CN101347452B - 一种治疗皮肤溃疡的介孔钙硅干凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种介孔钙硅干凝胶，其由氧化硅组成，或由氧化硅和氧化钙组成，它的粉末X-射线衍射(XRD)图谱上，在横坐标20为0-2°之间有1-3个峰，所述的介孔钙硅干凝胶的孔为有序排列。本发明还公开了其制备方法和在制备治疗皮肤溃疡的药物或材料中的应用。本发明的介孔钙硅干凝胶不仅孔径大小均匀、孔隙率高、孔之间排列均匀、孔的形貌好，而且能有效促进溃疡愈合且使用方法简便，并且还可以和药物或生长因子复合使用治疗皮肤溃疡。其可用于不同医用场合的治疗皮肤溃疡，如妇科宫颈糜烂；糖尿病性溃疡；手术、外伤造成的创面；褥疮、压力性溃疡；皮肤、粘膜溃疡及糜烂性病变；局限性的II或III烧、烫伤创面；难以愈合的伤口等。

Description

一种治疗皮肤溃疡的介孔钙硅干凝胶及其制备方法和应用 

技术领域

本发明涉及一种干凝胶及其制备方法和应用，具体地涉及一种介孔钙硅干凝胶及其制备方法和应用。 

背景技术

皮肤溃疡是指不同原因所导致的身体表面组织坏死、溃烂、缺损的一类疾病。皮肤溃疡是以皮肤、粘膜破溃性损伤为主要特点的疾病。在发病过程中具有创面渗出、感染、糜烂等病理变化及皮肤粘膜破溃和软组织损伤改变，最终依靠结缔组织及上皮组织修复创面。然而人体皮肤、粘膜损伤之后，不仅伤区的细胞形态及功能发生病理生理改变，而且受伤细胞和死亡细胞释放大量活性物质，如组织胺、儿茶酚胺、前列腺素、肾上腺素等化学物质及代谢产物。如不及时清除这些物质，势必造成组织内部的再损伤。 

慢性皮肤溃疡是一种常见的难治性疾病，它包括血管性溃疡、压迫性溃疡、放射性溃疡及感染性溃疡等，常见于麻风病和糖尿病等患者。凡是因各种原因引起的皮肤破损导致创面腐烂、坏死。局部单个创面的直径一般不超过10cm，深度从皮下至骨髂，长时间愈合缓慢或难愈合，排除有慢性骨髓炎和恶变情况者均属于慢性皮肤溃疡范畴。大面积的慢性皮肤溃疡是由多种原因引起的一种常见病，病程较长。肉芽和皮肤生长缓慢，不能自行愈合，还有发生癌变的可能，尤其是一些营养不良性溃疡和长期不愈合的溃疡，治疗较为棘手。慢性皮肤溃疡从肉体和精神上给患者带来极大的痛苦，因此引起了全世界人们的广泛和普遍关注。 

久治不愈的溃疡创面其原因在于创面老化，多呈凹凸不平的苍白色颗粒，触及不易出血，创缘上皮生长停滞，有的创面呈凹陷状，缺损严重，或 有纤维环形成，上皮倒挂创壁。它不仅限制了肉芽组织生长，同时也阻断了新生上皮向心性移行生长扩展修复创面的能力。由于肉芽组织苍老、水肿，基底纤维板组织坚硬、挛缩，缺乏弹性，也可影响表层肉芽组织的血液供应。另一方面，病程越长，肉芽组织老化程度越严重，基底纤维板越坚硬，基底部的小动脉穿过纤维板越困难(即使有小动脉形成)。由于静脉血管建立较晚于动脉，血液回流不畅，组织水肿明显，肉芽组织受挤压，静脉回流受阻愈明显，淋巴回流发生障碍，局部皮肤氧合作用降低，使溃疡经久不愈。 

皮肤溃疡是由各种原因引起的皮肤及皮下组织的局限性缺损。因病程迁延，且常伴有不同程度的感染性疾病，故其创面苍老、水肿，基底部组织纤维化，不易出血，边缘部分呈现“苍白圈”、质硬、向内挛缩，创周皮肤色素加深，影响局部血运，致使局部组织缺血、缺氧、营养状况及愈合能力下降等，临床治疗较为棘手。皮肤溃疡按不同的致病因素可分为创伤感染，压迫性溃疡，静脉性溃疡，糖尿病溃疡和其他因素。在发生人群方面：由创伤所致的体表慢性难愈合创面以20-50岁的中青年为主；糖尿病，压迫性和静脉性溃疡以60岁以上的老年人为主。 

