CN103656755A - 用于骨修复的聚合物-生物玻璃杂化材料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于骨修复的聚合物-生物玻璃杂化材料的制备方法，首先将含有炔基内酯与内酯混合，在聚乙二醇的引发下进行开环聚合，形成主链带有炔基的聚酯；再将带有炔基的聚酯与叠氮化修饰的带有生物活性的分子进行反应，得到具有生物活性的聚酯。再通过溶胶-凝胶法对该具有生物活性的聚酯与生物玻璃进行杂化，得到用于骨修复的聚合物-生物玻璃杂化材料。本发明通过对聚合物-生物玻璃杂化材料进行修饰，使其带有生物活性分子，最终实现对细胞的特定功能。
Description
技术领域
本发明涉及无机-有机复合材料技术领域，特别涉及用于骨修复的聚合物-生物玻璃杂化材料的制备方法。
背景技术
在世界范围内，由于创伤，肿瘤和感染等原因造成的骨缺损每年都在折磨着众多的患者。自19世纪以来，人们一直采用骨移植技术，通过植入自体骨，异体骨和人工骨来修复大范围骨缺损。然而这些材料都存在着不可忽视的缺陷。这些骨移植材料，分别有来源有限，会引起排异反应，与宿主骨力学性能不匹配，以及使用寿命等方面的问题，导致它难以达到令人满意的骨修复效果。在此背景下，骨组织工程应运而生，它通过将分离的自体高浓度成骨细胞、骨髓基质干细胞或软骨细胞，经体外培养扩增后种植于一种天然或人工合成的、具有良好生物相容性、可被人体逐步降解吸收的细胞支架上，这种生物材料支架可为细胞提供三维空间，有利于细胞获得足够的营养物质，进行气体交换，排除废料，使细胞在预制形态的三维支架上生长，然后将这种材料植入骨缺损部位，在生物材料逐步降解的同时，种植的骨细胞不断增殖，从而达到修复骨组织缺损的目的。
骨组织工程主要包括种子细胞，生长因子和支架材料，其中支架材料不仅作为生长因子和种子细胞的载体将其送达缺损部位，而且还为新骨的生长提供支撑作用，是骨组织工程的关键。因此，支架材料一般具备以下几个条件：1、支架材料的力学性能与环境组织的力学性能相匹配2、支架材料有良好的生物相容性3、支架材料的降解速率与新骨的生长速率相适应4、支架材料有一定的细胞粘附能力5、能够释放生长因子或提供合适的环境促进细胞的生长。
聚合物-生物玻璃杂化材料兼具了生物玻璃的强度，骨传导性和聚合物的韧性，可降解性等性能，并且可以通过调节两者的比例来调控支架材料的性能，使两种材料达成优势互补，是一种性能优良的支架材料。
传统的聚合物-生物玻璃杂化材料是通过在材料表面形成羟基磷灰石层来实现对细胞的粘附从而体现生物活性，然而这类材料缺少接枝生物活性分子的能力，从而难以实现调节细胞行为。
发明内容
为了克服现有技术的上述缺点与不足，本发明的目的在于提供一种用于骨修复的聚合物-生物玻璃杂化材料的制备方法，得到的材料能够实现对特定细胞的粘附。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
用于骨修复的聚合物-生物玻璃杂化材料的制备方法，包括以下步骤：
（1）可降解端羟基聚合物的合成：炔丙基内酯和内酯的混合物在以双端基为羟基的聚乙二醇为引发剂、磁力搅拌的条件下，在120～160℃下进行开环聚合，反应6～16h，得到可降解端羟基聚合物；所述炔丙基内酯和内酯的比例的摩尔比为0.1～10，炔丙基内酯与双端基为羟基的聚乙二醇的摩尔比为2～0.025；
（2）将步骤（1）得到的可降解端羟基聚合物与叠氮修饰的生物活性分子在CuBr的催化作用下反应，得到功能性聚合物；
（3）将步骤（2）得到的功能性聚合物，与异腈酸丙基三乙氧基硅烷在60～90℃反应24h，得到三乙氧基硅烷基封端的聚合物；
（4）将步骤（3）得到的三乙氧基硅烷基封端的聚合物与生物活性玻璃的前躯体的水溶液进行搅拌混合，进行共水解及脱水聚合反应；
（5）将步骤（4）得到的产物4～100℃下进行陈化处理；
（6）将步骤（5）得到产物在70～100℃下进行热处理，得到用于骨修复的聚合物-生物玻璃杂化材料。
