CN103698396A - 一种增强压电薄膜传感器性能的图形化修饰方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种增强压电薄膜传感器性能的图形化修饰方法，使用简单化学沉积方法在声波传播波峰（波谷）进行纳米级厚度自组装图形化修饰，在传感器表面实现同一平面材料上生物分子的图形化排布，提高传感器敏感区单位面积分子的捕获量。同时，在非波峰（波谷）区域进行疏水化修饰，减少样本中其他分子的非特异性吸附，以此促进分子集中图形化排布在传感器振幅最大位置，将质量的增加集中在波峰（波谷）区域，增加单位面积内质量的增加，增强压电薄膜的灵敏度，从而增强压电薄膜传感器的性能，实现对复杂样本中生物分子的定量检测，为建立高灵敏度、多通道、高通量的自动化生物分子定量检测方法提供关键技术。
Description
技术领域
本发明涉及生物分子检测压电薄膜传感器领域，具体为一种增强压电薄膜传感器性能的图形化修饰方法。
背景技术
目前，光学检测方法已广泛应用于体液环境中微量生物分子的检测，但是仍存在一定的局限性。例如，对全血等成分复杂、透光性差的样本进行检测时，光学检测方法不易获得较好的结果。压电薄膜传感器是一种高灵敏度的质量传感器，其检测原理是将薄膜表面与待测分子与薄膜结合后质量增加引起谐振频率的改变。对高粘度，不透光的复杂样本检测性能优于现有的光学检测手段。
但压电薄膜传感器直接用于血清或全血等复杂样品检测时，样品体系中大量的其他蛋白和可溶性成分会造成很大的背景干扰。常规解决方案在传感器表面沉积蛋白A、链霉亲和素和生物素等亲和性蛋白，以此提高特异性抗体或生物分子的结合效率。但这些蛋白的涂布对传感器表面是一种均一化的改性修饰，且涂层的厚度通常达到几百纳米以上，增加了薄膜自身的质量，削弱了器件的灵敏度和特异性。
发明内容
本发明的目的是提供一种增强压电薄膜传感器性能的图形化修饰方法，以解决现有技术压电薄膜传感器沉积蛋白存在的质量增加、削弱器件灵敏度和特异性的问题。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一种增强压电薄膜传感器性能的图形化修饰方法，其特征在于：在压电薄膜传感器波形传播的波峰或波谷区域沉积条带状金属图形，构成图形化修饰区域，在金属图形上沉积条带状结构的自组装单分子薄膜层，在压电薄膜传感器波形传播的非波峰或非波谷区域采用疏水化试剂处理。
所述的一种增强压电薄膜传感器性能的图形化修饰方法，其特征在于：所述金属图形通过溅射或蒸发沉积在压电薄膜传感器波形传播的波峰或波谷区域，金属图形的线宽d等于叉指换能器的电极宽度，金属图形的条形间距为驻波波长λ的1/n，n可取1,2,3……。
所述的一种增强压电薄膜传感器性能的图形化修饰方法，其特征在于：所述金属图形沉积在压电薄膜传感器正面或者背面，且位于压电薄膜的激励电极和接收电极之间波形传播的波峰或波谷区域，条带状金属图形呈周期状条纹分布。
所述的一种增强压电薄膜传感器性能的图形化修饰方法，其特征在于：所述自组装单分子薄膜层为纳米级厚度，可由胱胺或者链烃硫醇等一端含巯基基团的分子在金属层表面自组装而成，薄膜末端氨基或羧基活化后与末端具有氨基的生物分子结合。
所述的一种增强压电薄膜传感器性能的图形化修饰方法，其特征在于：优选以一定比例混合、主碳链长度不同掺杂的烷烃硫醇分子在金属图形化学沉积构成具有一定粗糙度的自组装单分子薄膜层，活化后与抗体或抗原、多肽、适配体或核酸生物分子结合，捕获目标抗原或分子特异性检测。
所述的一种增强压电薄膜传感器性能的图形化修饰方法，其特征在于：自组装单分子薄膜层可结合的生物分子包括带游离氨基或羧基的多肽、抗原或半抗原、抗体、适配体以及寡聚核苷酸。
所述的一种增强压电薄膜传感器性能的图形化修饰方法，其特征在于：在压电薄膜传感器波形传播的非波峰或非波谷区域采用含甲基，羧基，甲氧基，卤素的硅烷或硅氧烷分子进行疏水处理，以此降低血清中其余蛋白及分子的吸附。
所述的一种增强压电薄膜传感器性能的图形化修饰方法，其特征在于：图形化修饰后的压电薄膜传感器适用于复杂生物样品中特定生物组分的定量检测。