皮肤慢性难愈合创面发生机制复杂，至今尚未完全阐明，不同原因所致的体表慢性难愈合创面病因学不同，发生机制也各有差异。防治研究皮肤慢性难愈合创面的临床治疗十分棘手，由于病因学和发病机制不完全相同，因此治疗的方式方法存在较大差异。从大的原则上来讲，首先是局部治疗服从全身治疗，病因学治疗服务于创面处理，，如糖尿病溃疡治疗首先必须控制血糖和治疗糖尿病，下肢静脉曲张性溃疡首先必须处理静脉曲张本身的问题等。其次，创面的外科处理应当是局部治疗的基础和前提，如局部清创和抗感染等，很难想象一个坏死组织存留和发生感染的创面能达到快速的愈合。再次采用某些措施和方法来促进创面愈合，近年来促进体表创面愈合的方法众多，包括新型敷料类；基因工程药物(生长因子)类；生物防治类(如蛆)以及干细胞与组织工程等。

国内外对慢性皮肤溃疡治疗的研究多着眼于各种生长因子，如碱性成纤维细胞生长因子(β-FGF)，表皮生长因子(EGF)，血小板衍化生长因子(PDGF)，转化生长因子(TGF-β)等。但是临床试用的效果并不理想，其主要原因是慢性难愈性创面中有大量的蛋白酶，如金属酶，分解了伤口细胞分泌的内源性生长因子或给予的外源性生长因子。西医临床上多采用抗生素、锌剂、维生素等药物治疗，虽然对部分浅表性溃疡有一定作用，但对那些顽固性深度溃疡仍束手无策。外科植皮术，因病程长，创面无生机，往往难以奏效，有时需要反复植皮，给病人带来更大痛苦。中医的局部治疗多用具有解毒祛腐，生肌收口的药物，如红油膏、橡皮生肌散及升丹等涂撒于创面进行治疗，取得一定效果。但疗程较长，药物对创面的刺激反应也较大，治疗过程难以顺利完成，况且此类外治药物多含汞、铅、砷等有毒物质，易致药物蓄积中毒。其它疗法包括雷凡奴尔沙布外敷，凡士林纱布外敷及抗生素类湿敷创面，都对创面具有一定刺激作用，不利于组织细胞的修复。所以体表溃疡的治疗较为困难，甚至会发生恶变。 

随着科学的飞速进步，医学的长足发展，人们在享受着高端科技成果的同时，生活节奏也在不断加快。生活水平的提高让人们对生活质量的要求也越来越高，而对于创面治疗方面，如何能够安全又快速、高质量的修复创面已经成为大众追逐的目标。创面修复的深入与系统研究是医学领域近20余年来的事情。但由于创面修复不是简单的愈合，它常常涉及外科、创伤外科、烧伤、整形等诸多医学领域，而目前这些市场产品，功能比较单一，适用阶段比较局限，仅仅是在创面修复过程提供这样或那样阶段性的帮助。种种情况表明，不论是抗感染或减瘢痕，甚至在一般创面上，传统创面治疗时使用的药物、无纺布等低端产品已经远不能满足人们对完美创面修复的需求，采用高科技新型生物材料进行创面修复呼之欲出。 

目前作为治疗皮肤溃疡的生物医学材料有很多是高分子材料(如壳聚糖、胶原藻酸盐等)，这些高分子材料覆盖创面后与创面渗液接触，可吸收 自身重量15-20倍的渗液量(为纱布的4-67倍)，吸收液体后膨胀成凝胶，在创面上形成柔软、潮湿、类似凝胶的半固体物质，使伤口同外界隔绝，形成一个密闭的无大气氧环境，加速新生微血管增生，对维持湿润环境、提高表皮细胞的再生能力、加快表皮细胞移动、促进创面愈合有重要意义。但其也有一些缺点：1)高分子材料成本较高；2)与无机材料相比吸水性较差；3)无菌条件要求较高；4)稳定性没有无机材料好。 

在众多的无机材料中，目前只有生物玻璃粉末，如商品名为德莫林和肌肤生的生物玻璃粉末。当生物活性玻璃BioGlas粉体与患者体液接触时，会立即开始其离子交换与网络溶解过程，以硅酸形式释放可溶性硅，并迅速在粉体表面形成一个碳酸羟基磷灰石(HCA)胶结层。可溶性硅有分子水平结缔组织的代谢作用和结构作用，它可与围绕胶原纤维和细胞的基本物质中的氨基葡萄糖元蛋白复合物相结合。激发促创伤愈合因子如EGF、b-FGF及TGF-β等的自分泌反应，参与创伤修复的所有细胞在促创伤愈合因子的刺激下加速生长和分裂，并聚集于粉体表面形成的碳酸羟基磷灰石胶结层，使新生组织能在整个创面顺利爬移和覆盖。这种材料的缺点是：1)生物玻璃不能降解；2)比表面积较小，与创面渗液接触，吸收的渗液量较少；3)透气性一般，造成创面愈合速度较慢。 