步骤（1）所述炔基内酯为炔基己内酯、炔基戊内酯、炔基丙交酯或炔基乙交酯。
步骤（1）所述内酯为己内酯、戊内酯、丙交酯或乙交酯。
所述功能性聚合物与异腈酸丙基三乙氧基硅烷的摩尔比为0.5～1。
步骤（4）所述三乙氧基硅烷基封端的聚合物与生物活性玻璃的前躯体的水溶液的质量比为3：7～7：3。
所述叠氮修饰的生物活性分子与炔丙基内酯的摩尔比为0.8～1.2。
所述CuBr与炔丙基内酯的摩尔比为0.8～1.5。
步骤（4）所述共水解及脱水聚合反应的反应温度为4～100℃，PH值范围为3～9，反应时间大于2h。
所述PH值采用盐酸，氨水，氢氧化钠或氢氧化钾调节。
本发明的制备方法，首先将含有炔基内酯与内酯混合，在聚乙二醇的引发下进行开环聚合，形成主链带有炔基的聚酯；再将带有炔基的聚酯与叠氮化修饰的带有生物活性的分子进行反应，得到具有生物活性的聚酯。再通过溶胶-凝胶法对该具有生物活性的聚酯与生物玻璃进行杂化，得到用于骨修复的聚合物-生物玻璃杂化材料，过程如下式所示：
与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果：
（1）本发明通过对聚合物-生物玻璃杂化材料进行修饰，使其带有生物活性分子，最终实现对细胞的特定功能，并能促进细胞的增殖和分化，从而为骨组织的修复提供一个更好的环境。
（2）本发明的用于骨修复的聚合物-生物玻璃杂化材料，其力学性能和生物活性可通过改变聚合物的结构和分子量以及聚合物在杂化材料中的比例来调控。
（3）本发明的用于骨修复的聚合物-生物玻璃杂化材料具有可降解性，降解性能可通过改变疏水链段的结构来调节。
附图说明
图1为本发明的实施例1得到的三嵌段共聚物（PCEC1）以及端基为三乙氧基硅基的三嵌段共聚物（SiPCEC）的红外谱图。
图2为本发明的本实施例1制备的聚合物-生物玻璃杂化材料经过模拟体液浸泡前的电镜照片。
图3为本发明的本实施例1制备的聚合物-生物玻璃杂化材料经过模拟体液浸泡之后的电镜照片。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
在3g的双端基为羟基的聚乙二醇2000中加入α-炔丙基-ε-己内酯与己内酯的混合液（α-炔丙基-ε-己内酯与己内酯的摩尔比为1:5）3mL，再加入1mol/L的辛酸亚锡50μL在140℃下反应16h，经旋转蒸发后得到带炔丙基功能基团的聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯三嵌段共聚物。将上述三嵌段共聚物溶于DMF中，在加入端基叠氮化的RGD后再加入0.01g溴化亚铜，得到侧链为RGD的三嵌段共聚物。在侧链为RGD的三嵌段共聚物中加入异氰酸丙基三乙氧基硅烷1.482g，在70℃下反应24h，得到端基为三乙氧基硅基的三嵌段共聚物。在端基为三乙氧基硅基的三嵌段共聚物中加入4.765g TEOS，1.647g PH=3的盐酸水溶液，2.1045g乙醇，0.2778g TEP,3.2413g硝酸钙。在溶液变为澄清后，灌入模具，在15℃～50℃下陈化3天，再加热至70℃～100℃反应一周，得到聚合物-生物玻璃杂化材料。
图1所示为三嵌段共聚物（PCEC1）以及端基为三乙氧基硅基的三嵌段共聚物（SiPCEC）的红外谱图。图1中PCEC1的谱图中1732cm-1，1242cm-1分别为酯键上的羰基峰和醚键的特征峰，1106cm-1是PEG段醚键的特征峰。图1中SiPCEC谱图中1531cm-1为(N-H)+(C-N)的弯曲振动峰。
纳米压痕测试表明本实施例制备的聚合物-生物玻璃杂化材料的压缩模量为32.17±6.93MPa，硬度为11.27±2.17MPa。
图2为本实施例制备的聚合物-生物玻璃杂化材料经过模拟体液浸泡前的电镜照片，可知材料表面无沉积物产生。图3为本实施例制备的聚合物-生物玻璃杂化材料经过模拟体液浸泡之后的电镜照片，可知材料表面覆盖了一层羟基磷灰石层，羟基磷灰石是生物骨中无机部分的主要成分，材料表面羟基磷灰石的生成有利于材料与骨产生紧密的连结。