本发明使用简单化学沉积方法在压电薄膜传感器表面实现同一平面材料上对生物分子图形化排布在声波传播波峰（波谷）。利用纳米级厚度自组装单分子层修饰，增加表面粗糙度，提高传感器敏感区单位面积分子的捕获量。同时，在非波峰（波谷）区域进行疏水化修饰，减少样本中其他分子的非特异性吸附，以此增强薄膜传感器的性能，实现对复杂样本中生物分子的定量检测。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
(1)以化学沉积方法在同一平面压电材料上实现对生物分子具有不同亲和力的图形化区域性生化物质涂布。
(2)纳米级厚度的自组装单分子层质量更低，均一性良好，降低对压电传感器的影响，并增强传感器表面的分子结合能力。
(3)以一定比例配比的两种不同长度的直链烷烃硫醇与波峰（波谷）区域进行自组装，在压电薄膜器件形成有一定粗糙度的自组装单分子层。该结构充分利用空间排布，降低抗体结合的空间位阻，暴露更多抗体结合位点，增加抗体等生物分子的结合效率。
(4)非波峰（波谷）区域采用进行疏水化处理，降低体系中非特异性吸附，以此提高压电薄膜的特异性。
(5)促进分子集中图形化排布在传感器振幅最大位置，将质量的增加集中在波峰（波谷）区域，增加单位面积内质量的增加，增强压电薄膜的灵敏度。
(6)易于与微磁珠结合进行检测前分选，缩减反应步骤，能够实现高灵敏度、多通道、高通量的快速自动化生物分子定量检测。
附图说明
图1为本发明压电薄膜传感器振动的波形图。
图2为本发明压电薄膜传感器整体结构侧视图，其中：
图2a为整体结构侧视图。图2b为金属图形部分放大示意图。
图3为本发明压电薄膜传感器自组装单分子薄膜层结构仰视图。
具体实施方式
一种增强压电薄膜传感器性能的图形化修饰方法，在压电薄膜传感器波形传播的波峰或波谷区域沉积条带状金属图形，构成图形化修饰区域，在金属图形上沉积条带状结构的自组装单分子薄膜层，在压电薄膜传感器波形传播的非波峰或非波谷区域采用疏水化试剂处理。
金属图形通过溅射或蒸发沉积在压电薄膜传感器波形传播的波峰或波谷区域，金属图形的线宽d等于叉指换能器的电极宽度，金属图形的条形间距为驻波波长λ的1/n，n可取1,2,3……。
金属图形沉积在压电薄膜传感器正面或者背面，且位于压电薄膜的激励电极和接收电极之间波形传播的波峰或波谷区域，条带状金属图形呈周期状条纹分布。
自组装单分子薄膜层为纳米级厚度，自组装单分子薄膜层通过单分子层末端基团与生物分子结合。
自组装单分子薄膜层可由胱胺或者链烃硫醇等一端含巯基的分子在金表面自组装构成。薄膜层末端氨基或羧基经活化后与生物分子末端氨基基团结合。（氨基经戊二醛交联后水解与生物分子的氨基结合；羧基经N-hydroxysuccinimide(NHS)的活化下与1-ethyl-3-(3-dimethylamino-propyl)carbodiimide(EDC)结合，然后与生物分子末端的氨基结合）。
优选一定比例混合、主碳链长度不同掺杂的烷烃硫醇分子在金属图形化学沉积构成具有一定粗糙度的自组装单分子薄膜层，活化后与抗体或抗原、多肽、适配体或核酸生物分子结合，捕获目标抗原或分子特异性检测。
自组装单分子薄膜层可结合的生物分子包括带游离氨基或羧基的多肽、抗原或半抗原、抗体、适配体以及寡聚核苷酸。
在压电薄膜传感器波形传播的非波峰或非波谷区域采用含甲基，羧基，甲氧基，卤素的硅烷或硅氧烷分子进行疏水处理，以此降低血清中其余蛋白及分子的吸附。
图形化修饰后的压电薄膜传感器适用于复杂生物样品中特定生物组分的定量检测。
本发明原理：
一定长度且两端固定的压电薄膜器件，由IDT（interdigital transducer）叉指电极激励产生的声波，与另一端反射回的声波形成驻波。选择适当长度的薄膜、叉指电极间距d以及交流激励源的周期T，可以获得固定波峰（波谷）位置的振动模式，如图1所示。00指示的实线及虚线波形为叉指电极激励下压电薄膜振动的波形的两个瞬时状态，其中01为波峰（波谷）位置，即振幅最大的位点；02为过零点位置，即振幅最小的位点。由薄膜谐振频率与质量之间的关系：