《无机材料学报》第23卷第2期327-331页报道了一种介孔钙硅干凝胶，其具有良好的止血性能。文中提到制得的介孔钙硅干凝胶的孔径比较集中(3nm左右)，比表面积高达901.17m²/g，但从文献中的介孔钙硅干凝胶的小角XRD图(附图10，其在2θ在0-2°之间没有出现峰)和它的透射电子显微镜(TEM)照片(附图11)可以看出，文中的介孔钙硅干凝胶为无序的介孔孔道，孔径分布宽，孔大小不一致，有的小，有的大，杂乱无章。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的介孔钙硅干凝胶孔径分 布不均匀、排列无序、杂乱无章的缺陷，以及现有的治疗皮肤溃疡方法和技术上的缺陷而提供了一种介孔钙硅干凝胶及其制备方法和应用。本发明的介孔钙硅干凝胶不仅孔径大小均匀、孔隙率高、孔之间排列均匀、孔的形貌好，而且能有效促进溃疡愈合且使用方法简便。 

本发明的介孔钙硅干凝胶包含氧化硅，或者氧化硅和氧化钙，它的粉末X-射线衍射(XRD)图谱上，在横坐标2θ为0-2°之间有1-3个峰，本发明的介孔钙硅干凝胶的孔为有序排列。本领域中，在XRD图谱上横坐标为0-2°之间有1-3个峰说明该材料的孔是有序的、规则的。 

其中，所述的介孔钙硅干凝胶较佳的为：在粉末X-射线衍射(XRD)图谱上，在横坐标2θ为0-2°之间有3个峰，峰顶点的2θ值依次为0.523°，0.871°和1.324°的介孔钙硅干凝胶；或有1个峰，峰顶点的2θ值为1.207°的介孔钙硅干凝胶；2θ误差范围为±0.2°。 

本发明中，X射线衍射的具体条件如下：采用日本Rigaku公司D/max2500型18kW转靶X射线衍射仪(Cu靶，Ka线，管电压40kV，管电流200mA)检测样品物相结构。 

本发明中，所述的介孔钙硅干凝胶的孔径较佳的为2-8nm，更佳的为5nm左右；比表面较佳的为500-1200m²/g，更佳的为1000m²/g。孔隙率是指一个固体中孔的体积和整个固体体积的比值，较佳的为80％以上，更佳的为90％以上。所述的介孔钙硅干凝胶的宏观形貌较佳的为粉末状，或经造粒后呈颗粒状。 

其中，当所述的介孔钙硅干凝胶包含氧化硅和氧化钙时，所述的氧化硅的摩尔百分比较佳的为80％以上但不含100％，更佳的为90％以上但不含100％，其中的摩尔百分比是指氧化硅占氧化硅和氧化钙总的摩尔量的百分比；氧化钙的摩尔百分比较佳的为20％以下但不含0，更佳的为10％以下但不含0，其中的摩尔百分比是指氧化钙占氧化硅和氧化钙总的摩尔量的百分比。

本发明的介孔钙硅干凝胶的制备方法包括如下步骤： 

将表面活性剂、硅源和钙源溶于溶剂中，或者将表面活性剂和硅源溶于溶剂中，加酸或碱，搅拌，得溶胶，将溶胶陈化，干燥，焙烧脱去表面活性剂，即可得本发明的介孔钙硅干凝胶。 

此制备方法的特别之处在于原料中加入了调制介孔的表面活性剂。在制备本发明的介孔钙硅干凝胶的方法中，可以人为地控制合成介孔钙硅干凝胶。在合成过程中加入表面活性剂，以其为模板(或者说是结构导向剂)可以控制孔径的大小、孔的形貌和孔的排列。根据加入量的多少来控制孔隙率，从而控制合成介孔材料，制备有序介孔纳米孔道。所述的表面活性剂较佳的为非离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂和阴离子表面活性剂中的一种或多种，更佳的选自聚环氧乙烯醚-聚环氧丙烯醚-聚环氧乙烯醚三嵌段共聚物(P123)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、聚乙二醇(PEG)和聚甲基丙烯酸铵(PMAA)中的一种或多种，最佳的为聚环氧乙烯醚-聚环氧丙烯醚-聚环氧乙烯醚三嵌段共聚物(P123)和/或十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)。其中，聚环氧乙烯醚-聚环氧丙烯醚-聚环氧乙烯醚三嵌段共聚物(P123)是一种非离子型高分子表面活性剂，其为三嵌段共聚物EO₂₀PO₇₀EO₂₀，简称P123，其中EO为聚氧乙烯段，PO为聚氧丙烯段，Aldrich公司生产，P123的Mw(分子量)＝5800，十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)是一种阳离子表面活性剂，聚乙二醇(PEG)是一种非离子表面活性剂，聚甲基丙烯酸铵(PMAA)是一种阴离子表面活性剂。硅源(TEOS)和表面活性剂的质量的比值较佳的为2-4倍。 

