-CH₂-),6.47(d,J=9.48Hz,1H,Ar-H),7.24(d,J=8.31Hz,1H,Ar-H),7.42(d,J=8.25Hz,1H,Ar-H),7.53(s,1H,Ar-H),7.88(d,J=9.51Hz,1H,Ar-H),11.69(s,1H,-OH);TOF-MS m/z:243.2[M+H]⁺,265.2[M+Na]⁺.

2-羟基-6-(二乙胺甲基)喹啉(5c)

具体实验操作同化合物5a的合成，加入化合物4c(11.04g,0.04mol)，硫酸(30mL)，得到黄色固体6.77g，收率73.6%，mp154-155℃。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):0.95-0.99(m,6H,2×2-diethylamine-CH₃),2.42-2.51(m,4H,2×2-diethylamine-CH₂),3.53(s,2H,-CH₂-),6.47(d,J=9.51Hz,1H,Ar-H),7.24(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),7.43(d,J=8.4Hz,1H,Ar-H),7.55(s,1H,Ar-H),7.88(d,J=9.54Hz,1H,Ar-H),11.67(s,1H,-OH);TOF-MS m/z:231.1[M+H]⁺,253.1[M+Na]⁺.

2-羟基-6-(吗啉甲基)喹啉(5d)

具体实验操作同化合物5a的合成，加入化合物4d(11.6g,0.04mol)，硫酸(30mL)，得到类白色固体7.2g，收率73.8%，mp229-231℃。

IR(KBr,cm^-1):3146.51,2955.12,2861.32,1651.50,1564.74,1499.96,1454.57,1429.59,1373.88,1286.17,1159.14,1112.35,1008.37,911.75,860.18;¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm):2.35-2.50(m,4H,2×morpholine-CH₂),3.48(s,2H,-CH₂-),3.55-3.57(s,4H,2×morpholine-CH₂),6.47(d,J=9.55Hz,1H,Ar-H),7.26(d,J=8.35Hz,1H,Ar-H),7.43(d,J=8.35Hz,1H,Ar-H),7.55(s,1H,Ar-H),7.88(d,J=9.45Hz,1H,Ar-H),11.68(s,1H,-OH);TOF-MS m/z:245.2[M+H]⁺,267.2[M+Na]⁺.

2-羟基-6-(N,N-二甲基)喹啉(5e)

具体实验操作同化合物5a的合成，加入化合物4e(9.36g,0.04mol)，硫酸(30mL)，得到棕褐色固体5.42g，收率72.1%，mp243-244℃。

IR(KBr,cm^-1):3140.78,2984.12,2895.30,2817.66,1656.89,1618.52,1505.34,1425.84,1360.37,1199.17,1114.28,1067.67,969.01,905.17,840.04,814.73,754.36,686.12,583.02;¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm):2.88(s,6H,-N(CH₃)₂),6.42(d,J=9.5Hz,1H,Ar-H),6.91(d,J=2.5Hz,1H,Ar-H),7.09(d,J=8.9Hz,1H,Ar-H),7.18(d,J=8.9Hz,1H,Ar-H),7.77(d,J=9.5Hz,1H,Ar-H),11.42(s,1H,-OH);TOF-MS m/z:189.1[M+H]⁺,211.1[M+Na]⁺.

2-羟基喹啉(5f)

具体实验操作同化合物5a的合成，加入化合物4f(7.64g,0.04mol)，硫酸(30mL)，得到黄色固体4.21g，收率72.7%，mp200-201℃。

¹H-NMR(CDCl₃,500MHz)δ(ppm):6.79(d,J=9.45Hz,1H,Ar-H),7.30-7.33(m,1H,Ar-H),7.42(d,J=8.2Hz,1H,Ar-H),7.57-7.60(m,1H,Ar-H),7.64(d,J=7.9Hz,1H,Ar-H),7.93(d,J=9.4Hz,1H,Ar-H),11.43(s,1H,-OH);TOF-MS m/z:146.0[M+H]⁺,168.0[M+Na]⁺.

2-羟基-6-甲基喹啉(5g)

具体实验操作同化合物5a的合成，加入化合物4g(8.2g,0.04mol)，硫酸(30mL)，得到白色固体4.66g，收率73.4%，mp244-245℃。

IR(KBr,cm^-1):3134.00,3092.37,2914.73,2865.81,1660.66,1607.36,1566.22,1500.95,1429.48,1381.01,1280.30,1173.58,1137.87,955.55,879.96,861.39,806.12,690.00,599.27;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):2.32(s,3H,-CH₃),7.46(d,J=7.9Hz,1H,Ar-H),7.17-7.32(m,2H,2×Ar-H),7.42(s,1H,Ar-H),7.81(d,J=9.36Hz,1H,Ar-H),11.64(s,1H,-OH);TOF-MS m/z:160.1[M+H]⁺.

2-溴-6-[(2-甲基哌啶)甲基]喹啉(6a)

500mL三口瓶中，依次化合物5a(12.8g,0.05mol)，氯仿(200mL)，搅拌使其溶解。然后加入三溴氧磷(21.53g,0.075mol)。加完后，将反应液升温至回流温度后，搅拌反应8h。反应结束后，将反应液倒入1L饱和碳酸钠溶液中，搅拌0.5h，分出有机层，水层用二氯甲烷3×150mL萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，真空蒸干溶剂，得到白色固体12.9g，收率81.6%，mp62-63℃。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):1.12-1.13(m,3H,-CH₃),1.27-1.45(m,4H,2×2-methyl-piperidine-CH₂),1.62(s,2H,1×2-methylpiperidine-CH₂),1.96-2.03(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),2.38(s,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),2.62-2.66(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),3.30-3.35(m,2H,-CH₂-),7.67(d,J=8.58Hz,1H,Ar-H),7.78(d,J=8.79Hz,1H,Ar-H),7.91(d,J=8.34Hz,2H,2×Ar-H),8.31(d,J=8.58Hz,1H,Ar-H);TOF-MS m/z:319.1[M+H]⁺.

2-溴-6-(哌啶甲基)喹啉(6b)

具体实验操作同化合物6a的合成，加入化合物5b(12.1g,0.05mol)，三溴氧磷(21.53g,0.075mol)，得到类白色固体12.4g，收率81.9%，mp83-85℃。

IR(KBr,cm^-1):3440.62,2940.25,2916.82,2850.23,2780.95,1578.37,1562.36,1493.03,1453.86,1398.05,1331.42,1295.77,1124.44,1110.07,1084.21,1036.24,992.78,896.49,846.08,808.33,785.64,749.37;¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm):1.39-1.42(m,2H,piperidine-CH₂),1.49-1.53(m,4H,2×piperidine-CH₂),2.36(s,4H,2×piperidine-CH₂),3.59(s,2H,-CH₂-),7.66(d,J=8.55Hz,1H,Ar-H),7.24(d,J=8.6Hz,1H,Ar-H),7.89-7.92(m,2H,2×Ar-H),8.30(d,J=8.6Hz,1H,Ar-H);TOF-MS m/z:305.1[M+H]⁺.

2-溴-6-(二乙胺甲基)喹啉(6c)

具体实验操作同化合物6a的合成，加入化合物5c(11.5g,0.05mol)，三溴氧磷(21.53g,0.075mol)，得到棕色油状物11.8g，收率80.9%。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):0.97-1.02(m,6H,2×2-diethylamine-CH₃),2.46-2.53(m,4H,2×2-diethylamine-CH₂),3.68(s,2H,-CH₂-),7.66(d,J=8.58Hz,1H,Ar-H),7.77-7.80(m,1H,Ar-H),7.92(d,J=8.55Hz,2H,2×Ar-H),8.31(d,J=8.52Hz,1H,Ar-H);TOF-MS m/z:293.1[M+H]⁺.

2-溴-6-(吗啉甲基)喹啉(6d)

具体实验操作同化合物6a的合成，加入化合物5d(12.2g,0.05mol)，三溴氧磷(21.53g,0.075mol)，得到白色固体12.7g，收率83.2%，mp69-72℃。

IR(KBr,cm^-1):3146.51,2955.12,2861.32,1651.50,1564.74,1499.96,1454.57,1429.59,1373.88,1286.17,1159.14,1112.35,1008.37,911.75,860.18;¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm):2.39-2.41(m,4H,2×morpholine-CH₂),3.58-3.60(m,4H,2×morpholine-CH₂),3.65(s,2H,-CH₂-),7.68(d,J=8.55Hz,1H,Ar-H),7.79(d,J=8.75Hz,1H,Ar-H),7.92-7.94(m,2H,2×Ar-H),8.31(d,J=8.55Hz,1H,Ar-H);TOF-MS m/z:307.1[M+H]⁺.

2-溴-6-(N,N-二甲基)喹啉(6e)

具体实验操作同化合物6a的合成，加入化合物5e(9.4g,0.05mol)，三溴氧磷(21.53g,0.075mol)，得到黄色固体9.15g，收率73.2%，mp80-81℃。

IR(KBr,cm^-1):2923.61,2809.33,1618.73,1567.39,1511.55,1450.88,1366.90,1263.24,1151.14,1129.57,1085.18,934.56,844.78,813.40,633.51;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):3.03(s,6H,-N(CH₃)₂),6.95(d,J=2.79Hz,1H,Ar-H),7.43-7.49(m,2H,2×Ar-H),7.77(d,J=9.33Hz,1H,Ar-H),8.03(d,J=8.61Hz,1H,Ar-H);TOF-MS m/z:251.1[M+H]⁺.

2-溴喹啉(6f)

具体实验操作同化合物6a的合成，加入化合物5f(7.25g,0.05mol)，三溴氧磷(21.53g,0.075mol)，得到淡黄色固体8.3g，收率80.2%，mp55-56℃。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):7.81-7.86(m,1H,Ar-H),7.97-8.03(m,1H,Ar-H),8.10(d,J=9.42Hz,1H,Ar-H),8.25-8.30(m,1H,Ar-H),8.33(s,1H,Ar-H),8.65(d,J=8.34Hz,1H,Ar-H).

2-溴-6-甲基喹啉(6g)

具体实验操作同化合物6a的合成，加入化合物5g(7.95g,0.05mol)，三溴氧磷(21.53g,0.075mol)，得到白色固体8.8g，收率79.8%，mp124-126℃。

IR(KBr,cm^-1):3435.90,3065.94,2977.94,2926.46,1609.27,1569.95,1526.30,1456.87,1316.44,1278.07,1087.05,1042.09,993.99,887.78,819.83,697.77;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):2.50(s,3H,-CH₃),7.64-7.65(m,1H,Ar-H),7.67-7.68(m,1H,Ar-H),7.80(s,1H,Ar-H),7.87(d,J=8.61Hz,1H,Ar-H),8.23(d,J=8.55Hz,1H,Ar-H);TOF-MSm/z:222.0[M+H]⁺.

