CN103648585A - 基于多肽辐射毒性血清标记的处置规划 - Google Patents

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Abstract

一种方法包括如下操作中的至少一种：基于指示在处置计划的多个放射治疗处置中的至少一个的之前或之后中的至少一个时间处的患者的辐射毒性的所述患者的一组血清多肽，建立或调整所述患者的所述处置计划，其中，所述辐射毒性是由来自所述放射治疗处置的辐射暴露诱发的。一种系统包括处置规划设备（108），所述处置规划设备方便了如下至少一项操作：基于指示患者对来自放射治疗的辐射的高风险或早期辐射毒性的所述患者的一组血清多肽的量或浓度，为所述患者建立或调整处置计划。

Description

基于多肽辐射毒性血清标记的处置规划
技术领域
下文总体上涉及处置规划，更具体而言，涉及基于患者的一组多肽血清标记为所述患者建立和/或调整处置计划，所述一组多肽血清标记能够用于预测、早期检测、和/或监测由来自放射治疗的辐射诱发的患者的辐射毒性。
背景技术
通常，体内发生的事件都是由分子，主要是由蛋白质介导的。进行中的生理或病理事件由数以万计的蛋白质连同它们的经化学修饰形式和分裂形式的相对细胞丰富度表示。每个细胞在其包含和释放的分子产物中给出其生理状态的描述。在分子诊断（MDx）中，一些来自诊断信息库的细胞产物被用作疾病标记或者病理指纹。这种测试的结果对于任何将诊断和疾病预后相组合的决策支持工具都是重要的输入。
质谱分析法（MS）是一种用于确定分子质量的方法，其涉及样本电离和向气相的转变。通过在电场中加速和在真空中分离，根据他们的质荷比分离分子离子。在过去的几十年里，MS被证明是一种用于对生物学物类（像蛋白质和肽）进行准确和敏感分析的可行技术。随着软电离技术的引入，无需分离它们而将这些非挥发性的、大的、热不稳定的分子转变到气相成为可能。
在基质辅助激光解吸电离（MALDI）中，将样本与过量添加到该样本的UV吸收芳香族化合物共同结晶。常见的UV吸收基质包括深蓝-4-羟基肉桂酸（CHCA）和3，5-二甲氧基-4-羟基肉桂酸（芥子酸）。脉冲UV激光为电离和解吸提供能量，并且基质吸收UV能量并且将其转移到样本。通常，使用具有337nm波长（3.7eV）的N2激光以及例如，4ns脉冲。作为比较，解吸和电离1～12kDa（道尔顿）分子大约需要13-14eV。使用MALDI-MS，能够电离并且分析具有超过105Da质量的分子，而无明显分裂。
在执行MALDI-MS之前，为了消除通常利用复杂混合物观察到的分子解吸/电离的抑制（离子抑制）以避免过于混杂的样本组成和检测器过载，必须对像分子消化物、细胞溶解物和血清的复杂样本进行预分馏。通常的预分馏方法包括液体色谱法，电泳，等电点聚焦，脱盐，以及通过离心法、向心法和稀释法的粒子移除。通常，执行2D凝胶电泳；将感兴趣部位从凝胶上切离并且为随后的MALDI-MS分析进行溶解。另一种常见的布置是利用电喷雾电离（ESI-MS）直接耦合到另一种类型质谱仪的液体色谱法（LC），其对应于与高分辨率质量分离（MS）串联的低分辨率质量分离（LC）。
通过在表面增强亲和性捕获（SEAC）中，之后在表面增强激光解吸电离（SELDI）中引入与色谱分析样本预先分馏的组合，并且通过在所谓的表面增强整齐解吸（SEND）方法中将基质共价结合到样本托板，来进一步细化MALDI。在SELDI中，使样本与色谱分析表面接触，该色谱分析表面结合样本分子的子群。为了样本准备，个体色谱芯片被安放于专用支架（生物处理器）中以获得标准的微量滴定板格式。通过缓冲冲洗移除未结合分子，并且离开色谱分析表面直接执行MALDI-MS测量。基质或者被添加以作为MS测量前的最后一步，或者已经被共价结合到芯片表面。仅观察到少许分裂或者观察不到分裂。
