CN103751116B - 一种载硫酸庆大霉素多孔羟基磷灰石/plga微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种载硫酸庆大霉素多孔羟基磷灰石/PLGA微球的制备方法,包括以下步骤:将PLGA球加入丙酮/乙醇溶液,再加入磷酸氢二铵溶液,倒入硝酸钙溶液,调节pH,陈化,洗涤,烘干,煅烧,研磨,得到多孔羟基磷灰石;将羟基磷灰石粉末置于含硫酸庆大霉素/PEG的水溶液中,冷冻干燥,得到载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石;将PLGA溶液和载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石混匀,倒入聚乙烯醇溶液中,搅拌,水洗,冷冻干燥即得载硫酸庆大霉素多孔羟基磷灰石/PLGA微球。本发明制备的载硫酸庆大霉素多孔羟基磷灰石/PLGA微球药物负载率高,突释小,生物相容性好,制备工艺简单,原料易得,成本低廉,易于实现产业化。
Description
技术领域
本发明属于生物医学材料的制备技术领域,涉及载药可注射微球的制备技术,具体涉及一种载硫酸庆大霉素多孔羟基磷灰石/PLGA微球的制备方法。
背景技术
近年来,各种开放性骨折较易并发骨缺损、软组织感染及骨髓炎,严重感染常会影响骨折愈合。如何防治这类骨缺损和感染,一直是临床颇为关注的问题。近些年载药骨组织工程骨的出现为骨缺损的修复带来新希望。对于骨组织疾病的药物治疗,例如骨折术后的抗感染和消炎,全身性的给药往往造成骨组织“病灶”部位的有效药物含量不足,而药物在其它组织的分布则易于引发毒副作用。采用适当的生物材料将药物包埋或吸附,形成药物控释系统,植入到骨组织“病灶”部位,进行局部给药,这种载药系统称为骨组织药物控释系统。近年来,许多学者也致力于植骨材料中复合抗生素的研究,以提高一期清创植骨的成功率。庆大霉素是一种临床应用时间较长的广谱抗生素,具有热稳定性,易溶于水,为粉剂,符合制作抗生素释药系统的抗生素的要求。由于其对革兰氏阳性和阴性球菌包括绿脓杆菌均有良好的抗菌作用,且金葡菌中约80%仍可为庆大霉素所抑制,所以广泛应用于临床和实验研究中。局部抗生素释药系统中庆大霉素的抗菌作用不仅仅在于其药理作用,庆大霉素局部高药物浓度对细菌的毒性作用也是其应用原因之一。因此,我们研究采用与受体相容性好、免疫原性低的羟基磷灰石/PLGA微球作为硫酸庆大霉素的载体,研制一种既有成骨作用,又有抗感染能力的可注射微球。
羟基磷灰石的化学式为Ca10(PO4)6(OH)2,钙磷比一般为1.67,可生物降解,但降解速度很慢。作为骨组织药物控释系统的载体材料时,具有以下一些优势:1)HA是生物骨骼和牙齿的主要无机成分,与硬组织有良好的生物相容性;2)与硬组织有良好的亲和性和骨传导性;3)对很多分子具有一定的吸附性,特别是多孔结构的HA。因此,本专利首先制备多孔羟基磷灰石,以增强其对药物分子的吸附作用;传统制备多孔羟基磷灰石的方法有化学发泡法,造孔剂法,有机泡沫浸渍法,有机模板法等,但是这种方法都有各自的不足,如孔径和空隙率较难控制,孔隙的贯通率较差,孔隙率不高,孔径范围分布较宽,强度低等缺点;本专利选取孔隙连通性非常优异的球支架作为模板,得到多孔羟基磷灰石吸附药物时用PEG作为保护剂,提高硫酸庆大霉素的载药率;再用PLGA包裹载药粉体,进一步增强器药物缓释性能;本工艺且煅烧可直接去除模板;通过调控球的粒径可制得不同孔径的多孔羟基磷灰石,进而调控硫酸庆大霉素的负载率及释药性能,而且用PLGA包裹后制成可注射微球更是进一步降低药物突释及延长释药时间。