2-(3-硝基苯基)-6-[(2-甲基哌啶)甲基]喹啉(7a)

250mL三口瓶中，依次加入DMF(50mL)，水(50mL)，搅拌下氩气置换0.5h。然后依次加入化合物6a(3.18g,0.01mol)，间硝基苯硼酸(1.67g,0.01mol)，四三苯基膦钯(0.058g)，氩气保护下，将反应液升温至100℃后，搅拌反应6h。反应结束后，将反应液倒入1L冰水中，搅拌0.5h，抽滤，水洗滤饼至中性，真空干燥，得到淡黄色固体1.9g，收率52.6%，mp137-138℃。

IR(KBr,cm^-1):3095.19,2932.25,2845.42,1592.29,1522.37,1502.72,1444.99,1344.52,1323.34,1276.34,1106.00,1081.13,889.94,844.36,804.80,740.48;¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm):1.14-1.15(m,3H,-CH₃),1.27-1.33(m,2H,1×2-methylpiperidine-CH₂),1.40-1.42(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),1.47(s,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),1.62-1.64(m,2H,1×2-methylpiperidine-CH₂),1.99-2.05(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),2.40(s,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),2.67-2.70(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),3.30-3.36(m,2H,-CH₂-),7.79(d,J=8.6Hz,1H,Ar-H),7.84-7.87(m,1H,Ar-H),7.90(s,1H,Ar-H),8.09(d,J=8.58Hz,1H,Ar-H),8.26(d,J=8.6Hz,1H,Ar-H),8.34(d,J=8.05Hz,1H,Ar-H),8.50(d,J=8.65Hz,1H,Ar-H),8.70(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H),9.08(s,1H,Ar-H);TOF-MS m/z:362.2[M+H]⁺.

2-(3-硝基苯基)-6-(哌啶甲基)喹啉(7b)

具体实验操作同化合物7a的合成，加入化合物6b(3.04g,0.01mol)，间硝基苯硼酸(1.67g,0.01mol)，四三苯基膦钯(0.058g)，得到黄色固体1.8g，收率51.9%，mp103-105℃。

IR(KBr,cm^-1):3437.96,2932.09,2852.22,2802.56,1596.33,1522.43,1498.44,1324.97,1274.91,1105.95,805.45,742.01;¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm):1.40-1.41(m,2H,1×piperidine-CH₂),1.50-1.54(m,4H,2×piperidine-CH₂),2.38(s,4H,2×piperidine-CH₂),3.30(s,2H,-CH₂-),7.75-7.77(m,1H,Ar-H),7.82-7.86(m,1H,Ar-H),7.98(s,1H,Ar-H),8.07(d,J=8.6Hz,1H,Ar-H),8.23(d,J=8.6Hz,1H,Ar-H),8.31-8.34(m,1H,Ar-H),8.47(d,J=8.65Hz,1H,Ar-H),8.68(d,J=7.85Hz,1H,Ar-H),9.05(s,1H,Ar-H);¹³C-NMR(DMSO-d₆,125MHz)δ(ppm):23.92,25.52,25.52,53.96,53.96,62.51,118.56,121.36,123.81,126.69,127.06,128.92,130.37,133.19,137.33,137.84,140.23,146.81,148.44,153.06;TOF-MSm/z:348.2[M+H]⁺.

2-(3-硝基苯基)-6-[(二乙胺)甲基]喹啉(7c)

具体实验操作同化合物7a的合成，加入化合物6c(2.93g,0.01mol)，间硝基苯硼酸(1.67g,0.01mol)，四三苯基膦钯(0.058g)，得到黄色固体1.7g，收率51.1%，mp83-85℃。IR(KBr,cm^-1):2972.66,2930.51,2815.65,1598.95,1529.93,1500.06,1459.15,1347.40,1201.88,1094.98,1069.19,836.04,799.78,737.75;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):0.99-1.04(m,6H,2×2-diethylamine-CH₃),2.47-2.54(m,4H,2×2-diethylamine-CH₂),3.68(s,2H,-CH₂-),7.74-7.75(m,1H,Ar-H),7.77-7.78(m,1H,Ar-H),7.85-7.87(m,1H,Ar-H),8.06(d,J=8.64Hz,1H,Ar-H),8.22(d,J=8.67Hz,1H,Ar-H),8.30-8.33(m,1H,Ar-H),8.45(d,J=8.67Hz,1H,Ar-H),8.67(d,J=7.92Hz,1H,Ar-H),9.0-9.05(m,1H,Ar-H);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):11.63,11.63,46.28,48.28,56.70,118.48,121.31,123.77,126.24,127.06,128.88,130.31,131.18,133.15,137.23,139.23,140.19,146.77,148.36,152.88;TOF-MS m/z:336.3[M+H]⁺.

2-(3-硝基苯基)-6-(吗啉甲基)喹啉(7d)

具体实验操作同化合物7a的合成，加入化合物6d(3.06g,0.01mol)，间硝基苯硼酸(1.67g,0.01mol)，四三苯基膦钯(0.058g)，得到黄色固体1.83g，收率52.7%，mp120-122℃。

IR(KBr,cm-¹):3440.99,3290.00,3155.07,2935.31,2849.87,1635.44,1595.58,1556.46,1494.04,1464.73,1341.48,1320.53,1095.38,845.48;¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm):2.43(s,4H,2×morpholine-CH₂),3.63(s,4H,2×morpholine-CH₂),3.64(s,2H,-CH₂-),7.76(d,J=8.55Hz,1H,Ar-H),7.79-7.83(m,1H,Ar-H),7.87(s,1H,Ar-H),8.06(d,J=8.55Hz,1H,Ar-H),8.20(d,J=8.6Hz,1H,Ar-H),8.30(d,J=7.9Hz,1H,Ar-H),8.44(d,J=8.6Hz,1H,Ar-H),8.65(d,J=7.7Hz,1H,Ar-H),9.03(s,1H,Ar-H);TOF-MS m/z:350.2[M+H]⁺.

2-(3-硝基苯基)-6-(N,N-二甲基)喹啉(7e)

具体实验操作同化合物7a的合成，加入化合物6e(2.5g,0.01mol)，间硝基苯硼酸(1.67g,0.01mol)，四三苯基膦钯(0.058g)，得到红色固体1.55g，收率53.1%，mp175-177℃。

IR(KBr,cm^-1):2923.61,2809.33,1618.73,1567.39,1511.55,1450.88,1366.90,1263.24,1151.14,1129.57,1085.18,934.56,844.78,813.40,633.51;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):3.08(s,6H,-N(CH₃)₂),6.97(d,J=2.7Hz,1H,Ar-H),7.49-7.66(m,2H,2×Ar-H),7.78-7.83(m,1H,Ar-H),7.96(d,J=9.33Hz,1H,Ar-H),8.12(d,J=8.7Hz,1H,Ar-H),8.22-8.29(m,1H,Ar-H),8.64(d,J=7.98Hz,1H,Ar-H),9.02-9.03(m,1H,Ar-H);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):40.33,40.33,118.59,120.74,123.05,128.64,128.80,129.83,130.33,131.38,132.01,132.59,135.14,140.71,148.49,148.71,148.75;TOF-MSm/z:295.2[M+H]⁺.

2-(3-硝基苯基)喹啉(7f)

具体实验操作同化合物7a的合成，加入化合物6f(2.07g,0.01mol)，间硝基苯硼酸(1.67g,0.01mol)，四三苯基膦钯(0.058g)，得到黄色固体1.34g，收率53.6%，mp117-119℃。

IR(KBr,cm^-1):3075.46,2853.18,1596.53,1523.92,1508.31,1343.99,1289.65,844.25,801.52,766.85,738.15;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):7.64-7.69(m,1H,Ar-H),7.81-7.89(m,2H,2×Ar-H),8.06(d,J=8.22Hz,1H,Ar-H),8.16(d,J=8.43Hz,1H,Ar-H),8.30-8.37(m,2H,2×Ar-H),8.56(d,J=8.61Hz,1H,Ar-H),8.73(d,J=7.86Hz,1H,Ar-H),9.09(s,1H,Ar-H);TOF-MS m/z:251.2[M+H]⁺.

2-(3-硝基苯基)-6-甲基喹啉(7g)

具体实验操作同化合物7a的合成，加入化合物6g(2.21g,0.01mol)，间硝基苯硼酸(1.67g,0.01mol)，四三苯基膦钯(0.058g)，得到黄色固体1.36g，收率51.6%，mp122-124℃。

IR(KBr,cm^-1):2920.72,2852.86,1595.15,1518.07,1499.84,1444.17,1349.09,1330.77,1286.79,1277.53,822.30,810.28,739.46;¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm):2.52(s,3H,-CH₃),7.64-7.66(m,1H,Ar-H),7.78(s,1H,Ar-H),7.81-7.85(m,1H,Ar-H),8.02(d,J=8.55Hz,1H,Ar-H),8.21(d,J=8.6Hz,1H,Ar-H),8.31-8.33(m,1H,Ar-H),8.40(d,J=8.6Hz,1H,Ar-H),8.67(d,J=7.85Hz,1H,Ar-H),9.04(s,1H,Ar-H);¹³C-NMR(DMSO-d₆,125MHz)δ(ppm):21.05,118.53,121.27,123.72,126.39,127.26,128.86,130.32,132.32,133.11,136.60,136.85,140.21,145.96,148.40,152.60;TOF-MS m/z:265.1[M+H]⁺.

2-(3-氨基苯基)-6-[(2-甲基哌啶)甲基]喹啉(8a)

100mL三口瓶中，依次加入化合物7a(1.8g,5mmol)，甲醇(50mL)，搅拌使其溶解，加入氢氧化氧铁(0.18g)，将反应液升温至回流温度后，滴加80%水合肼(5mL)，滴加完毕后，搅拌反应5h。反应结束后，趁热抽滤，甲醇洗涤滤饼，真空干燥溶剂，得到黄色固体1.6g，收率96.8%。

2-(3-氨基苯基)-6-(哌啶甲基)喹啉(8b)

具体实验操作同化合物8a的合成，加入化合物7b(1.74g,5mmol)，80%水合肼(5mL)，得到淡黄色固体1.54g，收率97.1%。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):1.15-1.22(m,2H,piperidine-CH₂),1.39-1.51(m,4H,2×piperidine-CH₂),2.37(s,4H,2×piperidine-CH₂),3.60(s,2H,-CH₂-),5.26(s,2H,-NH₂),6.68-6.71(m,1H,Ar-H),7.16-7.21(m,1H,Ar-H),7.34(d,J=7.8Hz,1H,Ar-H),7.52(s,1H,Ar-H),7.71(d,J=8.67Hz,1H,Ar-H),7.82(s,1H,Ar-H),7.95-8.0(m,2H,2×Ar-H),8.36(d,J=8.67Hz,1H,Ar-H);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):23.95,23.95,23.95,53.95,53.95,62.57,112.37,114.84,115.13,118.67,126.57,126.72,128.67,129.17,130.91,136.50,136.77,139.35,146.88,149.05,156.39;TOF-MS m/z:318.2[M+H]⁺.