除表面活性剂外其它各项条件均为本领域制备介孔钙硅干凝胶的常规条件，优选条件如下： 

所述的硅源较佳的选自正硅酸乙酯、正硅酸甲酯和硅酸钠中的一种或多种；所述的钙源较佳的选自氯化钙、硝酸钙和醋酸钙中的一种或多种；在加入表面活性剂、硅源和钙源时，所述的硅源的摩尔百分比较佳的为90％以上但不包括100％，其中硅源的摩尔百分比是指硅源占硅源和钙源总的摩尔量 的百分比，钙源的摩尔百分比较佳的为小于10％但不包括0，其中钙源的摩尔百分比是指钙源占硅源和钙源总的摩尔量的百分比；所述的溶剂较佳的为水或乙醇水溶液，乙醇的浓度较佳的为质量分数10％以下但不含0。 

所述的酸较佳的为盐酸；所述的碱较佳的为氨水；加完酸或碱后体系的pH较佳的保持在2-10；所述的搅拌的时间较佳的为3-5小时；老化、陈化的温度较佳的为35-38℃，持续时间较佳的为45-50小时；干燥的温度较佳的为100-120℃，持续时间较佳的为10-14小时；焙烧的温度较佳的为500-600℃，持续时间较佳的为5-7小时。 

本发明还进一步涉及上述介孔钙硅干凝胶在制备治疗皮肤溃疡的药物中的应用。 

其中，所述的皮肤溃疡可为不同医用场合的皮肤溃疡，包括妇科宫颈糜烂、糖尿病性溃疡、手术或外伤造成的创面、褥疮、压力性溃疡、皮肤和粘膜溃疡及糜烂性病变、局限性的II或III烧伤、烫伤创面和难以愈合的伤口等。 

同时，本发明的介孔钙硅干凝胶可利用其介孔结构的特点负载药物和/或生物活性因子，以提高其治疗的效果。其中，所述的药物和/或生物活性因子为本领域常规的药物和/或生物活性因子，药物可以是抗生素，如青霉素、妥布霉素或庆大霉素，它们的作用是防止皮肤感染，生物活性因子可以是碱性成纤维细胞生长因子(β-FGF)或表皮生长因子(EGF)，它们的作用是刺激细胞生长。 

本发明设计研制出具有介孔结构的治疗皮肤溃疡的钙硅干凝胶，使之不仅具有很好的生物相容性，而且材料能够生物降解，降解的同时能释放硅(Si)等离子，调控细胞的行为，加速组织愈合，以克服现有治疗皮肤溃疡材料的缺陷。 

本发明的介孔钙硅干凝胶能有效促进溃疡愈合，可以降低糖尿病患者致残的可能性，减轻患者的痛苦。其有充分的安全性，对身体无害，有利于新 生肉芽组织的生长，有利于溃疡面的愈合，减少了护理的工作程序，提高了工作效率，节约了患者的住院费用，为治疗糖尿病开辟了新的道路。这种新型的生物材料独有的优异的生物活性、对瘢痕疙瘩成纤维细胞独特的抑制作用、优良的保湿性三效合一的功能，使其通过内在机理和外在愈合环境共同作用，平衡修复创面，从而衍生出一种新型皮肤外伤的医疗手段，是生物医学组织工程的重大突破。 

当本发明的介孔钙硅干凝胶粉体与患者体液接触时，会立即开始其离子交换与网络溶解过程，以硅酸形式释放可溶性硅。可溶性硅有分子水平结缔组织的代谢作用和结构作用，它可与围绕胶原纤维和细胞的基本物质中的氨基葡萄糖元蛋白复合物相结合。激发促创伤愈合因子如EGF、β-FGF及TGF-β等的自分泌反应，参与创伤修复的所有细胞在促创伤愈合因子的刺激下加速生长和分裂，并聚集于粉体表面形成的胶结层，使新生组织能在整个创面顺利爬移和覆盖。通过重新构建皮肤表面微循环，调动休眠状态的组织细胞分裂、增殖，以再生的方式重新建立向心移行生长机制，覆盖溃疡面，从而达到治愈的目的。 

本发明的介孔钙硅干凝胶可显著提高创面处各种促创伤愈合因子的浓度，改善创面营养环境及微循环。能加快各种急、慢性软组织创面愈合速度，缩短伤口愈合时间，特别是那些缺乏自愈能力的慢性创面及不明原因引起的难以愈合的伤口，应用生物活性介孔材料后有明显的疗效。加速创伤组织的愈合，同时在创面组织生长愈合的同时，材料被人体降解吸收。另外，可利用其介孔结构的特点负载药物和生物活性因子，以提高治疗的效果，是一种理想的治疗皮肤溃疡材料。 

本发明的介孔钙硅干凝胶用法简捷方便，只需将介孔钙硅干凝胶粉末均匀地撒在创面上即可。材料吸水性强，透气性好，创面干燥愈合快，一次性愈合创面，减少术后并发症，无菌条件要求也不太高，也不受室温条件限制。轻病员可在医生指导下自行用药，亦可在门诊及家庭应用。因此对于经济困 难的患者来说可以节约部分支出，减轻经济负担。而且对于创伤、烧伤晚期顽固性溃疡的病人，无须住院治疗。如果该产品投放市场，将使创面治疗方法上升到一个更高的台阶 