中国专利201210014780.6公开了万古霉素阳离子脂质体复合纳米羟基磷灰石/壳聚糖/魔芋葡苷聚糖支架的制备方法;中国专利200810151286.8公开了可载药的羟基磷灰石微球与骨水泥复合多孔微球制备方法;中国专利201010147185.0公开了包裹5-氟尿嘧啶的可生物降解性聚乳酸/纳米羟基磷灰石复合微球制备方法;中国专利201010147076.9公开了一种聚乳酸/纳米羟基磷灰石复合微球包裹的硫酸庆大霉素及其制备方法;汤善华等[汤善华,靳安民,吕仁发,王旭东,王永峰,于博,章柏平。纳米羟基磷灰石/硫酸庆大霉素缓释系统的制备及体内释放实验,中国组织工程研究与临床康复,2007.11.3573-3576]对制备的纳米羟基磷灰石/硫酸庆大霉素缓释系统进行研究;赵宏霞等[赵宏霞,黄才欢,金花,蔡继业,严琼琼,廖问陶。壳聚糖/羟基磷灰石-庆大霉素缓释材料的抗菌性能研究及AFM观察,功能材料,2009.3.429-435]制备了壳聚糖/羟基磷灰石-庆大霉素缓释材料。但上述现有技术制得的载药羟基磷灰石体系普遍存在药物装载性能差,释药突释大的问题。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的缺点,提供一种载硫酸庆大霉素多孔羟基磷灰石/PLGA微球的制备方法。本发明首先将PLGA球初步粘结,然后加入磷酸氢二铵溶液中,再倒入硝酸钙溶液,煅烧后得到多孔的羟基磷灰石,研磨后再将该粉末浸泡于含硫酸庆大霉素及PEG的水溶液中,得到载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石;用PLGA包裹后制成载硫酸庆大霉素多孔羟基磷灰石/PLGA微球。本发明的制备中(1)将羟基磷灰石沉积于纳米-微球级多孔联通的PLGA球支架上,通过调控该PLGA微球的粒径,可有效调控制得的多孔羟基磷灰石的孔径;(2)选用的模板PLGA微球支架的孔隙连通性非常优异,制得的羟基磷灰石支架孔隙联通性好;(3)制得的羟基磷灰石支架由于去除PLGA球后留下的类蜂窝状的多孔结构,能有效促进药物,蛋白的吸附;(4)多孔羟基磷灰石吸附药物时选用了PEG作为保护剂,能对羟基磷灰石进行包裹,增强多孔羟基磷灰石的药物负载率及降低提示;(5)载药多孔羟基磷灰石进一步用PLGA进行包裹,进一步增强药物释放性能,降低突释;(6)制备方法工艺简单,对设备没有过高要求,原料易得,成本低廉,易于实现产业化。
为了达到上述目的,本发明采用了以下技术方案。
一种载硫酸庆大霉素多孔羟基磷灰石/PLGA微球的制备方法,包括以下步骤:
(1)将100~600nm的PLGA球倒入烧杯中,加入15~30mL5~15%的丙酮/乙醇共混液,于空气中放置以使溶剂完全挥发;
(2)加入0.08~0.16mol·L-1的100~200mL磷酸氢二铵水溶液,倒入0.18~0.36mol·L-1的100~200mL硝酸钙水溶液,用氨水调节pH值,反应物陈化后,用蒸馏水洗涤产物,于30~40℃烘干,再于450~900℃煅烧去除PLGA,得到多孔羟基磷灰石;
(3)将多孔羟基磷灰石研磨后浸泡于含0.5~1mg/mL硫酸庆大霉素及含0.1~1%PEG的水溶液中,冷冻干燥后得到载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石,于4℃密封保存备用;
(4)将PLGA的丙酮溶液与(3)得到的载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石混合均匀,得到载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石/PLGA混合液,并加入到聚乙烯醇水溶液中,室温下持续搅拌,用去离子水洗涤,冷冻干燥得到载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石/PLGA微球,于4℃密封保存备用。
上述方法中,步骤(1)中所述于空气中放置时间为48~72h;所述PLGA球与丙酮/乙醇共混液的质量体积比为(1~2):10g/mL。
上述方法中,步骤(2)中所述用氨水调好的pH值为8~10;所述硝酸钙水溶液与磷酸氢二铵水溶液的钙磷原子比值为1.66~1.68:1;所述煅烧时间为2~4h;所述用蒸馏水洗涤产物次数为3~5次。
上述方法中,步骤(3)中所述冷冻干燥时间为40~60h。
上述方法中,步骤(4)中所述PLGA与丙酮溶液的质量体积比为(1~2):10g/mL;所述载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石与PLGA的丙酮溶液的质量体积比为(0.3~0.5):10g/mL;所述载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石/PLGA混合液与聚乙烯醇水溶液的体积比为1:(10~50);所述聚乙烯醇水溶液中聚乙烯醇与水的质量体积比为(0.5~1):100g/mL;所述室温下持续搅拌时间为8~10h;所述去离子水洗涤次数为6~8次;所述冷冻干燥时间为12~24h。