2-(3-氨基苯基)-6-[(二乙胺)甲基]喹啉(8c)

具体实验操作同化合物8a的合成，加入化合物7c(1.68g,5mmol)，80%水合肼(5mL)，得到淡黄色固体1.48g，收率97.3%。

2-(3-氨基苯基)-6-(吗啉甲基)喹啉(8d)

具体实验操作同化合物8a的合成，加入化合物7d(1.75g,5mmol)，80%水合肼(5mL)，得到黄色固体1.56g，收率97.5%。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):2.41-2.51(m,4H,2×morpholine-CH₂),3.34(s,4H,2×morpholine-CH₂),3.59-3.65(m,2H,-CH₂-),5.27(s,2H,-NH₂),6.70(d,J=7.83Hz,1H,Ar-H),7.16-7.21(m,1H,Ar-H),7.34(d,J=7.68Hz,1H,Ar-H),7.53(s,1H,Ar-H),7.73(d,J=8.73Hz,1H,Ar-H),7.85(s,1H,Ar-H),7.96-8.01(m,2H,2×Ar-H),8.36(d,J=8.67Hz,1H,Ar-H);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):53.22,53.22,62.17,62.17,66.17,112.39,114.87,115.18,118.75,126.59,127.05,128.81,129.21,130.97,135.91,136.55,139.33,146.96,149.08,156.52;TOF-MS m/z:320.2[M+H]⁺.

2-(3-氨基苯基)-6-(N,N-二甲基)喹啉(8e)

具体实验操作同化合物8a的合成，加入化合物7e(1.47g,5mmol)，80%水合肼(5mL)，得到黄色固体1.27g，收率96.5%。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):3.05(s,6H,-N(CH₃)₂),6.63(d,J=7.77Hz,1H,Ar-H),6.93-6.94(m,1H,Ar-H),7.12-7.17(m,1H,Ar-H),7.28(d,J=7.74Hz,1H,Ar-H),7.43-7.47(m,2H,2×Ar-H),7.80-7.87(m,2H,2×Ar-H),8.12(d,J=8.7Hz,1H,Ar-H);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):40.33,40.33,104.68,111.97,114.44,118.63,119.70,128.33,129.06,129.50,134.52,134.84,139.76,141.37,148.18,148.93,152.37.

2-(3-氨基苯基)喹啉(8f)

具体实验操作同化合物8a的合成，加入化合物7f(1.25g,5mmol)，80%水合肼(5mL)，得到黄色固体1.06g，收率96.7%。

2-(3-氨基苯基)-6-甲基喹啉(8g)

具体实验操作同化合物8a的合成，加入化合物7g(1.32g,5mmol)，80%水合肼(5mL)，得到黄色固体1.12g，收率96.9%。

实施例2

溴丙酮(9)

500mL三口瓶中，依次加入丙酮(50mL,0.687mol)，冰醋酸(38mL)和水(180mL)，搅拌均匀。将反应液加热至65℃，然后缓慢滴加溴素(35.4mL,0.687mol)，控制滴加速度使体系温度不超过65℃。滴加完毕后，在此温度下继续搅拌反应2h，至反应液颜色为无色。将反应液用冰浴降温至0℃，缓慢加入冰水(100mL)，控制反应液温度低于0℃。然后加入无水碳酸钠调节反应体系至中性，静置分层，分出下层液体，并用无水氯化钙干燥，抽滤，剩余物在70-75℃下减压蒸馏，得到无色液体33.7g，收率35.82%。

实施例3

3-乙氧羰基-2,5-己二酮(10)

500mL三口瓶中加入钠(6.9g,0.3mol)，冰盐浴降温至-5℃，缓慢滴加无水乙醇(300mL)，维持反应温度不超过10℃。滴加完毕后，室温下搅拌至溶液澄清。冰盐浴降温至-10℃，加入乙酰乙酸乙酯(36.1mL,0.238mol)，搅拌0.5h后，缓慢滴加溴丙酮(32.59g,0.238mol)。滴加完毕后，室温下搅拌反应过夜。盐酸调节反应体系pH至中性，减压蒸馏浓缩反应液，剩余物用乙酸乙酯溶解，水洗有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，真空蒸干溶剂，剩余物以石油醚：乙酸乙酯(V:V)=5:1的混合溶剂为洗脱剂，硅胶柱层析分离提纯得到淡黄色液体21.3g，收率48.12%。

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):1.15-1.20(m,3H,-OCH₂ CH ₃),2.11(s,3H,-CH₃),2.23(s,3H,-CH₃),2.89-3.06(m,2H,-CH ₂COCH₃),3.30-3.32(m,1H,-CH-),4.06-4.13(m,2H,-OCH ₂CH₃);TOF-MS m/z:185.1[M-H]^-.

实施例4

2,5-二甲基-1-苯基吡咯-3-甲酸乙酯(11)

500mL单口瓶中依次加入化合物10(18.6g,0.1mol)，对甲苯磺酸(1.6g,0.0093mol)，苯胺(9mL,0.1mol)和甲苯(200mL)，搅拌使其溶解。将反应液加热至回流温度反应12h。反应结束后，将反应液冷却至室温，用饱和碳酸钠溶液洗涤，乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，无水硫酸镁干燥，抽滤，真空蒸干溶剂，剩余物以石油醚：乙酸乙酯(V:V)=10:1的混合溶剂为洗脱剂，硅胶柱层析分离提纯得到淡黄色固体17.9g，收率73.96%，mp145-146℃。

¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm):1.24-1.27(m,3H,-OCH₂ CH ₃),1.92(s,3H,-CH₃),2.20(s,3H,-CH₃),4.15-4.20(m,2H,-OCH ₂CH₃),6.27(s,1H,Ar-H),7.29-7.31(m,2H,2×Ar-H),7.50-7.53(m,1H,Ar-H),7.54-7.58(m,2H,2×Ar-H);TOF-MS m/z:266.1[M+Na]⁺.

实施例5

2,5-二甲基-1-苯基吡咯-3-甲酸(12)

250mL的三口瓶中，依次加入化合物19(24.3g,0.1mol)，氢氧化钾(16.88g,0.3mol)，甲醇(150mL)和水(15mL)，搅拌使其溶解。将反应液加热至回流温度反应过夜。反应结束后，将反应液缓慢倒至冰水中，并用盐酸调节体系pH至2，析出固体，抽滤，真空干燥得到黄色固体19.87g，收率92.4%，mp220-222℃。

IR(KBr,cm^-1):2921.35,2598.49,1656.81,1596.58,1580.96,1533.55,1495.25,1402.35,1332.16,1265.22,1085.92,1008.45,955.25,773.39,728.57;¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm):2.19-2.51(m,6H,2×-CH₃),6.22-6.23(m,1H,Ar-H),7.29-7.31(m,2H,2×Ar-H),7.49-7.52(m,1H,Ar-H),7.54-7.57(m,2H,2×Ar-H),11.58(s,1H,-COOH);TOF-MS m/z:214.0[M-H]^-.

目标化合物的制备

实施例6

4-甲氧基-N-{3-[6-(2-甲基哌啶基)-2-喹啉基]苯基}苯甲酰胺(KLB-001)

100mL茄形瓶中，依次加入对甲氧基苯甲酸(0.23g,1.5mmol)，无水四氢呋喃(20mL)，氯化亚砜(2mL)，搅拌均匀后，加热至回流温度反应2h。反应结束后，减压浓缩，剩余物用无水四氢呋喃(20mL)溶解，冰盐浴降温至-10℃，缓慢滴加化合物8a(0.33g,1mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)的溶液，滴加完毕后，再滴加TEA(2mL)，滴加完毕后，室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应液倒入冰水中，搅拌0.5h。乙酸乙酯萃取(3×50mL)，无水硫酸镁干燥，抽滤，真空蒸干溶剂，剩余物以石油醚：乙酸乙酯(V:V)=1:2的混合溶剂为洗脱剂，硅胶柱层析分离提纯得到棕色固体0.27g，收率58.7%，mp271-273℃。

IR(KBr,cm^-1):3432.02,1652.23,1604.94,1545.90,1508.74,1431.29,1305.96,1250.13,1174.60,1079.58,1027.92,961.63,842.76,784.47;¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm):1.21-1.28(m,3H,-CH₃),1.40(s,2H,1×2-methylpiperidine-CH₂),1.51-1.61(m,2H,1×2-methylpiperidine-CH₂),1.68-1.70(m,2H,1×2-methylpiperidine-CH₂),1.79-1.87(m,2H,1×2-methylpiperidine-CH₂),2.81(s,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),3.62(s,2H,-CH₂-),3.86(s,3H,-OCH₃),7.08(d,J=8.75Hz,2H,2×Ar-H),7.53-7.56(m,1H,Ar-H),7.98(d,J=7.85Hz,1H,Ar-H),8.04(d,J=8.05Hz,1H,Ar-H),8.10-8.17(m,5H,5×Ar-H),8.28(s,1H,Ar-H),8.49(d,J=8.5Hz,1H,Ar-H),8.74(s,1H,Ar-H),10.47(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,125MHz)δ(ppm):21.72,22.12,30.74,45.28,50.54,55.15,55.43,59.88,113.57,113.57,119.33,119.43,121.88,122.44,126.52,126.71,128.28,129.05,129.05,129.25,129.75,131.41,132.57,137.47,138.79,140.01,147.41,157.00,161.96,165.03;HR-TOF MS m/z:calcd forC₃₀H₃₂N₃O₂[M+H]⁺:466.2495,found:466.2501.

实施例7

4-氯-N-{3-[6-(2-甲基哌啶基)-2-喹啉基]苯基}苯甲酰胺(KLB-002)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，加入化合物8a(0.33g,1mmol)，对氯苯甲酸(0.23g,1.5mmol)，得到棕色固体0.28g，收率59.3%，mp88-90℃。

IR(KBr,cm-¹):3473.61,3067.53,2929.50,2855.21,1653.45,1594.36,1548.86,1486.74,1432.85,1384.25,1328.96,1298.22,1114.19,1093.36,1013.78,841.14,793.15,754.90;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):1.16-1.18(m,3H,-CH₃),1.30-1.47(m,4H,2×2-methylpiperidine-CH₂),1.64(s,2H,1×2-methylpiperidine-CH₂),2.06(s,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),2.45-2.52(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),2.69-2.72(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),3.37-3.41(m,5H,-CH₂-and-CH₃),7.52-7.57(m,1H,Ar-H),7.62-7.65(m,2H,2×Ar-H),7.78(d,J=8.34Hz,1H,Ar-H),7.89(s,1H,Ar-H),7.97-8.15(m,6H,6×Ar-H),8.44(d,J=8.64Hz,1H,Ar-H),8.73(s,1H,Ar-H),10.70(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):18.58,23.06,25.25,33.77,51.35,56.10,57.36,118.67,119.30,121.56,122.60,126.72,126.88,128.38,128.38,128.76,129.03,129.76,129.76,131.18,133.41,136.44,136.91,136.91,139.15,139.60,146.91,155.49,164.47;HR-TOF MS m/z:calcd forC₂₉H₂₉N₃OCl[M+H]⁺:470.1999,found:470.2003.