实施例2
在6g的双端基为羟基的聚乙二醇4000中加入α-炔丙基-ε-乙交酯与乙交酯的混合液（α-炔丙基-ε-乙交酯与乙交酯的摩尔比为1:10）12mL，再加入1mol/L的辛酸亚锡100μL在120℃下反应6h，反应完成后，加入10-20mL的石油醚洗涤，经旋转蒸发后得到带炔丙基功能基团的聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯三嵌段共聚物。将该三嵌段共聚物溶于DMF中，在加入端基叠氮化的RGD后再加入0.01g溴化亚铜，得到侧链为RGD的三嵌段共聚物。在该三嵌段共聚物中加入异氰酸丙基三乙氧基硅烷0.741g，在70℃下反应24h，得到端基为三乙氧基硅基的三嵌段共聚物。在该聚合物中加入4.765gTEOS，1.647gPH=3的盐酸水溶液，0.2778g TEP,3.2413g硝酸钙。然后加入0.2mL的0.1mol/L的盐酸，在70℃下进行反应，在溶液变为澄清后，灌入模具，在4℃下陈化3天，再加热至70℃反应一周，得到聚合物-生物玻璃杂化材料。
实施例3
在6g的双端基为羟基的聚乙二醇2000中加入α-炔丙基丙交酯与丙交酯的混合液（α-炔丙基丙交酯与丙交酯的摩尔比为10:1）的混合液1.5mL，再加入1mol/L的辛酸亚锡30μL，在160℃下反应16h，反应完成后，加入10-20mL的石油醚洗涤，经旋转蒸发后得到带炔丙基功能基团的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物。将该功能聚合物物溶于DMF中，在加入端基叠氮化的RGD后再加入0.01g溴化亚铜，得到侧链为RGD的三嵌段共聚物。在该三嵌段共聚物中加入异氰酸丙基三乙氧基硅烷0.741g，在60℃下反应24h，得到端基为三乙氧基硅基的三嵌段共聚物。在该聚合物中加入4.765gTEOS，1.647g PH=5的盐酸水溶液，2.1045g乙醇，0.2778g TEP,3.2413g硝酸钙。然后加入0.2mL的0.1mol/L的盐酸，在70℃下进行反应，在溶液变为澄清后，灌入模具，在100℃下陈化9天，再加热至100℃反应一周，得到聚合物-生物玻璃杂化材料。
实施例4
在6g的双端基为羟基的聚乙二醇1500中加入α-炔丙基丙交酯与丙交酯的混合液（α-炔丙基丙交酯与丙交酯的摩尔比为3：1请补充）4mL，再加入1mol/L的辛酸亚锡60μL，在140℃下反应14h，反应完成后，加入约15mL的石油醚洗涤，经旋转蒸发后得到带炔丙基功能基团的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段共聚物。将该功能聚合物物溶于DMF中，在加入端基叠氮化的RGD和叠氮化修饰的PHSRN（RGD与PHSRN的摩尔比为1:1）后再加入0.01g溴化亚铜，得到侧链为RGD与PHSRN的三嵌段共聚物。在该三嵌段共聚物中加入异氰酸丙基三乙氧基硅烷0.741g，在90℃下反应24h，得到端基为三乙氧基硅基的三嵌段共聚物。在该聚合物中加入4.765gTEOS，1.647g PH=4的盐酸水溶液，2.1045g乙醇，0.2778g TEP,3.2413g硝酸钙。然后加入0.2mL的0.1mol/L的盐酸，在70℃下进行反应，在溶液变为澄清后，灌入模具，在30℃下陈化3天，再加热至80℃反应一周，得到聚合物-生物玻璃杂化材料。
实施例5