作为范例，当在SELDI中使用疏水性表面时，将从复杂样本中淘汰疏水性分子的子群。为了发现生物标记、蛋白质表达测序以及诊断的目的，这对于研究或诊断导致疏水性肽表达改变的疾病是有用的。SELDI的优点包括，在相对短的过程中以高吞吐量的潜力直接在色谱表面上浓缩了样本。色谱MS靶点能够自动被加载样本，被准备，并在MS中被分析。因此，该方法对于诊断应用是有利的。SELDI-TOF质谱仪具有简单的设计，并安装于许多诊所和医院的临床化学科室中。
从血清能够获得诊断性质谱蛋白代谢图案，其示出例如早期癌症或主体对辐射的响应。文献指出，这样的诊断性肽图案实现了卵巢癌的早期诊断。以谱图案作为诊断鉴别符的方法代表了新的诊断模式。该图案自身第一次成为了鉴别符，而与蛋白质或肽的识别无关。基础的理论是，在血清中的蛋白代谢图案中反映出器官之内的病理变化。这是貌似合理的，因为一般而言，如开篇段落中所述，发生于我们身体中的每个事件都是由分子，大部分是由蛋白质介导的。
常常利用放射治疗处置肿瘤。在放射治疗中，向肿瘤输送剂量高到足以杀死肿瘤细胞的辐射，同时尝试绕过肿瘤周围的健康组织以及特别敏感的组织，例如上皮内层、直肠、肠、尿道、膀胱和特定的神经束。在外射放射治疗中，总有部分的健康组织暴露于辐射并被其损伤。此外，一些患者发生严重的副作用，这对患者的生活质量有严重影响。通过非限制性举例，肠和尿路的急性和晚期毒性是前列腺癌放射治疗的阻碍性副作用。对于这种癌症，放射治疗规划瞄准了前列腺癌，同时使位置非常靠近的肠和膀胱的剂量最小化。前列腺癌放射治疗频繁且严重的副作用尤其会影响膀胱和肠。例如，副作用包括失禁、流血、疼痛等。其他副作用包括阳萎。使用放射治疗处置的这种身体区域中的其他癌症包括，但不限于膀胱、肾脏、肠、直肠、子宫内膜、宫颈、卵巢或阴道癌。对于所有这些癌症，都可能有会影响患者的生活质量的严重副作用。
为了在患有前列腺癌的人中测量与健康相关的生活质量，开发了扩展前列腺癌综合指数（EPIC）。EPIC包括患者在放射治疗之前、期间和之后的若干时间点处手工填写的问卷。其评估前列腺癌的疾病特有方面以及其治疗，并且其包括四个概要领域：泌尿、肠、性和激素。通常，更高的EPIC分数指示更好的健康相关生活质量。EPIC是用于对放射治疗副作用以及个体患者如何觉察到这些作用进行标准化评估的有价值工具。然而，EPIC只能够报告主观体验的作用。此外，如同所有的患者报告问卷，EPIC不提供副作用的可靠客观度量。至少因为这些缺点，EPIC不是非常适合于辅助处置规划的个性化。
发明内容
本申请的各方面解决了上述问题等。
在一个方面中，一种方法包括如下操作中的至少一种：基于指示在处置计划的多个放治疗处置中的至少一个的之前或之后中的至少一个时间处的患者的辐射毒性的所述患者的一组血清多肽，建立或调整所述患者的所述处置计划，其中，所述辐射毒性是由来自所述放射治疗处置的辐射暴露诱发的。
在另一方面中，一种系统包括处置规划设备（108），其方便了如下至少一项操作：基于指示患者对来自放射治疗的辐射的高风险或早期辐射毒性的所述患者的一组血清多肽的量或浓度，为所述患者建立或调整处置计划。
在另一方面中，一种计算机可读存储介质编码有计算机可读指令，所述计算机可读指令当由计算系统的处理器执行时，令所述处理器：接收指示患者对放射治疗处置的辐射毒性的关于所述患者的多肽的信息，并且基于所接收的信息为所述患者建立或调整处置计划，其中，所述信息至少包括多肽的质量和多肽的强度峰值。