实施例8

2-氯-N-{3-[6-(2-甲基哌啶基)-2-喹啉基]苯基}-4-甲磺酰基苯甲酰胺(KLB-003)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，加入化合物8a(0.33g,1mmol)，2-氯-4-甲磺酰基苯甲酸(0.35g,1.5mmol)，得到黄色固体0.33g，收率60.5%，mp153-155℃。

IR(KBr,cm^-1):3256.92,3066.29,2926.32,2853.34,1661.68,1593.36,1546.80,1470.15,1435.68,1374.22,1317.22,1153.43,1099.15,1049.73,965.69,888.30,838.45,797.02;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):1.14-1.16(m,3H,-CH₃),1.22-1.46(m,4H,2×2-methylpiperidine-CH₂),1.62(s,2H,1×2-methylpiperidine-CH₂),1.98-2.04(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),2.38(s,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),2.66-2.70(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),3.30-3.38(m,5H,-CH₂-and-SO₂CH₃),7.54-7.59(m,1H,Ar-H),7.75(d,J=8.61Hz,2H,2×Ar-H),7.87-7.90(m,2H,2×Ar-H),7.94-8.09(m,4H,4×Ar-H),8.17(s,1H,Ar-H),8.44(d,J=8.64Hz,1H,Ar-H),8.65(s,1H,Ar-H),10.91(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):18.80,23.26,25.58,34.12,43.10,51.52,55.89,57.63,118.30,118.60,120.65,122.97,125.86,126.51,126.78,128.04,128.74,129.37,129.94,130.98,131.13,136.93,138.43,139.12,139.49,141.18,142.99,146.86,155.17,163.81;HR-TOF MS m/z:calcd forC₃₀H₃₁N₃O₃SCl[M+H]⁺:548.1775,found:548.1779.

实施例9

2,5-二甲基-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}-1-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺(KLB-004)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，加入化合物8a(0.33g,1mmol)，2,5-二甲基-1-苯基吡咯-3-甲酸(0.32g,1.5mmol)，得到黄色固体0.29g，收率55.7%，mp82-84℃。

IR(KBr,cm^-1):3328.19,3058.86,2924.48,2852.87,1645.52,1598.03,1534.90,1498.19,1408.11,1375.58,1321.59,1300.93,1242.50,1225.86,1157.93,1074.61,1008.90,886.98,838.23,777.92,698.81;¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm):1.14-1.19(m,3H,-CH₃),1.22-1.29(m,3H,1.5×2-methylpiperidine-CH₂),1.30-1.39(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),1.46(s,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),1.61-1.64(m,2H,1×2-methylpiperidine-CH₂),2.00(s,3H,-CH₃),2.29(s,3H,-CH₃),2.39(s,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),2.67-2.70(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),3.31-3.35(m,2H,-CH₂-),6.72(s,1H,Ar-H),7.33-7.34(m,2H,2×Ar-H),7.46-7.54(m,2H,2×Ar-H),7.57-7.60(m,2H,2×Ar-H),7.75(d,J=8.65Hz,1H,Ar-H),7.86-7.89(m,2H,2×Ar-H),7.97(d,J=7.95Hz,1H,Ar-H),8.03-8.05(m,2H,2×Ar-H),8.42(d,J=8.65Hz,1H,Ar-H),8.63(s,1H,Ar-H),9.58(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,125MHz)δ(ppm):12.09,12.48,18.72,23.20,25.55,34.09,51.47,55.84,57.61,105.79,114.30,118.62,120.95,121.45,126.45,126.66,127.36,127.95,128.05,128.44,128.67,128.78,129.01,129.43,129.65,130.98,133.79,136.73,137.10,138.24,139.04,140.39,146.85,155.67,163.83;HR-TOFMS m/z:calcd forC₃₅H₃₇N₄O[M+H]⁺:529.2967,found:529.2971.

实施例10

3-氯-N-{3-[6-(2-甲基哌啶基)-2-喹啉基]苯基}苯甲酰胺(KLB-005)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，加入化合物8a(0.33g,1mmol)，间氯苯甲酸(0.23g,1.5mmol)，得到黄色固体0.19g，收率41.3%，mp95-97℃。

IR(KBr,cm^-1):3479.64,3245.24,2925.00,2853.75,1650.84,1596.37,1544.27,1468.79,1434.05,1323.10,1289.52,1255.36,1075.58,891.01,801.21,737.75;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):1.12-1.16(m,3H,-CH₃),1.18-1.44(m,4H,2×2-methylpiperidine-CH₂),1.61(s,2H,1×2-methylpiperidine-CH₂),1.94-2.02(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),2.36(s,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),2.65-2.69(m,1H,0.5×2-methylpiperidine-CH₂),3.28-3.58(m,2H,-CH₂-),7.53-7.63(m,2H,2×Ar-H),7.68-7.77(m,2H,2×Ar-H),7.84(s,1H,Ar-H),7.97-8.13(m,6H,6×Ar-H),8.42(d,J=8.64Hz,1H,Ar-H),8.69(s,1H,Ar-H),10.58(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):18.77,23.24,25.56,34.10,51.49,55.89,57.61,118.57,119.17,121.43,122.70,126.50,126.74,127.44,128.59,128.70,129.08,130.33,131.05,131.40,133.21,136.72,136.83,138.30,139.25,139.45,146.88,155.31,164.06;TOF-MS m/z:470.1[M+H]⁺.

实施例11

2,5-二甲基-1-苯基-N-[3-(2-喹啉基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(KLB-006)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，加入化合物8f(0.23g,1mmol)，2,5-二甲基-1-苯基吡咯-3-甲酸(0.32g,1.5mmol)，得到棕色固体0.24g，收率58.1%，mp115-117℃。

IR(KBr,cm^-1):3428.33,3189.93,2917.45,1633.18,1595.24,1533.20,1498.22,1437.80,1412.68,1375.11,1274.73,1255.01,1213.54,1073.03,1006.49,876.35,832.77,779.37,698.21;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):2.00(s,3H,-CH₃),2.29(s,3H,-CH₃),6.71(s,1H,Ar-H),7.33(d,J=6.99Hz,1H,Ar-H),7.46-7.64(m,5H,5×Ar-H),7.77-7.82(m,1H,Ar-H),7.90(d,J=7.83Hz,1H,Ar-H),7.96-8.03(m,2H,2×Ar-H),8.09(d,J=8.61Hz,2H,2×Ar-H),8.48(d,J=8.67Hz,1H,Ar-H),8.64(s,1H,Ar-H),8.73(d,J=7.86Hz,1H,Ar-H),9.59(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):12.13,12.52,105.80,114.28,118.75,121.10,121.58,126.37,126.95,127.40,127.79,128.08,128.48,128.48,128.48,128.86,128.95,128.95,128.95,129.47,129.90,133.84,137.13,138.96,140.42,147.50,156.24,163.86;HR-TOF MS m/z:calcd forC₂₈H₂₄N₃O[M+H]⁺:418.1919,found:418.1923.

实施例12

2-氯-4-(甲磺酰基)-N-[3-(2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺(KLB-007)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，加入化合物8f(0.23g,1mmol)，2-氯-4-甲磺酰基苯甲酸(0.35g,1.5mmol)，得到类白色固体0.27g，收率62.7%，mp231-233℃。

IR(KBr,cm^-1):3251.48,3075.25,2922.45,2853.54,1664.07,1596.86,1560.01,1545.98,1466.15,1422.21,1334.40,1315.12,1300.60,1150.75,1103.05,1047.24,968.55,832.00,798.60,783.79;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):3.37(s,3H,-SO₂CH₃),7.56-7.65(m,2H,2×Ar-H),7.79-7.84(m,1H,Ar-H),7.89-7.92(m,1H,Ar-H),7.95-7.98(m,1H,Ar-H),8.01-8.04(m,3H,3×Ar-H),8.06-8.13(m,2H,2×Ar-H),8.17-8.18(m,1H,Ar-H),8.50(d,J=8.7Hz,1H,Ar-H),8.67(s,1H,Ar-H),10.92(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):43.11,118.40,118.70,120.80,123.11,125.90,126.56,127.06,127.84,128.64,129.01,129.45,130.03,131.00,131.48,137.33,139.16,139.41,141.19,143.00,147.49,155.74,163.86;TOF-MS m/z:437.2[M+H]⁺.

实施例13

4-甲氧基-N-[3-(2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺(KLB-008)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，加入化合物8f(0.23g,1mmol)，对甲氧基苯甲酸(0.23g,1.5mmol)，得到类白色固体0.21g，收率61.3%，mp184-186℃。

IR(KBr,cm^-1):3327.41,2952.02,2835.20,1644.58,1601.10,1530.43,1500.79,1463.94,1428.39,1325.64,1250.77,1173.13,1028.86,843.13,823.79,798.30,781.98;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):3.86(s,3H,-OCH₃),7.08-7.11(m,2H,2×Ar-H),7.51-7.56(m,1H,Ar-H),7.59-7.64(m,1H,Ar-H),7.78-7.84(m,1H,Ar-H),7.98-8.01(m,2H,2×Ar-H),8.04-8.07(m,2H,2×Ar-H),8.08-8.09(m,2H,2×Ar-H),8.11-8.12(m,1H,Ar-H),8.49(d,J=8.67Hz,1H,Ar-H),8.68(s,1H,Ar-H),10.31(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):55.39,113.57,113.57,118.70,119.20,121.52,122.34,126.42,126.79,126.98,127.80,127.80,128.95,129.02,129.61,129.94,137.19,139.08,139.90,147.49,156.01,161.93,164.96;TOF-MS m/z:355.2[M+H]⁺.

实施例14

4-氯-N-[3-(2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺(KLB-009)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，加入化合物8f(0.23g,1mmol)，对氯苯甲酸(0.23g,1.5mmol)，得到类白色固体0.23g，收率62.5%，mp217-218℃。

IR(KBr,cm^-1):3301.29,1648.19,1599.09,1538.19,1488.30,1410.82,1327.93,1305.39,1258.46,1091.22,1014.80,845.04,819.15,777.69;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):7.52-7.58(m,1H,Ar-H),7.61-7.65(m,3H,3×Ar-H),7.77-7.82(m,1H,Ar-H),7.97-8.02(m,3H,3×Ar-H),8.05-8.12(m,4H,4×Ar-H),8.47(d,J=8.67Hz,1H,Ar-H),8.67(s,1H,Ar-H),10.52(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):118.67,119.27,121.59,122.73,126.45,127.00,127.49,128.42,128.94,128.94,129.11,129.63,129.95,129.95,133.46,136.45,137.22,139.15,139.53,147.48,155.89,164.48;TOF-MS m/z:359.1[M+H]⁺.

实施例15

3-氯-N-[3-(2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺(KLB-010)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，加入化合物8f(0.23g,1mmol)，间氯苯甲酸(0.23g,1.5mmol)，得到棕色固体0.22g，收率60.7%，mp164-166℃。

IR(KBr,cm^-1):3207.79,1645.16,1597.69,1556.78,1522.39,1505.98,1467.54,1430.41,1419.10,1327.03,1296.75,1261.67,1213.42,1127.20,1083.71,901.29,832.04,800.92,759.83;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):7.55-7.65(m,3H,3×Ar-H),7.71(d,J=8.7Hz,1H,Ar-H),7.79-7.85(m,1H,Ar-H),8.01-8.05(m,4H,4×Ar-H),8.10-8.14(m,3H,3×Ar-H),8.50(d,J=8.67Hz,1H,Ar-H),8.71(s,1H,Ar-H),10.59(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):118.67,119.27,121.57,122.81,126.45,126.50,127.00,127.42,127.79,128.94,129.13,129.95,130.34,131.40,133.19,136.71,137.22,139.16,139.45,147.48,155.86,164.09;TOF-MS m/z:359.1[M+H]⁺.