在6g的双端基为羟基的PEG2000中加入α-炔丙基戊内酯与戊内酯的混合液（α-炔丙基戊内酯与戊内酯的摩尔比为1：2请补充）3mL，再加入1mol/LM的辛酸亚锡50μL，在140℃下反应16h，反应完成后，加入10-20mL的石油醚洗涤，经旋转蒸发后得到带炔丙基功能基团的聚戊内酯-聚乙二醇-聚戊内酯三嵌段共聚物。将该功能聚合物物溶于DMF中，在加入叠氮聚苯胺后再加入0.01g溴化亚铜，得到侧链为叠氮聚苯胺的三嵌段共聚物。在该三嵌段共聚物中加入异氰酸丙基三乙氧基硅烷0.741g，在70℃下反应24h，得到端基为三乙氧基硅基的三嵌段共聚物。在该聚合物中加入4.765gTEOS，1.647g PH=9的盐酸水溶液，2.1045g乙醇，0.2778g TEP,3.2413g硝酸钙。然后加入0.2mL的0.1mol/L的盐酸，在70℃下进行反应，在溶液变为澄清后，灌入模具，在90℃下陈化3天，再加热至100℃反应一周，得到聚合物-生物玻璃杂化材料。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受所述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.用于骨修复的聚合物-生物玻璃杂化材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）可降解端羟基聚合物的合成：炔丙基内酯和内酯的混合物在以双端基为羟基的聚乙二醇为引发剂、磁力搅拌的条件下，在120～160℃下进行开环聚合，反应6～16h，得到可降解端羟基聚合物；所述炔丙基内酯和内酯的比例的摩尔比为0.1～10，炔丙基内酯与双端基为羟基的聚乙二醇的摩尔比为2～0.025；
（2）将步骤（1）得到的可降解端羟基聚合物与叠氮修饰的生物活性分子在CuBr的催化作用下反应，得到功能性聚合物；
（3）将步骤（2）得到的功能性聚合物，与异腈酸丙基三乙氧基硅烷在60～90℃反应24h，得到三乙氧基硅烷基封端的聚合物；
（4）将步骤（3）得到的三乙氧基硅烷基封端的聚合物与生物活性玻璃的前躯体的水溶液进行搅拌混合，进行共水解及脱水聚合反应；
（5）将步骤（4）得到的产物4～100℃下进行陈化处理；
（6）将步骤（5）得到产物在70～100℃下进行热处理，得到用于骨修复的聚合物-生物玻璃杂化材料。
2.根据权利要求1所述的用于骨修复的聚合物-生物玻璃杂化材料的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述炔基内酯为炔基己内酯、炔基戊内酯、炔基丙交酯或炔基乙交酯。
3.根据权利要求1所述的用于骨修复的聚合物-生物玻璃杂化材料的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述内酯为己内酯、戊内酯、丙交酯或乙交酯。
4.根据权利要求1所述的用于骨修复的聚合物-生物玻璃杂化材料的制备方法，其特征在于，所述功能性聚合物与异腈酸丙基三乙氧基硅烷的摩尔比为0.5～1。
5.根据权利要求1所述的用于骨修复的聚合物-生物玻璃杂化材料的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述三乙氧基硅烷基封端的聚合物与生物活性玻璃的前躯体的水溶液的质量比为3：7～7：3。
6.根据权利要求1所述的用于骨修复的聚合物-生物玻璃杂化材料的制备方法，其特征在于，所述叠氮修饰的生物活性分子与炔丙基内酯的摩尔比为0.8～1.2。
7.根据权利要求1所述的用于骨修复的聚合物-生物玻璃杂化材料的制备方法，其特征在于，所述CuBr与炔丙基内酯的摩尔比为0.8～1.5。
8.根据权利要求1所述的用于骨修复的聚合物-生物玻璃杂化材料的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述共水解及脱水聚合反应的反应温度为4～100℃，PH值范围为3～9，反应时间大于2h。
9.根据权利要求8所述的用于骨修复的聚合物-生物玻璃杂化材料的制备方法，其特征在于，所述PH值采用盐酸，氨水，氢氧化钠或氢氧化钾调节。
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