本发明的介孔钙硅干凝胶与传统的治疗溃疡的高分子材料相比：1)成本低，因此对于经济困难的患者来说可以节约部分支出，减轻经济负担；2)本发明的介孔钙硅干凝胶材料吸水性强，透气性好，使创面干燥愈合快；3)使用本发明的介孔钙硅干凝胶时无菌条件要求也不太高，消毒容易；4)本发明的介孔钙硅干凝胶是无机材料，性能稳定，运输和保存时间长。与治疗溃疡的生物玻璃粉末相比：1)本发明的介孔钙硅干凝胶可生物降解，而生物玻璃不能降解；2)本发明的介孔钙硅干凝胶比表面积大，与创面渗液接触，可吸收大量的渗液量；3)本发明的介孔钙硅干凝胶透气性好，使创面干燥愈合快；4)本发明的介孔钙硅干凝胶成本低，价格便宜。 

本发明的介孔钙硅干凝胶与普通的孔径分布无序、不均匀的介孔钙硅干凝胶相比，有如下优点：本发明在制备介孔钙硅干凝胶时加了表面活性剂作致孔剂，所以可以控制孔径的大小、孔隙率，也可以控制孔的形貌和孔道的连通性，而其它介孔钙硅干凝胶(孔径分布无序、不均匀的)则不能控制上面这些工艺参数。 而且从治疗溃疡的角度来说，由于本发明的介孔钙硅干凝胶孔径分布均匀、表面积大、孔隙率高，所以吸水性强，与皮肤创面渗液接触，可吸收大量的渗液量，透气性好，创面干燥愈合快，有利于新生肉芽组织的生长，有利于溃疡面的愈合。 

本发明所用试剂及原料均市售可得。 

本发明的积极进步效果在于： 

一、本发明可以人为地控制合成介孔钙硅干凝胶，得到的介孔钙硅干凝胶孔径大小均匀、孔隙率高、孔之间排列均匀、孔的形貌好。 

二、本发明的介孔钙硅干凝胶是无机材料，而且是介孔钙硅干凝胶第一次用来治疗皮肤溃疡。

三、本发明的介孔钙硅干凝胶在治疗皮肤溃疡方面有五大优点： 

(1)病人几乎不感到疼痛，没有刺激性，反而能清除刺激创面的物质，从而避免了液化物及组织化学物质的刺激； 

(2)在生理的环境下愈合的溃疡皮肤一般不留疤痕。对褥疮、糖尿病溃疡等难愈性创面有显著的疗效，是溃疡治疗的有效手段； 

(3)促进上皮生长，促进愈合。对于新鲜表皮损伤，可缩短愈合时间达50％； 

(4)可保护组织细胞，利于肉芽组织生长和上皮组织再生复原。在III度创面，可小面积替代植皮； 

(5)控制组织渗出液，能够起保护、隔离作用，减少了创面污染机会；能改善溃疡面的微循环。 

附图说明

图1为由实施例1制得的介孔钙硅干凝胶的外形图。 

图2为实施例1制得的介孔钙硅干凝胶的小角XRD谱图，其中横坐标2θ为0-2°时的3个峰显示，材料的孔是有序、规则的(根据大多数文献，有1-3个这样的峰表示该材料的孔是有序的、规则的)。  

图3为实施例2制得的介孔钙硅干凝胶的小角XRD谱图，其中横坐标2θ为0-2°时的1个峰显示，材料的孔是有序、规则的(根据大多数文献，有1-3个这样的峰表示该材料的孔是有序的、规则的)。 

图4为实施例1制得的介孔钙硅干凝胶的广角XRD谱图。 

图5为实施例1制得的介孔硅基凝胶的氮气吸附-脱附曲线。 

图6为实施例1制得的介孔钙硅干凝胶的孔分布曲线。 

图7为实施例2制得的介孔硅钙干凝胶治疗皮肤溃疡一周后伤口的愈合情况。 

图8为实施例2制得的介孔硅钙干凝胶治疗皮肤溃疡二周后伤口的愈合 情况。 

图9实施例2制得的为介孔硅基凝胶材料治疗皮肤溃疡一月后伤口的愈合情况。 

图10为《无机材料学报》第23卷第2期327-331页中的文献制得的介孔钙硅干凝胶的小角XRD图谱，其中横坐标2θ为0-2°时没有峰显示，说明材料的孔是无序的，杂乱无章的。(根据大多数文献，没有峰则表示该材料的孔是无序、无规则的)。 