可知，在薄膜谐振频率f0和最大质量灵敏度Sm一定时，频率的改变量Δf与质量变化Δm成正比，而与传感区面积A成反比，即单位面积上质量变化越大，对薄膜频率改变的贡献越多。即当分子总数一定时，集中在振幅位置最大区域（01）的分子数越多，压电薄膜单位质量增加越大，对薄膜谐振的振幅及频率等参数的影响就越大。
本发明在压电薄膜传感器表面驻波传播的波峰（或波谷）等振幅最大的位置图形化修饰自组装条带。当被测血清经过薄膜区域时，SAM修饰的结果使抗体分子都集中排列在金属条带上，使得薄膜结合引起的质量的增加也限定分布在SAM修饰的位置，波峰（或波谷）单位面积内集中增加的质量能够引起更显著的谐振频率变化，增加了器件的灵敏度。
为解决现有薄膜修饰技术的不足，本发明提出利用简单化学沉积方法在压电薄膜传感器表面实现同一平面材料上对生物分子图形化排布，在声波传播的波峰（波谷）位置01等振幅最大区域设计自组装亲和性涂层。同时在非波峰（波谷）区域（芯片除波峰（波谷）位置01等其他区域）做疏水性处理降低非波峰（波谷）区域的非特异性分子的表面吸附。以此增强压电薄膜传感器的特异性响应，降低非特异性吸附。
本发明的另一个目的，通过以不同分子长度巯基烷烃掺杂的自组装修饰技术降低面积内生物分子结合的空间位阻，提高目标生物分子的结合效率。
本发明的再一个目的在于提供一种图形化修饰后的压电薄膜传感器，可适用于复杂生物样品中特定生物组分（如特定标记的细胞，肿瘤标记物，DNA，糖蛋白和其他小分子等）的定量检测技术，为高精度，小型化，集成化，多参数分子诊断设备开发提供关键技术。
如图2所示。本发明中，在压电薄膜传感器激励电极和接收电极之间的波形传播区域沉积条带状金属图形8，在金属图形8化学沉积不同碳链长度的分子9和10，并与抗体等生物分子11连接，对目标抗原12等分子特异性的检测，余下区域采用含甲基，羧基，甲氧基，卤素的硅烷或硅氧烷分子13作疏水化处理。
本发明中，调节设置声波波长λ范围在10～500μm，金属图形8的间距d=λ/n。优选的金属可以为金，银，铜或铂金等，在传播区域中沉积金属薄层厚度10～20nm。
本发明中，在波形传播区域的条带金属图形8表面可沉积自组装单分子薄膜层7，末端基团经活化后与生物分子结合。优选的，可利用含巯基基团的半胱氨酸或者链烃硫醇等进行图形化自组装，末端经戊二醛，或者N-羟基琥珀酰亚胺/1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺，或者羧甲基葡聚糖活化与生物分子末端氨基或羧基基团并结合。可结合的生物分子包括带游离氨基或羧基的多肽，抗原或半抗原，抗体，适配体以及寡聚核苷酸等。
本发明中，优选的采用2～3种不同链长的分子9和10，按一定比例掺杂后在金属图形8上自组装成自组装单分子薄膜层7。使用烷烃硫醇分子末端的-COOH在活化下与生物分子上的-NH2结合进行稳定共价连接。
本发明中，非波峰（波谷）区域13采用疏水化处理，优选的可以使用带有甲基，羧基，甲氧基，卤素等硅烷或硅氧烷分子等进行疏水处理，以此降低血清中其余蛋白及分子的吸附。
本发明中，采用将叉指电极IDT的发射电极5和接收电极6分别与网络分析仪的信号发射端14和接收端15相连，即可以进行实时幅度与相位的采集。
具体实施例：
如图2所示。压电薄膜传感器1由以下几部分构成：湿法蚀刻出硅薄膜结构2，接地电极GND3及压电薄膜4并于薄膜背面或正面叉指电极（Interdigitaltransducer，IDT）激励电极5和接收电极6之间为声波横向传播区域。电极间距为d。
如图2所示。在激励电极5与接收电极6之间声波传播区域制作自组装单分子薄膜层7。首先溅射厚度为5～20nm的金属图像8均匀排布成线宽与间距约200μm的条形区域。优选的，调制声波波长λ范围在10～500μm，金条带的间距d=λ/n。
优选的，采用2～3种不同链长的烷烃硫醇分子，按一定比例掺杂的在金结构表面形成单分子自组装单分子薄膜层7。采用11-Mercaptoundecanoic acid(MUA)9与3-Mercaptopropionic acid(MPA)10按体积比1:3～1:10在金属图形上自组装成单分子层。