本领域技术人员在阅读和理解以下详细描述之后将理解本发明的更多方面。
附图说明
本发明可以采取各种部件和部件布置，以及各种步骤和步骤安排的形式。附图仅出于图示优选实施例的目的，而不得被解释为对本发明的限制。
图1示意性图示了包括治疗处置规划设备的范例系统。
图2-11示出了关于若干多肽辐射毒性血清标记的信息。
图12图示了用于处置规划的范例方法。
具体实施方式
下文描述一种基于指示患者对于来自放射治疗的辐射的辐射毒性的所述患者的一组预定多肽的血清浓度/量，为所述患者建立和/或调整处置计划的方法。
首先参考图1，样本处理器102被配置为处理包括多肽的患者的血清样本，所述多肽能够用于预测和/或监测来自放射治疗的辐射诱发的患者的辐射毒性以及所生成的指示其的信号。适当血清样本的范例包括血液血清或其他血清样本。范例样本处理器102被配置为执行质谱分析法以测量血清样本中多肽的质量和相对量和/或血清样本中多肽的浓度。
当预测辐射毒性时，在放射治疗之前从患者获得血清样本，并且能够使用该预测选择处置治疗并建立处置计划，所述处置计划可以包括或不包括放射治疗。为了监测辐射毒性，在放射治疗处置期间（例如，在所安排的若干放射治疗处置中的第一个、第二个等之后）分别获得一个或多个血清样本，并能够使用监测的辐射毒性来调整所建立的处置计划（自适应重新规划）。
标记识别器104被配置为分析由样本处理器102生成的数据并识别血清样本中对应于一组感兴趣多肽辐射毒性生物标记的多肽子集。基于生物标记识别标准106识别所述一组感兴趣多肽辐射毒性生物标记。在本范例中，识别标准106包括质量为11668±23Da，2876±6Da，6432±13Da，9125±18Da，2220±4Da，9414±19Da以及14571±29Da的多肽。
应理解，如在本文使用的，术语“识别”在标记识别器104的背景中是指区分质量在来自标准106的感兴趣质量之外的生物标记与质量在来自标准106的感兴趣质量之内的生物标记。本文还预见到其他质量和/或标准的集合。能够通过理论，通过经验，基于先前实施的处置计划等确定标准106的特定集合。生物标记识别器104生成电子信号，所述电子信号包括所识别的一组多肽，以及诸如其质量、峰值信号强度等的数据。
在经由免疫测定来处理血清样本时，能够省去标记识别器104，因为测定测试结合到已经预定的抗体（即，测定的抗体类型确定了测量哪些生物标记）。
处置规划设备108被配置为在有或没有人的交互的情况下，至少基于由生物标记识别器104生成的信号建立和/或调整处置计划，所述信号包括所识别的一组多肽辐射毒性标记，以及诸如其质量、峰强度等的数据，以及一种或多种算法109，一种或多种算法109包括处置识别算法110、优化算法112和/或其他算法。通常，处置计划建立包括建立待实施的处置计划，并且处置计划调整包括修改正在实施的处置计划。能够将算法109用于处置计划建立和处置计划调整。
图示的处置规划设备108包括处置识别器111，处置识别器111被配置为采用处置识别算法110，基于所识别的一组多肽辐射毒性标记识别用于计划的一组处置。适当的处置包括外放射治疗、低剂量率（LDR）和/或高剂量率（HDR）短程放射治疗、手术、化学治疗、粒子（例如质子）治疗、高强度聚焦超声（HIFU）、消融、激素治疗、冷冻治疗、观望式等待和/或其他处置中的一种或多种。
处置规划设备108能够自动选择并在计划中包括所识别的一组处置或者为计划推荐所识别的一组处置，以方便用户选择针对计划的处置。如此，处置规划设备108能够是临床决策支持系统或计算机辅助诊断/处置系统的一部分或结合临床决策支持系统或计算机辅助诊断/处置系统使用。