本发明与现有技术相比,具有以下优点及有益效果:
(1)将羟基磷灰石沉积于纳米-微球级多孔联通的PLGA球支架上,通过调控该PLGA微球的粒径,可有效调控制得的多孔羟基磷灰石的孔径;
(2)选用的模板PLGA微球支架的孔隙连通性非常优异,制得的羟基磷灰石支架孔隙联通性好;
(3)制得的羟基磷灰石支架由于去除PLGA球后留下的类蜂窝状的多孔结构,能有效促进药物,蛋白的吸附,从而使制得的羟基磷灰石/PLGA复合微球药物释放时间长,突释效应小;
(4)多孔羟基磷灰石吸附药物时选用了PEG作为保护剂,能对羟基磷灰石进行包裹,增强多孔羟基磷灰石的药物负载率及降低突释;
(5)载药多孔羟基磷灰石进一步用PLGA进行包裹,进一步增强药物释放性能,降低突释;
(6)制备方法工艺简单,对设备没有过高要求,原料易得,成本低廉,易于实现产业化。
附图说明
图1为本发明实施例1、2和3制备的载硫酸庆大霉素多孔羟基磷灰石/PLGA微球的体外释药曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明,但是本发明要求保护的范围并不仅限于此。
实施例1
(1)将1.5g100~200nm的PLGA球倒入烧杯中,加入15ml5%的丙酮/乙醇共混液,于空气中放置72h以使溶剂完全挥发;
(2)将0.16mol·L-1的100ml磷酸氢二铵溶液加入到(1)中的烧杯中去,倒入0.36mol·L-1的100ml硝酸钙溶液,用氨水调pH值为10,反应物陈化5天后,用蒸馏水洗涤产物5次,于30℃烘干,再于450℃煅烧4小时去除PLGA,得到多孔羟基磷灰石;
(3)将多孔羟基磷灰石研磨后浸泡于含0.5mg/ml硫酸庆大霉素及含0.1%PEG的水溶液中,冷冻干燥60h后得到载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石,于4℃密封保存备用。
(4)将10ml10%的PLGA的丙酮溶液与(3)得到的0.3g载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石混合均匀,得到载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石/PLGA混合液,并加入到100ml1%的聚乙烯醇水溶液中,室温下持续搅拌9h,用去离子水洗涤7次,冷冻干燥12h得到载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石/PLGA微球,于4℃密封保存备用。
载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石/PLGA微球体外释药曲线实验:将2mg载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石/PLGA微球加入PBS缓冲液至总体积为10mL,密封后,保持温度在37±1℃,60rpm下置于Forma481型摇床(Forma公司,美国)中振摇,每隔一段时间,利用紫外分光光度法测定上清液中的硫酸庆大霉素浓度,根据投入的药物量及上清液的体积可计算出此时药物释放的百分比;每次取液后往沉淀中加入新鲜PBS缓冲液至总体积为10mL,继续振摇;释放总时间为50天,根据时间和累积释放百分比得到药物释放曲线。硫酸硫酸庆大霉素在紫外区没有吸收,采用紫外分光光度法测定浓度时,可以利用其衍生化产物,具体过程如下:取冰醋酸11.5ml、硼酸12.4g、磷酸13.5ml溶于800ml去离子水,用2M氢氧化钠调节pH至2.5,以去离子水定容至1000ml。然后取上述溶液100ml加入8ml乙酰丙酮和20ml甲醛溶液,以去离子水定容至300ml,该溶液称为衍生化试剂。分别取一系列硫酸庆大霉素标准PBS溶液与衍生化试剂各5ml混合,沸水浴25min进行衍生化反应,然后以1∶1的PBS溶液/衍生化试剂为参比液,在最大吸光波长356nm处测定吸光度,得到吸光度相对药物浓度的标准曲线方程。在356nm下测定样品溶液的吸光度,代入标准曲线中计算样品溶液中的药物浓度。结果如图1所示,可以看出,硫酸庆大霉素的缓释时间长;到第50天时,累积释放量为96.46%。总体缓释效果好。