图11为实施例1制得的介孔钙硅干凝胶的透射电子显微镜(TEM)照片，可以看出是有序的介孔孔道，孔径分布窄(孔大小基本一致，均匀，不会有些小，有些大)。 

图12为《无机材料学报》第23卷第2期327-331页中的文献制得的介孔钙硅干凝胶的透射电子显微镜(TEM)照片，为无序的介孔孔道，孔径分布宽，孔大小不一致，有的小，有的大，杂乱无章。 

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。 

实施例1 

2g P123(聚环氧乙烯醚-聚环氧丙烯醚-聚环氧乙烯醚三嵌段共聚物)加入到乙醇水溶液中，40℃下搅拌4h，加入4.25克TEOS于上述溶液中，再加入80ml的2mol/L的盐酸溶液，搅拌1h后，缓慢滴入Ca(NO₃)₂溶液(Ca(NO₃)₂2.0g)，搅拌24h后，将溶液转入聚四氟乙烯作内衬的反应釜并置于烘箱中，110℃下结晶化1天，所得溶液用去离子水进行清洗、过滤，室温下干燥；在程序控温管式炉上采用空气气氛以1℃/min升温到500℃，恒温6h，去除表面活性剂。煅烧后，自然冷却，粉末过150目标准筛，密封备用。该粉末为含钙钙硅干凝胶(见图1)。该含钙钙硅干凝胶记为L-1，孔径大小为3nm左右，比表面为850m²/g，孔隙率85％，氧化硅的摩尔量占 氧化硅和氧化钙总的摩尔量的百分比为：85％。 

实施例2 

在室温条件下，1克P123加入到1g无水乙醇(分析纯)中，缓慢滴加，均匀搅拌后，加入2.08克正硅酸乙酯(TEOS，分析纯)，1.71克Ca(NO₃)₂和0.2克盐酸(1mol/L)，再均匀搅拌2小时后，将溶胶注入聚乙烯模具中密闭陈化2天，然后在100℃干燥12-24小时。样品装入刚玉坩埚，用程控电炉加热到600℃，自然冷却后，粉磨过100目标准筛，密封备用。该粉末为含钙的钙硅干凝胶，记为L-2，孔径大小为3nm，比表面为650m²/g，孔隙率90％，氧化硅的摩尔量占氧化硅和氧化钙总的摩尔量的百分比为：80％。 

实施例3 

按照TEOS：CaCl₂:CTAB:NH₃.H₂O:H₂O＝1:0.10:0.6:0.47:65的摩尔比例，称取1g十六烷基三甲基溴化胺(CTAB)，溶于乙醇水溶液中，然后加入氨水，并维持体系于35℃下恒温搅拌1小时使其溶解，缓慢加入正硅酸乙酯，再加入CaCl₂。继续搅拌4-5小时。移入聚四氟乙烯模具中，获得溶胶；将所说的溶胶在37℃温度下进行陈化48小时，在100℃下干燥18小时得到凝胶。将样品置于马弗炉中，升温速度5℃/min，在550℃下焙烧6小时，去除模板剂。煅烧后得含钙的钙硅干凝胶材料，孔径大小为2nm，比表面为600m²/g，孔隙率80％，氧化硅的摩尔量占氧化硅和氧化钙总的摩尔量的百分比为：91％。 

实施例4 

原料摩尔配比TEOS:CaCl₂:NH₃.H₂O:H₂O:EtOH:CTAB＝1:0.25：6:174:54:0.17。将1g的表面活性剂(CTAB)溶于水和乙醇溶液中，加入氨水，搅拌10min，滴加正硅酸乙酯，剧烈搅拌2h，转移到聚四氟乙烯模具中，获得溶胶；将所说的溶胶在37℃温度下进行陈化48小时，得到合成的含钙的钙硅干凝胶样品，将合成的样品在空气中以1℃/min的升温速率加 热到550℃焙烧6h，得到焙烧后的含钙的硅基凝胶材料样品，孔径大小为8nm，比表面为900m²/g，孔隙率83％，氧化硅的摩尔量占氧化硅和氧化钙总的摩尔量的百分比为：80％。 

实施例5 

在80mL，2mol/L的盐酸溶液(0.2g盐酸)中加入2g P123(聚环氧乙烯醚-聚环氧丙烯醚-聚环氧乙烯醚三嵌段共聚物)，40℃下搅拌4h；再加入4.25克TEOS；搅拌1h后，缓慢滴入Ca(NO₃)₂溶液(1.5gCa(NO₃)₂)；搅拌24h后，将溶液转入聚四氟乙烯作内衬的反应釜并置于烘箱中，110℃下晶化1天；所得溶液用去离子水进行清洗、过滤，室温下干燥；在程序控温管式炉上采用空气气氛以1℃/min升温到500℃，恒温6h，去除模板剂。煅烧后自然冷却，粉末过150目标准筛，密封备用。该粉末为含钙钙硅干凝胶，孔径大小为4nm，比表面为1200m²/g，孔隙率80％，氧化硅的摩尔量占氧化硅和氧化钙总的摩尔量的百分比为：84％。 