优选的，薄膜末端的-COOH在N-hydroxysuccinimide(NHS)的活化下与1-ethyl-3-(3-dimethylamino-propyl)carbodiimide(EDC)结合。进而与末端具有NH2-抗体11等生物分子图形化结合于金区域，捕捉血清中的目标抗原12。
优选的，非波峰（波谷）区域利用含甲基，羧基，甲氧基，卤素的硅烷或硅氧烷分子13进行疏水处理，降低血清中其余蛋白及分子的吸附。优选的，可采用10mg/mL聚合物甲氧基PEG硅烷（Methoxy-poly(ethylene glycol)-silane，M-PEG-silane)处理4～6个小时。
将叉指电极IDT的发射电极5和接收电极6分别与网络分析仪的信号发射端14和接收端15相连，即可以进行实时幅度与相位的采集。优选的，通过安捷伦公司的E5061B网络分析仪检测S11参数或者与外检测系统构成谐振系统进行幅值、相位精确测量，测试系统。
SAM技术能够通过HS-与Au之间简单的化学反应在薄膜上形成特定的反应区域，使抗体均一的单层分布于金沉积区域，并降低SiO2区域的非特异性吸附。由于声波传播的相位速度VL低于液体流速Vf时，以非对称A0低频模式在溶液中传播，只有通过抗原-抗体结合在薄膜上共同振动的磁珠才对声波传播产生影响，引起谐振频率的特征量的改变。而血清中的其他成分很难与薄膜再度结合，以此降低了血清背景的非特异性吸附的影响。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明专利的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种增强压电薄膜传感器性能的图形化修饰方法，其特征在于：在压电薄膜传感器波形传播的波峰或波谷区域沉积条带状金属图形，构成图形化修饰区域，在金属图形上沉积条带状结构的自组装单分子薄膜层，在压电薄膜传感器波形传播的非波峰或非波谷区域采用疏水化试剂处理。
2.根据权利要求1所述的一种增强压电薄膜传感器性能的图形化修饰方法，其特征在于：所述金属图形通过溅射或蒸发沉积在压电薄膜传感器波形传播的波峰或波谷区域，金属图形的线宽d等于叉指换能器的电极宽度，金属图形的条形间距为驻波波长λ的1/n，n可取1,2,3……。
3.根据权利要求1所述的一种增强压电薄膜传感器性能的图形化修饰方法，其特征在于：所述金属图形沉积在压电薄膜传感器正面或者背面，且位于压电薄膜的激励电极和接收电极之间波形传播的波峰或波谷区域，条带状金属图形呈周期状条纹分布。
4.根据权利要求1所述的一种增强压电薄膜传感器性能的图形化修饰方法，其特征在于：所述自组装单分子薄膜层为纳米级厚度，可由胱胺或者链烃硫醇等一端含巯基基团的分子在金属层表面自组装而成，薄膜末端氨基或羧基活化后与末端具有氨基的生物分子结合。
5.根据权利要求4所述的一种增强压电薄膜传感器性能的图形化修饰方法，其特征在于：所述自组装单分子图形化薄膜层优选以一定比例混合、主碳链长度不同的烷烃硫醇分子在金属图形化学沉积构成具有一定粗糙度的自组装单分子薄膜层，活化后与抗体或抗原、多肽、适配体或核酸生物分子结合，捕获目标抗原或分子特异性检测。
6.根据权利要求4所述的一种增强压电薄膜传感器性能的图形化修饰方法，其特征在于：自组装单分子薄膜层可结合的生物分子包括带游离氨基或羧基的多肽、抗原或半抗原、抗体、适配体以及寡聚核苷酸。
7.根据权利要求1所述的一种增强压电薄膜传感器性能的图形化修饰方法，其特征在于：在压电薄膜传感器波形传播的非波峰或非波谷区域采用含甲基，羧基，甲氧基，卤素的硅烷或硅氧烷分子进行处理，以此降低血清中其余蛋白及分子的吸附。
8.根据权利要求1所述的一种增强压电薄膜传感器性能的图形化修饰方法，其特征在于：图形化修饰后的压电薄膜传感器适用于复杂生物样品中特定生物组分的定量检测。
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