实施例16

4-氯甲基-N-[3-(2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺(KLB-011)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，加入化合物8f(0.23g,1mmol)，对氯甲基苯甲酸(0.26g,1.5mmol)，得到棕色固体0.23g，收率61.8%，mp192-194℃。

IR(KBr,cm^-1):3277.68,3056.76,1652.73,1599.20,1540.22,1483.10,1431.95,1330.54,1301.59,1265.25,1089.22,875.15,831.76,798.46,697.50,699.88;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):4.90(s,2H,-CH₂Cl),7.56-7.67(m,4H,4×Ar-H),7.81-7.86(m,1H,Ar-H),8.01-8.07(m,4H,4×Ar-H),8.09-8.16(m,3H,3×Ar-H),8.52(d,J=8.64Hz,1H,Ar-H),8.72(s,1H,Ar-H),10.53(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):45.39,118.70,119.24,121.55,122.66,126.46,127.01,127.81,127.81,128.07,128.74,128.74,128.96,129.11,129.97,134.62,137.23,139.15,139.66,141.09,147.50,155.94,165.15;TOF-MS m/z:373.2[M+H]⁺.

实施例17

2,5-二甲基-1-苯基-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}-1H-吡咯-3-甲酰胺(KLB-012)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，加入化合物8g(0.23g,1mmol)，2,5-二甲基-1-苯基吡咯-3-甲酸(0.32g,1.5mmol)，得到棕色固体0.25g，收率59.7%，mp157-159℃。

IR(KBr,cm^-1):3432.91,3194.73,2923.78,2853.88,1668.84,1633.36,1586.11,1533.60,1497.66,1465.45,1430.17,1412.07,1375.42,1275.13,1254.55,1073.80,776.19;¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ(ppm):2.00(s,3H,-CH₃),2.30(s,3H,-CH₃),3.32(s,3H,-CH₃),6.72(s,1H,Ar-H),7.32-7.34(m,2H,2×Ar-H),7.46-7.64(m,5H,5×Ar-H),7.76(s,1H,Ar-H),7.88(d,J=7.4Hz,1H,Ar-H),7.96-8.04(m,3H,3×Ar-H),8.36(d,J=8.5Hz,1H,Ar-H),8.63(s,1H,Ar-H),9.58(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,125MHz)δ(ppm):12.15,12.55,21.09,105.81,114.30,118.65,118.73,120.93,121.47,126.49,126.95,127.41,128.10,128.10,128.50,128.74,128.83,129.50,132.05,133.84,135.88,136.42,137.13,139.08,140.40,146.11,148.30,155.40,163.86;HR-TOF MS m/z:calcd forC₂₉H₂₆N₃O[M+H]⁺:432.2076,found:432.2081.

实施例18

2-氯-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺(KLB-013)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，加入化合物8g(0.23g,1mmol)，2-氯-4-甲磺酰基苯甲酸(0.35g,1.5mmol)，得到棕色固体0.27g，收率60.8%，mp258-260℃。

IR(KBr,cm^-1):3248.37,3009.88,2923.69,1662.85,1598.35,1560.28,1473.61,1431.77,1372.85,1310.22,1150.77,1102.37,968.51,889.12,833.15,798.39;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):2.52(s,3H,-CH₃),3.34(s,3H,-SO₂CH₃),7.52-7.58(m,1H,Ar-H),7.64(d,J=8.7Hz,1H,Ar-H),7.77(s,1H,Ar-H),7.86(d,J=7.7Hz,1H,Ar-H),7.92-8.07(m,5H,5×Ar-H),8.14-8.15(m,1H,Ar-H),8.37(d,J=8.64Hz,1H,Ar-H),8.62(s,1H,Ar-H),10.91-10.89(m,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):21.09,43.09,118.32,118.64,120.66,122.87,125.83,126.48,127.01,128.01,128.75,129.34,129.93,130.95,132.13,136.04,136.55,139.27,139.47,141.27,142.92,146.07,154.87,163.84;TOF-MSm/z:451.1[M+H]⁺.

实施例19

4-氯-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}苯甲酰胺(KLB-014)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，加入化合物8g(0.23g,1mmol)，对氯苯甲酸(0.23g,1.5mmol)，得到棕色固体0.23g，收率61.4%，mp192-194℃。

IR(KBr,cm^-1):3309.35,1644.55,1596.93,1534.44,1483.34,1412.94,1335.81,1297.21,1260.74,1096.36,1016.22,835.86,798.13;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):2.50-2.52(m,3H,-CH₃),7.51-7.57(m,1H,Ar-H),7.63-7.65(m,3H,3×Ar-H),7.77(s,1H,Ar-H),7.97-8.00(m,3H,3×Ar-H),8.05-8.08(m,3H,3×Ar-H),8.37(d,J=8.64Hz,1H,Ar-H),8.65(s,1H,Ar-H),10.52(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):21.07,118.64,119.15,121.40,122.60,126.47,126.98,128.43,128.43,128.71,129.07,129.63,129.63,132.10,133.47,135.97,136.48,136.48,139.25,139.50,146.08,155.02,164.46;TOF-MS m/z:373.1[M+H]⁺.

实施例20

3-氯-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}苯甲酰胺(KLB-015)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，投入化合物8g(0.23g,1mmol)，间氯苯甲酸(0.23g,1.5mmol)，得到棕色固体0.22g，收率60.7%，mp158-160℃。

IR(KBr,cm^-1):3212.21,1644.66,1599.33,1525.12,1469.43,1427.87,1378.20,1324.42,1297.67,1262.00,1213.06,1131.48,1083.33,886.59,831.43,796.37,758.17;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):2.52(s,3H,-CH₃),7.53-7.76(m,5H,5×Ar-H),7.97-8.12(m,6H,6×Ar-H),8.36(d,J=8.61Hz,1H,Ar-H),8.67(s,1H,Ar-H),10.57(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):21.05,118.61,119.15,121.38,122.67,126.45,126.49,126.97,127.42,128.71,129.07,130.33,131.39,132.07,133.20,135.95,136.46,136.72,139.27,139.42,146.09,154.99,164.07;TOF-MS m/z:373.1[M+H]⁺.

实施例20

4-氯甲基-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}苯甲酰胺(KLB-016)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，投入化合物8g(0.23g,1mmol)，对氯甲基苯甲酸(0.26g,1.5mmol)，得到黄色固体0.24g，收率61.2%，mp196-198℃。

IR(KBr,cm^-1):3276.61,3057.43,2967.01,1651.52,1603.80,1542.82,1483.43,1419.21,1329.92,1303.30,1265.16,1216.47,1087.81,886.43,874.32,832.39,797.86,777.47,684.33;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):2.52(s,3H,-CH₃),4.87(s,2H,-CH₂Cl),7.53-7.76(m,5H,5×Ar-H),7.97-8.12(m,6H,6×Ar-H),8.36(d,J=8.61Hz,1H,Ar-H),8.67(s,1H,Ar-H),10.49(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):21.07,45.38,118.65,119.11,121.35,122.51,126.47,126.98,128.05,128.05,128.72,128.72,129.06,132.09,134.62,135.95,136.47,139.24,139.24,139.62,141.07,146.09,155.06,165.12;TOF-MSm/z:387.2[M+H]⁺.

实施例21

2-氯-4-(甲磺酰基)-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺(KLB-017)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，投入化合物8b(0.32g,1mmol)，2-氯-4-甲磺酰基苯甲酸(0.35g,1.5mmol)，得到类白色固体0.32g，收率60.1%，mp242-244℃。

IR(KBr,cm^-1):3260.05,3066.95,2933.31,2850.06,1663.10,1596.24,1544.23,1473.44,1432.35,1315.42,1299.69,1151.74,1102.37,1047.46,838.28,798.45,788.96,690.79;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):1.38-1.40(m,2H,1×piperidine-CH₂),1.49-1.51(m,4H,2×piperidine-CH₂),2.36-2.52(m,4H,2×piperidine-CH₂),3.39(s,3H,-SO₂CH₃),3.59(s,2H,-CH₂-),7.55-7.60(m,1H,Ar-H),7.73(d,J=8.76Hz,1H,Ar-H),7.84(s,1H,Ar-H),7.91(d,J=8.19Hz,1H,Ar-H),7.95-8.09(m,5H,5×Ar-H),8.18(s,1H,Ar-H),8.43(d,J=8.67Hz,1H,Ar-H),8.67(s,1H,Ar-H),10.93(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):23.93,25.53,25.53,43.10,53.94,53.94,62.54,118.31,118.59,120.66,122.97,125.85,126.74,128.04,128.77,129.35,129.93,130.99,131.15,136.95,137.26,139.12,139.12,139.46,141.17,142.97,146.90,155.25,163.80;TOF-MS m/z:534.2[M+H]⁺.

实施例22

4-氯-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺(KLB-018)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，投入化合物8b(0.32g,1mmol)，对氯苯甲酸(0.23g,1.5mmol)，得到类白色固体0.24g，收率52.7%，mp188-190℃。

IR(KBr,cm^-1):3309.76,2929.23,2843.57,1644.95,1600.36,1532.48,1482.48,1415.43,1334.40,1305.64,1262.36,1095.18,1014.77,899.88,841.26,786.37,756.90,685.11;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):1.40-1.42(m,2H,1×piperidine-CH₂),1.50-1.52(m,4H,2×piperidine-CH₂),2.38-2.51(m,4H,2×piperidine-CH₂),3.62(s,2H,-CH₂-),7.52-7.57(m,1H,Ar-H),7.63-7.65(m,2H,2×Ar-H),7.73-7.76(m,1H,Ar-H),7.86(s,1H,Ar-H),7.97-8.02(m,3H,3×Ar-H),8.05-8.09(m,3H,3×Ar-H),8.44(d,J=8.7Hz,1H,Ar-H),8.66(s,1H,Ar-H),10.53(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):23.95,25.54,25.54,53.97,53.97,62.55,118.65,119.18,121.48,122.66,126.78,128.43,128.74,128.74,129.09,129.35,129.64,129.64,131.17,133.47,136.44,136.94,137.20,139.21,139.51,146.91,155.44,164.47;TOF-MS m/z:456.2[M+H]⁺.

实施例23

3-氯-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺(KLB-019)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，投入化合物8b(0.32g,1mmol)，间氯苯甲酸(0.23g,1.5mmol)，得到类白色固体0.27g，收率59.3%，mp137-139℃。

IR(KBr,cm^-1):3280.31,2930.44,2850.65,2810.50,1644.59,1601.76,1530.97,1481.06,1420.76,1335.11,1305.07,1294.28,1093.54,980.17,841.61,787.49,680.88;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):1.20(s,2H,1×piperidine-CH₂),1.39-1.52(m,4H,2×piperidine-CH₂),2.38-2.53(m,4H,2×piperidine-CH₂),3.61(s,2H,-CH₂-),7.53-7.63(m,2H,2×Ar-H),7.67-7.76(m,2H,2×Ar-H),7.85(s,1H,Ar-H),7.97-8.02(m,3H,3×Ar-H),8.05-8.09(m,1H,Ar-H),8.11-8.12(m,2H,2×Ar-H),8.44(d,J=8.73Hz,1H,Ar-H),8.67(s,1H,Ar-H),10.57(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):23.94,25.54,25.54,53.96,53.96,62.55,118.63,119.18,121.46,122.73,126.50,126.76,127.43,128.74,129.10,130.35,131.15,131.41,133.19,136.72,136.92,137.20,139.23,139.44,139.51,146.91,155.41,164.07;TOF-MS m/z:454.3[M-H]^-.