实施例2
(1)将1.5g500~600nm的PLGA球倒入烧杯中,加入30ml15%的丙酮/乙醇共混液,于空气中放置48h以使溶剂完全挥发;
(2)将0.11mol·L-1的150ml磷酸氢二铵溶液加入到(1)中的烧杯中去,倒入0.24mol·L-1的150ml硝酸钙溶液,用氨水调pH值为9,反应物陈化6天后,用蒸馏水洗涤产物3次,于35℃烘干,再于900℃煅烧2小时去除PLGA,得到多孔羟基磷灰石;
(3)将多孔羟基磷灰石研磨后浸泡于含0.8mg/ml硫酸庆大霉素及含0.5%PEG的水溶液中,冷冻干燥60h后得到载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石,于4℃密封保存备用。
(4)将10ml15%的PLGA的丙酮溶液与(3)得到的0.4g载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石混合均匀,得到载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石/PLGA混合液,并加入到500ml0.5%的聚乙烯醇水溶液中,室温下持续搅拌10h,用去离子水洗涤6次,冷冻干燥18h得到载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石/PLGA微球,于4℃密封保存备用。
载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石/PLGA微球体外释药曲线实验:将2mg载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石/PLGA微球加入PBS缓冲液至总体积为10mL,密封后,保持温度在37±1℃,60rpm下置于Forma481型摇床(Forma公司,美国)中振摇,每隔一段时间,利用紫外分光光度法测定上清液中的硫酸庆大霉素浓度,根据投入的药物量及上清液的体积可计算出此时药物释放的百分比;每次取液后往沉淀中加入新鲜PBS缓冲液至总体积为10mL,继续振摇;释放总时间为50天,根据时间和累积释放百分比得到药物释放曲线。结果如图1所示,可以看出,硫酸庆大霉素的缓释时间长;到第50天时,累积释放量为94.49%。总体缓释效果好。
实施例3
(1)将3.75g300~400nm的PLGA球倒入烧杯中,加入25ml10%的丙酮/乙醇共混液,于空气中放置60h以使溶剂完全挥发;
(2)将0.08mol·L-1的200ml磷酸氢二铵溶液加入到(1)中的烧杯中去,倒入0.18mol·L-1的200ml硝酸钙溶液,用氨水调pH值为8,反应物陈化7天后,用蒸馏水洗涤产物4次,于40℃烘干,再于600℃煅烧3小时去除PLGA,得到多孔羟基磷灰石;
(3)将多孔羟基磷灰石研磨后浸泡于含1mg/ml硫酸庆大霉素及含1%PEG的水溶液中,冷冻干燥40h后得到载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石,于4℃密封保存备用。
(4)将10ml20%的PLGA的丙酮溶液与(3)得到的0.5g载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石混合均匀,得到载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石/PLGA混合液,并加入到300ml0.8%的聚乙烯醇水溶液中,室温下持续搅拌8h,用去离子水洗涤8次,冷冻干燥24h得到载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石/PLGA微球,于4℃密封保存备用。