实施例6 

按照TEOS:NH₃.H₂O:H₂O:EtOH：聚乙二醇(PEG)＝1:6:174:54:0.17的摩尔比例，称取1g聚乙二醇(PEG)，溶于乙醇水溶液中，然后加入氨水，并维持体系于35℃下恒温搅拌1小时使其溶解，缓慢加入正硅酸乙酯。继续搅拌4-5小时。移入聚四氟乙烯模具中，获得溶胶；将所得的溶胶在37℃温度下进行陈化48小时，在100℃下干燥18小时得到凝胶。将样品置于马弗炉中，升温速度5℃/min，在550℃下焙烧6小时，去除模板剂。煅烧后得钙硅干凝胶，孔径大小为2nm，比表面为1100m²/g，孔隙率80％。 

实施例7 

按照TEOS:NH₃.H₂O:H₂O:EtOH:聚甲基丙烯酸铵(PMAA)＝1:6:174:54:0.17的摩尔比例，称取1g聚甲基丙烯酸铵(PMAA)，溶于乙醇水溶液中，然后加入氨水，并维持体系于35℃下恒温搅拌1小时使其溶解，缓慢 加入正硅酸乙酯。继续搅拌4-5小时。移入聚四氟乙烯模具中，获得溶胶；将所得的溶胶在37℃温度下进行陈化48小时，在100℃下干燥18小时得到凝胶。将样品置于马弗炉中，升温速度5℃/min，在550℃下焙烧6小时，去除模板剂。煅烧后得钙硅干凝胶材料，孔径大小为5nm，比表面为680m²/g，孔隙率83％。 

实施例8 

将实施例5制得的钙硅干凝胶浸入10mL0.5％生长因子的水溶液中，吸附5小时，然后冷冻干燥10小时即得含生长因子的钙硅干凝胶材料。 

实施例9 

进一步将实施例8合成的钙硅干凝胶浸入20mL0.5％妥布霉素水溶液，吸附5小时，然后冷冻干燥10小时即得含药物的钙硅干凝胶材料。 

效果实施例1 

采用X射线衍射仪(XRD)、透射电子显微镜(TEM)和BET法分别测试了实施例1制得的介孔钙硅干凝胶粉末的相组成、形貌和孔径大小和孔分布，结果分别见附图2、图4、图5、图6、图11。其中，X射线衍射的具体条件如下：采用日本Rigaku公司D/max2500型18kW转靶X射线衍射仪(Cu靶，Ka线，管电压40kV，管电流200mA)检测样品物相结构。 

由图2的小角XRD谱图可以看到其中横坐标2θ为0-2°时有3个峰，其2θ值依次为0.523°，0.871°和1.324°，这说明材料的孔是有序、规则的(根据大多数文献，有1-3个这样的峰表示该材料的孔是有序的、规则的)。 

由氮气吸附-脱附等温线(图5)可见其呈现出IV型吸附等温线以及H型滞后环，在相对压力(Ps/P₀)0.43-0.67之间存在明显的台阶，这与二维六方介孔结构特征相吻合，表明样品具有有序介孔结构，孔道分布窄，孔径大小为3nm左右，比表面为850m²/g。 

图6为实施例1制得的介孔钙硅干凝胶的孔分布曲线。

由图11的透射电子显微镜(TEM)照片，可以看出是此介孔钙硅干凝胶为有序的介孔孔道，孔径分布窄(孔大小基本一致，均匀，不会有些小，有些大)。 

总之，这些结果表明，实施例1所合成的钙硅干凝胶在结构上属于无定型二氧化硅，孔径大小均匀、孔隙率高、孔之间排列均匀、孔的形貌好。 

效果实施例2 

采用X射线衍射仪(XRD)测试了实施例2制得的介孔钙硅干凝胶粉末，得到它的小角XRD谱图(图3)。由图3可以看出，其中横坐标2θ为0-2°时有1个峰，其2θ值为1.207°，这说明材料的孔是有序、规则的(根据大多数文献，有1-3个这样的峰表示该材料的孔是有序的、规则的)。X射线衍射的具体条件如下：采用日本Rigaku公司D/max2500型18kW转靶X射线衍射仪(Cu靶，Ka线，管电压40kV，管电流200mA)检测样品物相结构。 

氮气吸附-脱附实验得出该粉末为孔径大小为3nm，比表面为650m²/g的含钙钙硅干凝胶。 

效果实施例3 

本发明引用了《无机材料学报》第23卷第2期327-331页中的文献制得的介孔钙硅干凝胶的小角XRD图谱(图10)和透射电子显微镜(TEM)照片(图12)。由图10可以看出其中横坐标2θ为0-2°时没有峰显示，说明材料的孔是无序的，杂乱无章的。(根据大多数文献，没有峰则表示该材料的孔是无序、无规则的)。 