实施例24

4-氯甲基-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺(KLB-020)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，投入化合物8b(0.32g,1mmol)，对氯甲基苯甲酸(0.26g,1.5mmol)，得到黄色固体0.28g，收率60.8%，mp152-154℃。

IR(KBr,cm^-1):3308.42,2926.98,2799.90,1645.77,1600.88,1529.96,1473.95,1430.90,1325.72,1264.33,1102.85,1020.33,993.87,902.29,846.34,793.35,688.82;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):1.40-1.42(m,2H,1×piperidine-CH₂),1.53(s,4H,2×piperidine-CH₂),2.39-2.51(m,4H,2×piperidine-CH₂),3.63(s,2H,-CH₂-),4.87(s,1H,-CH₂Cl),7.52-7.57(m,1H,Ar-H),7.61-7.64(m,2H,2×Ar-H),7.76(d,J=8.67Hz,1H,Ar-H),7.87(s,1H,Ar-H),7.96-8.10(m,6H,6×Ar-H),8.45(d,J=8.64Hz,1H,Ar-H),8.68(s,1H,Ar-H),10.50(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):23.90,25.49,25.49,45.38,53.93,53.93,62.51,118.67,119.15,121.44,122.56,126.73,128.06,128.44,128.44,128.72,128.72,129.08,129.38,131.19,134.61,136.95,139.19,139.19,139.64,141.07,146.93,155.51,165.11;TOF-MS m/z:470.3[M+H]⁺.

实施例25

4-甲氧基-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺(KLB-021)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，投入化合物8b(0.32g,1mmol)，对甲氧基苯甲酸(0.23g,1.5mmol)，得到褐色固体0.27g，收率59.6%，mp166-168℃。

IR(KBr,cm^-1):3318.10,2932.93,2916.71,2833.20,1640.74,1606.98,1532.25,1509.29,1482.77,1410.62,1306.41,1251.77,1174.63,1029.19,905.27,837.80,783.63;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):1.38-1.39(m,2H,1×piperidine-CH₂),1.49-1.51(m,4H,2×piperidine-CH₂),2.36-2.52(m,4H,2×piperidine-CH₂),3.59(s,2H,-CH₂-),3.87(s,1H,-OCH₃),7.09-7.12(m,2H,2×Ar-H),7.51-7.56(m,1H,Ar-H),7.72-7.75(m,1H,Ar-H),7.83(s,1H,Ar-H),7.94-7.97(m,2H,2×Ar-H),8.00-8.08(m,4H,4×Ar-H),8.43(d,J=8.67Hz,1H,Ar-H),8.69(s,1H,Ar-H),10.33(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):23.94,25.54,25.54,53.95,53.95,55.37,62.56,113.56,118.63,119.12,121.42,122.26,126.75,126.82,126.82,128.75,128.75,128.99,129.62,131.11,136.87,137.15,139.16,139.92,139.92,146.93,155.56,161.93,164.95;TOF-MS m/z:452.3[M+H]⁺.

实施例26

4-溴-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺(KLB-022)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，投入化合物8b(0.32g,1mmol)，对溴苯甲酸(0.30g,1.5mmol)，得到褐色固体0.30g，收率60.6%，mp196-198℃。

IR(KBr,cm^-1):3356.05,2927.74,2804.19,1645.32,1598.13,1537.53,1482.48,1432.07,1327.00,1259.21,1115.30,1051.01,1010.65,832.80,785.57,751.81;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):1.40-1.42(m,2H,1×piperidine-CH₂),1.50-1.52(m,4H,2×piperidine-CH₂),2.38-2.52(m,4H,2×piperidine-CH₂),3.62(s,2H,- H₂-),7.52-7.57(m,1H,Ar-H),7.73-7.79(m,3H,3×Ar-H),7.86(s,1H,Ar-H),7.97-8.02(m,5H,5×Ar-H),8.05-8.09(m,1H,Ar-H),8.45(d,J=8.64Hz,1H,Ar-H),8.66(s,1H,Ar-H),10.53(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):23.95,25.54,25.54,53.97,53.97,62.55,118.65,119.18,121.48,122.66,125.39,126.78,128.74,129.10,129.81,131.17,131.17,131.37,133.83,133.83,136.94,137.20,139.21,139.21,139.50,146.91,155.43,164.59;TOF-MS m/z:500.2[M+H]⁺.

实施例27

2-氯-4-(甲磺酰基)-N-{3-{2-[6-(N,N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺(KLB-023)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，投入化合物8e(0.26g,1mmol)，2-氯-4-甲磺酰基苯甲酸(0.35g,1.5mmol)，得到棕色固体0.30g，收率62.1%，mp257-259℃。

IR(KBr,cm^-1):3253.77,3072.64,2999.43,2921.00,1664.26,1619.26,1557.85,1546.01,1505.26,1432.14,1376.03,1315.69,1301.04,1151.80,1102.05,1049.73,966.07,855.38,812.02,793.83,735.16,682.99;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):3.05(s,6H,-N(CH₃)₂),3.39(s,3H,-CH₃),6.95(s,1H,Ar-H),7.45-7.55(m,2H,2×Ar-H),7.82-7.84(m,1H,Ar-H),7.88-7.96(m,4H,4×Ar-H),8.03-8.06(m,1H,Ar-H),8.17-8.20(m,2H,2×Ar-H),8.59(s,1H,Ar-H),10.87(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):40.33,40.33,43.10,104.52,117.80,118.55,119.70,119.92,122.39,125.84,128.02,128.58,129.23,129.60,129.93,130.98,134.86,139.02,139.88,141.22,141.37,142.95,148.38,151.10,163.76;TOF-MS m/z:480.2[M+H]⁺.

实施例28

4-氯-N-{3-{2-[6-(N,N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺(KLB-024)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，投入化合物8e(0.26g,1mmol)，对氯苯甲酸(0.23g,1.5mmol)，得到黄色固体0.24g，收率59.7%，mp218-220℃。

IR(KBr,cm^-1):3279.52,2923.18,1646.22,1607.60,1552.66,1486.19,1378.69,1332.12,1308.32,1262.26,1193.58,1140.32,1090.55,1054.42,1014.45,836.68,805.60,724.11,679.68;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):3.05(s,6H,-N(CH₃)₂),6.95-6.96(m,1H,Ar-H),7.46-7.53(m,2H,2×Ar-H),7.62-7.65(m,2H,2×Ar-H),7.89-7.95(m,4H,4×Ar-H),8.06-8.09(m,2H,2×Ar-H),8.17-8.20(m,1H,Ar-H),8.61(s,1H,Ar-H),10.50(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):40.33,40.33,104.56,118.58,118.69,119.68,120.73,122.07,128.42,128.55,128.55,128.95,129.58,129.58,129.63,133.52,134.83,136.42,139.43,139.65,141.39,148.35,151.31,164.43;TOF-MS m/z:402.2[M+H]⁺.

实施例29

4-氯甲基-N-{3-{2-[6-(N,N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺(KLB-025)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，投入化合物8e(0.26g,1mmol)，对氯甲基苯甲酸(0.26g,1.5mmol)，得到黄色固体0.21g，收率50.6%，mp180-182℃。

IR(KBr,cm^-1):3275.11,2923.97,2853.53,1644.33,1619.00,1591.82,1538.10,1506.25,1434.26,1378.33,1289.05,1257.50,1192.73,1107.71,1067.56,1017.96,963.64,829.52,787.71,687.82;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):3.06(s,6H,-N(CH₃)₂),4.87(s,2H,-CH₂Cl),6.97-6.98(m,1H,Ar-H),7.47-7.53(m,2H,2×Ar-H),7.60-7.63(m,2H,2×Ar-H),7.89-7.95(m,4H,4×Ar-H),8.03-8.06(m,2H,2×Ar-H),8.20(d,J=8.7Hz,1H,Ar-H),8.61(s,1H,Ar-H),10.46(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):40.32,40.32,45.38,104.56,118.66,119.77,120.73,122.02,127.69,128.04,128.56,128.56,128.71,128.71,128.94,129.40,134.65,134.99,139.46,139.46,139.54,141.04,148.38,151.28,165.07;TOF-MS m/z:416.1[M+H]⁺.

实施例30

4-溴-N-{3-{2-[6-(N,N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺(KLB-026)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，投入化合物8e(0.26g,1mmol)，对溴苯甲酸(0.30g,1.5mmol)，得到黄色固体0.27g，收率61.5%，mp214-216℃。

IR(KBr,cm^-1):3279.89,2923.36,1646.64,1607.52,1552.26,1497.33,1482.87,1399.61,1378.26,1331.79,1308.45,1262.42,1067.96,1010.70,845.89,805.01;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):3.05(s,6H,-N(CH₃)₂),6.96(s,1H,Ar-H),7.50-7.53(m,2H,2×Ar-H),7.76-7.79(m,2H,2×Ar-H),7.89-8.01(m,6H,6×Ar-H),8.18(d,J=8.61Hz,1H,Ar-H),8.60(s,1H,Ar-H),10.49(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):40.33,40.33,104.56,118.57,118.68,119.68,120.72,122.08,125.36,128.55,128.95,129.57,129.57,129.80,129.80,131.35,133.88,134.82,139.40,139.64,141.39,148.35,151.30,164.55;TOF-MSm/z:446.2[M+H]⁺.

实施例31

3-氟-N-{3-{2-[6-(N,N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺(KLB-027)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，投入化合物8e(0.26g,1mmol)，间氟苯甲酸(0.21g,1.5mmol)，得到黄色固体0.22g，收率56.2%，mp187-189℃。

IR(KBr,cm^-1):3310.80,2924.02,2853.60,1651.00,1620.18,1603.26,1538.02,1482.02,1446.18,1400.00,1380.87,1330.08,1270.39,1198.18,787.06;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):3.06(s,6H,-N(CH₃)₂),6.96-6.97(m,1H,Ar-H),7.44-7.53(m,3H,3×Ar-H),7.58-7.66(m,1H,Ar-H),7.83-7.94(m,6H,6×Ar-H),8.19(d,J=8.67Hz,1H,Ar-H),8.60(s,1H,Ar-H),10.48(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):40.33,40.33,104.57,114.63,118.32,118.58,119.70,120.73,122.14,123.87,128.56,128.96,129.57,130.47,130.58,134.84,137.07,137.16,139.32,139.64,141.38,148.37,151.28,164.09;TOF-MS m/z:386.2[M+H]⁺.

