CN103709149A - 托西酸贝格列汀晶型及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种托西酸贝格列汀晶型及其制备方法和用途，其XRD图谱特征峰2θ（±0.2°）为3.66、7.30、11.85、12.80、15.20、17.85、18.30、19.72、20.66、21.14、21.84、22.86、28.20和29.37。本发明所提供的托西酸贝格列汀晶型性质稳定，可重复性好，适合药物开发。
Description
技术领域
本发明涉及一种托西酸贝格列汀晶型Ⅰ、其制备方法、其药物组合物及其制药用途。
背景技术
当人体缺乏胰岛素或者胰岛素不能有效发挥作用或者靶组织细胞对胰岛素敏感性降低时，血液中的葡萄糖不能按正常方式进入细胞内进行代谢，导致血液中的葡萄糖浓度异常增高，从而引发糖尿病。
近年来，糖尿病是全球第4位致死性疾病，在中国是第3位致死因素。目前全球约有1.94亿人患有糖尿病。中国约有2500万糖尿病患者，若加上潜在人群，受糖尿病威胁的总数达到4000万人。预计到2025年，糖尿病将成为世界上患病人数最多的疾病之一，届时世界范围将有3.3亿人患上糖尿病，中国糖尿病患者将会达到5000万。目前，发达国家糖尿病的患病率已高达5-10%，我国的患病率已达3.2%，且这个数字还在不断的上升中。
根据发病机理，糖尿病主要分为I型即胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）和II型即非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）两种，在所有确诊的糖尿病患者中，90-95%病人患有II型糖尿病，并且病人往往伴随着肥胖、体能活动不足（physical inactivity）、年龄偏大、家族糖尿病史、葡萄糖代谢损伤以及有家族糖尿病史等。研究表明，正常人和II型糖尿病患者对葡萄糖反应有着非常重要的区别。正常人在饭后对血糖升高的反应属于早期胰岛素反应（early insulin response）。目前市场上常用的治疗糖尿病的药物主要有以下几类：GLP-1类似物、PPARα/γ双重激动剂、大麻素受体1(CB1)拮抗剂、DPP-Ⅳ抑制剂等。
DPP-Ⅳ是体内一种多功能的第二型细胞表面糖蛋白，也就是酶，它主要的作用是分解体内的蛋白质。其中，一种被DPP-Ⅳ分解的蛋白质叫做GLP-1(胰高血糖素样多肽-1)，它是由肠道细胞分泌的激素， 这种激素能刺激胰岛素、抑制胰高血糖素、抑制胃排空、使胰岛细胞重生。但是，GLP-1只要一被释放到血中，几分钟之内，就会被分解掉，所以不能当成药物来使用。科学家于是开发出了抑制DPP-Ⅳ酶的药物，这类药物可以有效的抑制体内DPP-Ⅳ酶的活性，减少其对GLP-1的降解，从而提高血浆中GLP-1的含量。
随着市场上对糖尿病药物的强劲需求，全球各大制药公司加速了对此类药物的研究。到目前为止，已经上市的DPP-Ⅳ抑制剂有Sitagliptin（MK-0431）和Vildagliptin（LAF-237）。Sitagliptin（西他列汀，MK-0431）由Merck公司开发，2006年8月8日在墨西哥上市，2006年10月获得美国FDA批准。它是FDA批准上市的第一种用于治疗II型糖尿病(T2DM)的DPP-Ⅳ抑制剂，给药方式是口服。它可以单独使用，在单独使用效果不佳时也可以跟二甲双胍、磺酰脲类药物或噻唑烷二酮类药物（thiazolidinedione,TZD）如吡格列酮(pioglitazone)或罗格列酮（rosiglitazone）等联用以有效控制血糖。多数病人中推荐剂量是每天100mg。单独治疗试验时可以将HbA1c水平由8.0%降低0.6-0.8%；跟对照组相比，Sitagliptin与二甲双胍、格列吡嗪或吡格列酮联用时可以将HbA1c水平降低0.7%左右。Sitagliptin表现出良好的口服生物利用度（87%）且服用时不用考虑用餐时间；它的蛋白结合率（protein binding）较低（37%），肝代谢较少。Sitagliptin体内清除半衰期约12小时。与Sitagliptin相关的副反应主要有鼻咽炎（nasopharyngitis）、上呼吸道感染和头痛，服用后发生胃肠道紊乱的情况并不多见。
Vildagliptin(维格列汀，LAF-237)由诺华公司开发，2007年已在巴西和墨西哥获准上市。该药是一种高度选择性的DPP-Ⅳ抑制剂，口服后会迅速被吸收（85%），服用时也不用考虑用餐时间。不同剂量时其血浆半衰期不同，25-200mg剂量时半衰期约1.5-4.5小时，该药在体内大约有55%被水解，未被水解部分由肾脏清除。该药可以单独使用，用于治疗II型糖尿病（T2DM），也可以与二甲双胍、胰岛素等联用。
另外，2008年1月7日武田全球研发中心已向美国FDA递交了他们的DPP-Ⅳ抑制剂药物alogliptin的新药申请；百时美-施贵宝的DPP-IV抑制剂药物Saxagliptin已于2009年7月获得FDA的批准；其他已经进入Ⅲ期临床的DPP-IV抑制剂药物有勃林格殷格翰公司的 BI-1356和Phenomix公司的PHX-1149。