由图12可以看出，该文献制得的介孔钙硅干凝胶与本发明实施例1制得的介孔钙硅干凝胶相比，其介孔孔道无序，孔径分布宽，孔大小不一致，有的小，有的大，杂乱无章。 

效果实施例4

将实施例5制得的钙硅干凝胶浸入10mL0.5％生长因子的水溶液中，吸附5小时，然后冷冻干燥10小时即得含生长因子的钙硅干凝胶材料(即实施例8制得的钙硅干凝胶)。进一步的动物实验结果显示，该含生长因子的介孔钙硅干凝胶的治疗皮肤溃疡，效果更佳。进一步将上述合成的钙硅干凝胶浸入20mL0.5％妥布霉素水溶液，吸附5小时，然后冷冻干燥10小时即得含药物的钙硅干凝胶材料(即实施例9制得的钙硅干凝胶)。进一步的动物实验结果显示，该含药物的介孔钙硅干凝胶的治疗皮肤溃疡，效果更佳。 

效果实施例5动物伤口愈合实验 

用实施例2制得的介孔硅基凝胶L-2对治疗皮肤溃疡性能进行评价。实验动物：雄性新西兰大白兔，六月，2.24Kg，清洁级(复旦大学医学院动物中心提供)。介孔硅基凝胶治疗皮肤溃疡一周、二周及一月后伤口的愈合情况分别见附图7、图8和图9。由图中可以看出，在一周内，伤口结疤为淡黄色，未出现肿胀现象，伤口较平。二周后，伤口已无明显结疤，划痕基本愈合，新生组织生长良好，新生皮肤组织略高于皮肤表面。一月后，划痕愈合情况良好，皮肤己比较平整。由此可见，使用本发明的介孔硅基凝胶后，动物的伤口愈合情况很好。

Claims (15)

1.一种介孔钙硅干凝胶，其包含氧化硅和氧化钙，它的粉末X-射线衍射图谱上，在横坐标2θ为0-2°之间有3个峰，峰顶点的2θ值依次为0.523°，0.871°和1.324°；或有1个峰，峰顶点的2θ值为1.207°；2θ误差范围为±0.2°；所述的介孔钙硅干凝胶的孔为有序排列。

2.如权利要求1所述的介孔钙硅干凝胶，其特征在于：所述的介孔钙硅干凝胶的孔径为2-8nm。

3.如权利要求1所述的介孔钙硅干凝胶，其特征在于：所述的介孔钙硅干凝胶的比表面积为500-1200m²/g。

4.如权利要求1所述的介孔钙硅干凝胶，其特征在于：所述的介孔钙硅干凝胶的孔隙率为80％以上。

5.如权利要求1所述的介孔钙硅干凝胶，其特征在于：当所述的介孔钙硅干凝胶包含氧化硅和氧化钙时，所述的氧化硅的摩尔百分比为80％以上但不包含100％，其中的摩尔百分比是指氧化硅占氧化硅和氧化钙总的摩尔量的百分比；所述的氧化钙的摩尔百分比为20％以下但不包含0，其中的摩尔百分比是指氧化钙占氧化硅和氧化钙总的摩尔量的百分比。

6.一种如权利要求1所述的介孔钙硅干凝胶的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将表面活性剂、硅源和钙源溶于溶剂中，加酸或碱，搅拌，得溶胶，将溶胶陈化，干燥，焙烧脱去表面活性剂，即可。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的表面活性剂为非离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂和阴离子表面活性剂中的一种或多种。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的表面活性剂选自聚环氧乙烯醚-聚环氧丙烯醚-聚环氧乙烯醚三嵌段共聚物、十六烷基三甲基溴化铵、聚乙二醇和聚甲基丙烯酸铵中的一种或多种。

9.一种如权利要求1～5任一项所述的介孔钙硅干凝胶在制备治疗皮肤 溃疡的药物或材料中的应用。

10.如权利要求9所述的应用，其特征在于：所述的药物或材料中含有如权利要求1～5任一项所述的介孔钙硅干凝胶，以及药物和/或生长因子。

11.如权利要求10所述的应用，其特征在于：所述的皮肤溃疡为糖尿病性溃疡、手术或外伤造成的创面、压力性溃疡或糜烂性病变。

12.如权利要求11所述的应用，其特征在于：所述的外伤造成的创面为局限性的II或III烧、或者烫伤创面。

13.如权利要求11所述的应用，其特征在于：所述的压力性溃疡为褥疮。

14.如权利要求11所述的应用，其特征在于：所述的糜烂性病变为妇科宫颈糜烂。

15.一种如权利要求1～5任一项所述的介孔钙硅干凝胶在制备治疗粘膜溃疡的药物或材料中的应用，所述的药物或材料中含有如权利要求1～5任一项所述的介孔钙硅干凝胶，以及药物和/或生长因子。 

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