实施例32

2-氯-4-(甲磺酰基)-N-{3-{2-[6-(二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺(KLB-028)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，投入化合物8c(0.30g,1mmol)，2-氯-4-甲磺酰基苯甲酸(0.35g,1.5mmol)，得到棕色固体0.32g，收率61.6%，mp179-181℃。

IR(KBr,cm^-1):3297.22,3023.77,2966.46,2922.22,1676.31,1591.67,1559.91,1496.93,1471.12,1433.83,1373.85,1307.36,1279.14,1152.03,1096.05,1048.39,961.22,896.65,838.03,800.43,751.82;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):0.99-1.04(m,6H,2×2-diethylamine-CH₃),2.48-2.55(m,4H,2×2-diethylamine-CH₂),3.38(s,3H,-SO₂CH₃),3.71(s,2H,-CH₂-),7.54-7.59(m,1H,Ar-H),7.77(d,J=8.7Hz,1H,Ar-H),7.88(s,2H,2×Ar-H),7.88-8.06(m,5H,5×Ar-H),8.16(s,1H,Ar-H),8.44(d,J=8.7Hz,1H,Ar-H),8.65(s,1H,Ar-H),10.91(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):11.67,11.67,46.28,46.28,56.72,118.29,118.59,120.64,122.97,125.85,126.35,126.79,128.03,128.73,129.37,129.93,130.97,131.06,136.94,138.70,139.11,139.47,141.17,142.98,146.89,155.16,163.80;TOF-MS m/z:522.3[M+H]⁺.

实施例33

4-氯-N-{3-{2-[6-(二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺(KLB-029)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，投入化合物8c(0.30g,1mmol)，对氯苯甲酸(0.23g,1.5mmol)，得到棕色固体0.27g，收率60.4%，mp142-144℃。

IR(KBr,cm-¹):3306.87,2967.71,2930.94,2822.30,1644.84,1599.51,1532.51,1482.11,1416.28,1306.32,1261.60,1093.30,1014.51,844.46,794.59,683.62;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):0.99-1.04(m,6H,2×2-diethylamine-CH₃),2.49-2.56(m,4H,2×2-diethylamine-CH₂),3.72(s,2H,-CH₂-),7.52-7.57(m,1H,Ar-H),7.62-7.66(m,2H,2×Ar-H),7.75-7.79(m,1H,Ar-H),7.88(s,1H,Ar-H),7.97-8.02(m,3H,3×Ar-H),8.05-8.06(m,2H,2×Ar-H),8.09(s,1H,Ar-H),8.44(d,J=8.64Hz,1H,Ar-H),8.66(s,1H,Ar-H),10.53(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):11.68,11.68,46.28,46.28,56.73,118.61,119.17,121.45,122.63,126.35,126.76,128.42,128.42,128.70,129.08,129.63,129.63,131.03,133.47,136.44,136.88,138.63,139.23,139.51,146.90,155.34,164.46;TOF-MS m/z:444.2[M+H]⁺.

实施例34

3-氯-N-{3-{2-[6-(二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺(KLB-030)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，投入化合物8c(0.30g,1mmol)，间氯苯甲酸(0.23g,1.5mmol)，得到棕色固体0.28g，收率62.9%，mp84-86℃。

IR(KBr,cm^-1):3463.27,3284.98,2962.54,2926.32,2854.13,1649.10,1596.18,1544.86,1497.92,1471.04,1434.65,1322.74,1290.69,1259.04,1122.16,1070.52,886.09,799.58,739.06,689.36;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):0.99-1.03(m,6H,2×2-diethylamine-CH₃),2.48-2.55(m,4H,2×2-diethylamine-CH₂),3.70(s,2H,-CH₂-),7.53-7.63(m,2H,2×Ar-H),7.68-7.71(m,H,Ar-H),7.75-7.78(m,1H,Ar-H),7.87(s,1H,Ar-H),7.98-8.09(m,5H,5×Ar-H),8.12(s,1H,Ar-H),8.43(d,J=8.67Hz,1H,Ar-H),8.69(s,1H,Ar-H),10.58(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):11.66,11.66,46.28,46.28,56.72,114.09,118.59,119.18,121.44,122.71,126.35,126.51,127.44,128.71,129.09,130.34,131.02,131.40,133.21,136.73,136.86,138.60,139.26,139.45,146.92,155.32,164.08;TOF-MS m/z:444.1[M+H]⁺.

实施例35

4-氯甲基-N-{3-{2-[6-(二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺(KLB-031)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，投入化合物8c(0.30g,1mmol)，对氯甲基苯甲酸(0.26g,1.5mmol)，得到棕色固体0.27g，收率59.4%，mp183-185℃。

IR(KBr,cm^-1):3387.60,2924.26,2853.73,1654.82,1597.00,1544.44,1468.08,1431.21,1324.36,1302.36,1255.87,1170.23,1109.34,1018.43,893.34,838.56,797.17,783.63,750.89,693.44;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):1.15(s,6H,2×2-diethylamine-CH₃),2.51-2.76(m,4H,2×2-diethylamine-CH₂),3.37(s,2H,-CH₂-),7.55-7.64(m,3H,3×Ar-H),7.84-7.87(m,2H,2×Ar-H),8.02-8.14(m,5H,5×Ar-H),8.36(s,1H,Ar-H),8.59-8.62(m,1H,Ar-H),8.75-8.82(m,1H,Ar-H),10.76-10.83(m,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):20.67,20.67,45.40,45.40,52.87,64.84,119.00,119.49,119.63,121.79,122.81,126.04,126.69,127.93,128.74,129.19,129.55,131.47,131.52,133.56,136.04,137.21,138.80,139.06,139.60,147.73,157.45,164.83;TOF-MS m/z:458.2[M+H]⁺.

实施例36

4-溴-N-{3-{2-[6-(二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺(KLB-032)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，投入化合物8c(0.30g,1mmol)，对溴苯甲酸(0.30g,1.5mmol)，得到黄色固体0.29g，收率61.1%，mp142-144℃。

IR(KBr,cm^-1):3308.67,2966.70,2934.85,2823.57,1645.21,1591.49,1530.29,1482.11,1421.17,1365.90,1331.93,1306.54,1167.60,1072.01,1010.92,848.20,794.50,784.22,754.59,683.39;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):0.99-1.03(m,6H,2×2-diethylamine-CH₃),2.48-2.55(m,4H,2×2-diethylamine-CH₂),3.70(s,2H,-CH₂-),7.52-7.57(m,1H,Ar-H),7.75-7.79(m,3H,3×Ar-H),7.87(s,1H,Ar-H),7.96-8.02(m,4H,4×Ar-H),8.05-8.08(m,2H,2×Ar-H),8.43(d,J=8.67Hz,1H,Ar-H),8.68(s,1H,Ar-H),10.54(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):11.67,11.67,46.28,46.28,56.73,118.59,119.17,121.44,122.62,125.38,126.33,126.75,128.70,129.07,129.81,131.01,131.01,131.35,131.35,133.84,136.86,138.62,139.23,139.52,146.90,155.33,164.57;TOF-MS m/z:488.2[M+H]⁺.

实施例37

2-氯-4-(甲磺酰基)-N-{3-{2-[6-(吗啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺(KLB-033)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，投入化合物8d(0.32g,1mmol)，2-氯-4-甲磺酰基苯甲酸(0.35g,1.5mmol)，得到棕色固体0.35g，收率64.8%，mp238-240℃。

IR(KBr,cm^-1):3430.92,3260.17,3072.15,3005.57,2924.67,2860.48,2860.48,2813.01,1663.32,1596.37,1559.91,1543.60,1473.69,1431.14,1370.73,1315.98,1299.76,1151.60,1114.38,1050.33,1012.84,982.63,891.83,840.00,798.71,692.14;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):2.42-2.51(m,6H,3×morpholine-CH₂),3.34-3.38(m,2H,1×morpholine-CH₂),3.61-3.66(m,5H,-CH₂-and-SO₂ H₃),7.54-7.59(m,1H,Ar-H),7.77(d,J=8.58Hz,1H,Ar-H),7.89(s,2H,2×Ar-H),7.94-8.09(m,5H,5×Ar-H),8.16(s,1H,Ar-H),8.45(d,J=8.37Hz,1H,Ar-H),8.65(s,1H,Ar-H),10.91(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):43.09,53.22,53.22,62.14,66.17,66.17,118.32,118.69,120.70,123.00,125.85,126.77,127.09,128.03,128.90,129.38,129.94,130.97,131.23,136.39,137.03,139.12,139.42,141.16,142.99,146.95,155.39,163.81;TOF-MS m/z:536.2[M+H]⁺.

实施例38

4-氯-N-{3-{2-[6-(吗啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺(KLB-034)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，投入化合物8d(0.32g,1mmol)，对氯苯甲酸(0.23g,1.5mmol)，得到棕色固体0.26g，收率56.9%，mp248-250℃。

IR(KBr,cm^-1):3345.12,2923.81,2854.46,2816.89,1643.47,1606.24,1536.32,1484.01,1452.41,1417.06,1329.25,1301.39,1257.60,1115.89,1092.42,1013.60,847.43,792.01;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):2.43(s,4H,2×morpholine-CH₂),3.59-3.62(m,4H,2×morpholine-CH₂),3.67(s,2H,-CH₂-),7.52-7.57(m,1H,Ar-H),7.63-7.66(m,2H,2×Ar-H),7.75-7.78(m,1H,Ar-H),7.89(s,1H,Ar-H),7.97-7.99(m,2H,2×Ar-H),8.03-8.10(m,4H,4×Ar-H),8.45(d,J=8.61Hz,1H,Ar-H),8.66(s,1H,Ar-H),10.53(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):53.23,53.23,62.15,66.18,66.18,118.72,119.20,121.35,122.68,126.75,127.11,128.44,128.44,128.87,129.11,129.65,129.65,131.22,133.47,136.33,136.46,136.99,139.18,139.53,146.97,155.57,164.48;TOF-MSm/z:456.2[M-H]^-.

实施例39

4-氯甲基-N-{3-{2-[6-(吗啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺(KLB-035)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，投入化合物8d(0.32g,1mmol)，对氯甲基苯甲酸(0.26g,1.5mmol)，得到灰色固体0.29g，收率61.7%，mp180-182℃。

IR(KBr,cm^-1):3430.23,3297.75,2957.19,2923.39,2852.72,2818.96,1640.94,1601.52,1526.72,1482.41,1421.20,1333.49,1303.68,1288.14,1149.05,1118.98,1008.91,902.34,869.34,792.25;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):2.43(s,4H,2×morpholine-CH₂),3.61-3.67(m,6H,2×morpholine-CH₂and-CH₂-),4.87(s,2H,-CH₂Cl),7.52-7.57(m,1H,Ar-H),7.61-7.64(m,2H,2×Ar-H),7.77(d,J=8.76Hz,1H,Ar-H),7.90(s,1H,Ar-H),7.96-8.01(m,2H,2×Ar-H),8.04-8.06(m,2H,2×Ar-H),8.07-8.10(m,2H,2×Ar-H),8.45(d,J=8.64Hz,1H,Ar-H),8.68(s,1H,Ar-H),10.49(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):45.39,53.20,53.20,62.14,66.15,66.15,118.74,119.17,121.49,122.59,126.74,127.13,128.61,128.61,128.74,128.90,129.10,129.10,131.45,134.62,136.29,137.00,139.16,139.65,141.09,147.00,155.64,165.13;TOF-MS m/z:472.2[M+H]⁺.