WO2009094866A1（其中国同族专利为CN200810004727.1）公开了托西酸贝格列汀，其结构如下式所示：
相对于阳性化合物LAF-237，托西酸贝格列汀不仅活性高、毒性较低，而且稳定性良好，其半衰期也相对较长，因此具有更为广阔的市场潜力。
药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。因此，任何一个药品研发，都需要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入的研究，从而找到最适合开发的晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供一种托西酸贝格列汀的晶型Ⅰ，其XRD数据如附图1所示。
本发明的另一目的在于提供上述托西酸贝格列汀晶型Ⅰ的制备方法，包括：
方法一：用有机溶剂溶解托西酸贝格列汀，10℃～20℃条件下析晶，然后过滤得目标晶型Ⅰ。其中，有机溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇；析晶温度优选15℃。
方法二：用有机溶剂溶解托西酸贝格列汀，加入反溶剂搅拌析晶， 然后过滤得目标晶型Ⅰ。其中，有机溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇；反溶剂优选丙酮、2-丁酮或丁酮。
本发明的另一目的在于提供一种治疗II型糖尿病的药物组合物，其含有治疗有效量的上述托西酸贝格列汀晶型Ⅰ作为有效成分以及药学上可接受的载体。
本发明的另一目的在于提供一种上述托西酸贝格列汀晶型Ⅰ或者治疗II型糖尿病的药物组合物在制备用于治疗II型糖尿病药物中的用途。
本发明所提供的托西酸贝格列汀晶型Ⅰ性质稳定，可重复性好，适合药物开发。
附图说明
图1为托西酸贝格列汀晶型Ⅰ的XRD图谱。
具体实施方式
实施例1
将托西酸贝格列汀1.0g与甲醇5.0ml置于反应瓶中，加热至回流，完全溶解后，搅拌冷却至10℃，恒温析晶24小时，过滤，真空干燥得到目标晶型Ⅰ1.7g，经附图1确证其结构。
实施例2
将托西酸贝格列汀1.5g与甲醇7.5ml置于反应瓶中，加热至回流，完全溶解后，搅拌冷却至15℃，恒温析晶24小时，过滤，真空干燥得到目标晶型Ⅰ1.5g，经附图1确证其结构。
实施例3
将托西酸贝格列汀2.0g与甲醇10.0ml置于反应瓶中，加热至回流，完全溶解后，搅拌冷却至20℃，恒温析晶24小时，过滤，真空干燥得到目标晶型Ⅰ1.2g，经附图1确证其结构。
实施例4
将托西酸贝格列汀10.0g与甲醇50.0ml置于反应瓶中，加热至回流，完全溶解后，加入丙酮250.0ml，搅拌冷却析晶2小时，过滤，真空干燥得目标晶型Ⅰ8.7g，经附图1确证其结构。
实验例1稳定性实验
结论：本发明所提供的晶型Ⅰ稳定性良好。
Claims (9)
1.一种托西酸贝格列汀晶型Ⅰ，其XRD图谱特征峰2θ（±0.2°）为3.66、7.30、11.85、12.80、15.20、17.85、18.30、19.72、20.66、21.14、21.84、22.86、28.20和29.37。
2.根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀晶型Ⅰ，其XRD图谱如附图1所示。
3.一种根据权利要求1或2所述的托西酸贝格列汀晶型Ⅰ的制备方法，包括用有机溶剂溶解托西酸贝格列汀，10℃～20℃条件下析晶，然后过滤得目标晶型Ⅰ。
4.一种根据权利要求1或2所述的托西酸贝格列汀晶型Ⅰ的制备方法，包括用有机溶剂溶解托西酸贝格列汀，加入反溶剂搅拌析晶，然后过滤得目标晶型Ⅰ。
5.根据权利要求3或4所述的托西酸贝格列汀晶型Ⅰ的制备方法，其中所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
6.根据权利要求3所述的托西酸贝格列汀晶型Ⅰ的制备方法，其中所述析晶温度选自15℃。
7.根据权利要求4所述的托西酸贝格列汀晶型Ⅰ的制备方法，其中所述的反溶剂为丙酮、2-丁酮或丁酮。
8.一种治疗II型糖尿病的药物组合物，其含有治疗有效量的如权利要求1或2所述的托西酸贝格列汀晶型Ⅰ作为有效成分以及药学上可接受的载体。
9.一种根据权利要求1或2所述的托西酸贝格列汀晶型Ⅰ或者根据权利要求8所述的治疗II型糖尿病的药物组合物在制备用于治疗II型糖尿病药物中的用途。
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| XIAO LIU ET AL.: "Acute and chronic administration of SHR117887, a novel and specific dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, improves metabolic control in diabetic rodent models", 《ACTA PHARMACOLOGICA SINICA》 * |
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