载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石/PLGA微球体外释药曲线实验:将2mg载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石/PLGA微球加入PBS缓冲液至总体积为10mL,密封后,保持温度在37±1℃,60rpm下置于Forma481型摇床(Forma公司,美国)中振摇,每隔一段时间,利用紫外分光光度法测定上清液中的硫酸庆大霉素浓度,根据投入的药物量及上清液的体积可计算出此时药物释放的百分比;每次取液后往沉淀中加入新鲜PBS缓冲液至总体积为10mL,继续振摇;释放总时间为50天,根据时间和累积释放百分比得到药物释放曲线。结果如图1所示,可以看出,硫酸庆大霉素的缓释时间长;到第50天时,累积释放量为98.13%。总体缓释效果好。
表1为实施例1、2、3制备的多孔羟基磷灰石的孔隙参数,由表1可知,本发明制备的多孔羟基磷灰石的孔隙率高,几乎完全贯通,孔径大小适于载药。
表1实施例制备的多孔羟基磷灰石的孔隙参数
Claims (2)
1.一种载硫酸庆大霉素多孔羟基磷灰石/PLGA微球的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将100~600nm的PLGA球倒入烧杯中,加入15~30mL5~15%的丙酮/乙醇共混液,于空气中放置以使溶剂完全挥发;所述于空气中放置时间为48~72h;所述PLGA球与丙酮/乙醇共混液的质量体积比为(1~2):10g/mL;
(2)加入0.08~0.16mol·L-1的100~200mL磷酸氢二铵水溶液,倒入0.18~0.36mol·L-1的100~200mL硝酸钙水溶液,用氨水调节pH值,反应物陈化后,用蒸馏水洗涤产物,于30~40℃烘干,再于450~900℃煅烧去除PLGA,得到多孔羟基磷灰石;所述用氨水调好的pH值为8~10;所述硝酸钙水溶液与磷酸氢二铵水溶液的钙磷原子比值为1.66~1.68:1;所述煅烧时间为2~4h;所述用蒸馏水洗涤产物次数为3~5次;
(3)将多孔羟基磷灰石研磨后浸泡于含0.5~1mg/mL硫酸庆大霉素及含0.1~1%PEG的水溶液中,冷冻干燥后得到载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石,于4℃密封保存备用;
(4)将PLGA的丙酮溶液与(3)得到的载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石混合均匀,得到载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石/PLGA混合液,并加入到聚乙烯醇水溶液中,室温下持续搅拌,用去离子水洗涤,冷冻干燥得到载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石/PLGA微球,于4℃密封保存备用;所述PLGA与丙酮溶液的质量体积比为(1~2):10g/mL;所述载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石与PLGA的丙酮溶液的质量体积比为(0.3~0.5):10g/mL;所述载硫酸庆大霉素的多孔羟基磷灰石/PLGA混合液与聚乙烯醇水溶液的体积比为1:(10~50);所述聚乙烯醇水溶液中聚乙烯醇与水的质量体积比为(0.5~1):100g/mL;所述室温下持续搅拌时间为8~10h;所述去离子水洗涤次数为6~8次;所述冷冻干燥时间为12~24h。
2.根据权利要求1所述的一种载硫酸庆大霉素多孔羟基磷灰石/PLGA微球的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所述冷冻干燥时间为40~60h。
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抗感染纳米羟基磷灰石局部药物缓释微球的研制及体外释药实验;王永峰等;《南方医科大学学报》;20061231;第26卷(第6期);第756页第3栏 * |
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