实施例40

3-氯-N-{3-{2-[6-(吗啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺(KLB-036)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，投入化合物8d(0.32g,1mmol)，间氯苯甲酸(0.23g,1.5mmol)，得到类白色固体0.27g，收率59.1%，mp153-155℃。

IR(KBr,cm^-1):3313.58,2959.72,2921.20,2856.08,2819.37,1644.01,1601.34,1526.24,1484.17,1411.29,1333.95,1289.99,1257.31,1212.61,1117.16,1068.62,1009.19,902.14,867.69,793.46,684.42;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):2.42-2.51(m,4H,2×morpholine-CH₂),3.59-3.62(m,4H,2×morpholine-CH₂),3.66(s,2H,-CH₂-),7.53-7.63(m,2H,2×Ar-H),7.68-7.71(m,1H,Ar-H),7.75-7.78(m,1H,Ar-H),7.89(s,1H,Ar-H),7.98-8.04(m,4H,4×Ar-H),8.07-8.08(m,1H,Ar-H),8.10(m,1H,Ar-H),8.45(d,J=8.67Hz,1H,Ar-H),8.68(s,1H,Ar-H),10.58(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):53.23,53.23,62.15,66.18,66.18,118.70,119.21,121.51,122.76,126.52,126.75,127.09,127.44,128.87,129.12,130.36,131.20,131.42,133.20,136.33,136.73,136.98,139.20,139.45,146.98,155.54,164.09;TOF-MS m/z:458.2[M+H]⁺.

实施例41

4-溴-N-{3-{2-[6-(吗啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺(KLB-037)

具体实验操作同化合物KLB-001的合成，投入化合物8d(0.32g,1mmol)，对溴苯甲酸(0.30g,1.5mmol)，得到类白色固体0.30g，收率59.9%，mp252-254℃。

IR(KBr,cm^-1):3345.49,2954.39,2923.07,2855.00,2815.48,1644.08,1606.78,1599.09,1536.01,1483.57,1451.79,1416.11,1328.83,1290.05,1256.71,1115.50,1072.51,1009.80,895.65,845.40,792.66;¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz)δ(ppm):2.42(s,4H,2×morpholine-CH₂),3.61(s,4H,2×morpholine-CH₂),3.66(s,2H,-CH₂-),7.52-7.60(m,1H,Ar-H),7.63-7.66(m,1H,Ar-H),7.75-7.79(m,3H,3×Ar-H),7.89(s,1H,Ar-H),7.98-8.03(m,4H,4×Ar-H),8.06-8.10(m,1H,Ar-H),8.45(d,J=8.67Hz,1H,Ar-H),8.67(s,1H,Ar-H),10.54(s,1H,-NHCO-);¹³C-NMR(DMSO-d₆,75MHz)δ(ppm):53.22,53.22,62.14,66.17,66.17,118.70,119.20,121.52,122.67,126.74,127.09,128.60,128.60,128.76,128.86,129.09,129.09,131.36,131.49,133.86,136.31,136.97,139.18,139.51,146.97,155.56,164.59;TOF-MS m/z:502.1[M+H]⁺.

生物学实施例

抑制肿瘤细胞增殖测定方法（MTT法）

活细胞线粒体中琥珀酸脱氢酶能够代谢还原外源性无色MTT，同时在细胞色素C的作用下，生成蓝色(或蓝紫色)不溶于水的甲臜(Formazan)，并沉积在细胞中，死细胞中不含琥珀酸脱氢酶，MTT不被还原。用DMSO溶解甲臜后可以用酶标仪在490nm波长处测定其光吸收值。在通常情况下，甲臜生成量与活细胞数成正比，因此可根据光密度OD值推测出活细胞的数目。因而，采用MTT法可以测定目标化合物抑制肿瘤细胞的增殖能力，同时利用本领域熟知的方法，可以对任意癌细胞使用相似的测定方法。

1.试剂和仪器

不完全PRMI-1640培养基(含青霉素：80U/mL，含链霉素：0.08mg/mL，含L-谷氨酰胺和碳酸氢钠)，不完全McCoy’5A培养基(含青霉素：80U/mL，含链霉素：0.08mg/mL，含L-谷氨酰胺和碳酸氢钠)，胎牛血清，胰蛋白酶-EDTA消化液，MTT细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒，台盼蓝染色试剂盒。

CO₂恒温培养箱、超净工作台、高压蒸汽灭菌锅、离心机、酶标仪、移液枪、离心管、细胞培养瓶、96孔板、电子分析天平等。

2.细胞株

人肝癌细胞株(SMMC7721)、人结肠癌细胞株(HCT116)

3.对照品

Pyrvinium、VU-WS113（实验室自己制备）

4.实验方法

4.1细胞培养

人肝癌细胞株(SMMC7721)用含10%胎牛血清的RPMI-1640培养基，于37℃,5%CO₂恒温培养箱中培养。人结肠癌细胞株(HCT116)用含10%胎牛血清的McCoy’5A培养基，于37℃,5%CO₂恒温培养箱中培养。

4.2细胞消化处理

由于人肝癌细胞株(SMMC7721)和人结肠癌细胞株(HCT116)均属于贴壁细胞，接种前需要进行消化处理。具体消化过程如下：

取正在培养的对数生长期肿瘤细胞，吸去培养液，用无菌的pH为7.2-7.4磷酸缓冲液洗涤细胞1次，以除去残留在培养瓶中的血清。然后加入胰酶消化液使其略盖过细胞，并将培养瓶放入37℃,5%CO₂恒温培养箱中放置1分30秒，显微镜下能观察到细胞明显收缩。加入含胎牛血清的培养基，吹打下细胞即可。

4.3细胞接种

取经过消化处理过的细胞悬液加入离心管中，于1000转/分，离心5分钟，然后弃去上清液，重新加入含血清的培养基，并吹打贴壁的细胞。吸取90mL重悬的细胞加入离心管内，加入10mL台盼蓝染色液，吹打混匀。吸取10mL经染色的细胞悬液，加到血球计数板上计数。向96孔板加入细胞悬液100mL/孔(每孔约1×104个肿瘤细胞)，然后将96孔板放入37℃,5%CO₂恒温培养箱中培养24h。

4.4化合物配制

在分析天平上精确称取各受试化合物，用DMSO溶解配制成10mmol的储存液，然后根据需要加入含血清的培养基稀释样品。

4.5加入受试化合物

将培养了24h的96孔板中的培养液吸出，加入适当浓度的受试化合物，每个浓度设置3个平行孔，100mL/孔，然后将96孔板放入37℃，5%CO2恒温培养箱中培养24h。

4.6测定

将5×MTT用Dilution Buffer稀释成1×MTT。每孔加入50mL1×MTT，将96孔板放入37℃，5%CO2恒温培养箱中培养4h，使MTT还原为甲臜。吸出上清液，每孔加入150mL DMSO使甲臜溶解，然后用平板摇床平摇5min。将酶标仪设定波长为492nm，测定96孔板每孔吸光值，记录结果并计算细胞存活率，以判断受试药物的抗肿瘤活性。

4.7结果分析

(1)细胞存活率：将各测试孔的OD值减去本底OD值(完全培养基加MTT，无细胞)或空白药物孔OD值(完全培养基加受试药物的不同稀释度加MTT，无细胞)。

细胞存活率以T/C%表示，T为加药细胞的OD值，C为对照细胞的OD值。

细胞抑制率%=[1-(加药细胞OD/对照细胞OD)]×100

(2)求出T/C=50%时的药物浓度(IC50)。抑制率高于50%的化合物，用Graphpad Prism5.0软件计算IC50值。

5.实验结果

5.1细胞生长抑制率

在不同浓度下，KLB系列目标化合物对人肝癌细胞株(SMMC7721)和人结肠癌细胞株(HCT116)的生长抑制率见表1和2。

化合物结构式：

表1KLB系列目标化合物在不同浓度下对人肝癌细胞株(SMMC7721)生长抑制率

表2KLB系列目标化合物在不同浓度下对人结肠癌细胞株(HCT116)生长抑制率

4.2细胞生长半数抑制浓度（IC₅₀mmol/L）

KLB系列目标化合物对不同肿瘤细胞生长的半数抑制浓度（IC₅₀mmol/L）见表3

化合物结构式：

表3KLB系列目标化合物对不同肿瘤细胞生长的半数抑制浓度（IC₅₀mmol/L）

A-IC₅₀>10.0mmol/L

B-5.0<IC₅₀<10.0mmol/L

C-IC₅₀<5.0mmol/L

5.实验结论

本发明实施例中制备的具有式（1）结构的化合物对人肝癌细胞株（SMMC7721）、人结肠癌细胞株（HCT116）的增殖具有显著的抑制作用。上述这些化合物可应用于抗肿瘤药物的制备。

Claims

1.式（1）所示的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，

R₁或R₂独立地选自氢、烷基或环烷基；

2.根据权利要求1所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：

R选自氢、C_1～6烷基、卤素、-NR₁R₂或-CH₂NR₃R₄；

Ar选自任意取代的苯基或任意取代的-R’-Ph基团；

3.根据权利要求2所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：

R选自氢、C_1～4烷基、-NR₁R₂或-CH₂NR₃R₄；

Ar选自任意取代的苯基或任意取代的-R’-Ph基团；

4.根据权利要求3所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述六元杂脂环基为哌啶基或吗啉基。

5.根据权利要求3所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：

R为氢、甲基、-N(CH₃)₂、或

Ar选自任意取代的苯基或任意取代的-R’-Ph基团；

6.根据权利要求2所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：

7.根据权利要求1～6中任一项所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物选自：

4-甲氧基-N-{3-[6-(2-甲基哌啶基)-2-喹啉基]苯基}苯甲酰胺；

4-氯-N-{3-[6-(2-甲基哌啶基)-2-喹啉基]苯基}苯甲酰胺；

3-氯-N-{3-[6-(2-甲基哌啶基)-2-喹啉基]苯基}苯甲酰胺；

2,5-二甲基-1-苯基-N-[3-(2-喹啉基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺；

2-氯-4-(甲磺酰基)-N-[3-(2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺；

4-甲氧基-N-[3-(2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺；

4-氯-N-[3-(2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺；

3-氯-N-[3-(2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺；

4-氯甲基-N-[3-(2-喹啉基)-苯基]苯甲酰胺；

2-氯-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺；

4-氯-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}苯甲酰胺；

3-氯-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}苯甲酰胺；

4-氯甲基-N-{3-[2-(6-甲基喹啉基)]苯基}苯甲酰胺；

4-氯-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

3-氯-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-氯甲基-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-甲氧基-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-溴-N-{3-{2-[6-(哌啶-1-甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-氯-N-{3-{2-[6-(N,N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-氯甲基-N-{3-{2-[6-(N,N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-溴-N-{3-{2-[6-(N,N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

3-氟-N-{3-{2-[6-(N,N-二甲基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-氯-N-{3-{2-[6-(二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

3-氯-N-{3-{2-[6-(二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-氯甲基-N-{3-{2-[6-(二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-溴-N-{3-{2-[6-(二乙胺基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

2-氯-4-(甲磺酰基)-N-{3-{2-[6-(吗啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-氯-N-{3-{2-[6-(吗啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-氯甲基-N-{3-{2-[6-(吗啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

3-氯-N-{3-{2-[6-(吗啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺；

4-溴-N-{3-{2-[6-(吗啉基)]喹啉基}苯基}苯甲酰胺。

8.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1～7中任一项所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐。

9.权利要求1～7中任一项所述的喹啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗癌症药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：所述癌症包括结肠癌、肝癌、前列腺癌、宫颈癌、乳腺癌。