在一个非限制性实施例中，识别算法110针对所识别的一组多肽辐射毒性生物标记的每种多肽，比较强度峰值与预定强度阈值115的对应预定强度阈值。能够使用在特定放射治疗时间点（例如在一个或多个放射治疗处置之前和/或之后）的比较和/或时间点的全部或子集上的图案，将多肽辐射毒性标记基于阈值115分类成指示患者具有较高或较低辐射毒性。接着，处置识别器111能够基于多肽分类的组合将患者分类为是否对辐射过于敏感，接下来能够为患者对计划中的处置进行个性化。
处置规划设备108还包括优化器113，优化器113被配置为采用优化算法112基于一组优化规则117优化计划和/或处置计划的处置（例如外放射治疗处置）。规则117可以包括修改处置计划的处置中一个或多个的参数。例如，在一组多肽辐射毒性标记指示患者对辐射过于敏感时，规则117可以指示不应该执行额外的辐射剂量增长（该增长可能对于处置肿瘤是有益的），应当为患者应用额外的严格剂量限制，改变至计划中的另一种处置以替换额外的辐射剂量增长，应该修改剂量分布轮廓等。如此，能够基于多肽辐射敏感度生物标记针对患者对个体处置进行个性化。
所识别的一组处置、处置计划、多肽的峰值强度信息、强度阈值115、多肽的分类（例如指示较高或较低辐射敏感度）、患者的分类（例如，具有较高或较低辐射敏感度）和/或其他信息能够经由显示器以视觉方式呈现，以用于例如确认、观察和/或通知被授权的人员，被打印，被存储于计算机存储器中和/或进行其他处理。能够通过各种方式将这种信息格式化成表格或曲线图，以作为针对患者的毒性指数和/或其他。能够将数据进行彩色编码或以其他方式在视觉上强调或突出，以便给处置规划设备108的用户带来特定信息（例如，患者对辐射过于敏感）。设备108的用户能够利用上述和/或其他信息中的全部或任意来建立和/或调整处置计划。
在图示的实施例中，治疗处置系统114被配置为从处置规划设备108接收并处理处置计划。适当的治疗处置系统的范例包括，但不限于外放射治疗系统、便于施用化学治疗的设备、便于植入短程治疗种子的设备、粒子（例如质子）治疗系统、高强度聚焦超声（HIFU）系统和/或便于处置的其他处置系统和/或设备。在一种非限制性情况下，治疗处置系统114自动向系统中加载接收的处置计划和/或自动基于其设置一个或多个处置输送参数。在另一种情况下，治疗处置系统114向系统中加载接收的处置计划并提示用户提供指令，所述指令可以包括接受计划或拒绝计划。在另一种情况下，由被授权的人员基于处置计划人工配置治疗处置系统114。
能够由处置规划设备108额外或备选地使用的其他数据包括，但不限于来自（一个或多个）成像模态116的成像数据、来自（一个或多个）仓库和/或系统118的非成像数据、来自处置模拟器120的处置模拟、（针对该患者和/或（一个或多个）其他患者的）现有的处置计划和/或其他数据。
适当的成像模态116可以包括，但不限于计算机断层摄影（CT）、正电子发射断层摄影（PET）、单光子发射计算机断层摄影（SPECT）、磁共振（MR）和/或其他成像数据。能够使用功能性成像数据来提供示踪剂摄取信息，所述示踪剂摄取信息有助于对生长情况进行定位、分级、监测，并用助于监测对处置的响应，并且结构成像数据能够用于显示形态变化，例如组织尺寸的变化，并能够在处置之后的几个星期，在身体有时间对死细胞做出响应之后执行，以便确定被处置组织收缩还是生长了。
来自（一个或多个）数据仓库和/或系统118的数据可以包括，但不限于患者履历（包括医疗和/或非医疗的）、实验室结果、其他患者的医疗和/或非医疗履历、模型、病理、组织学、开出的并由患者服用的药物、肿瘤分级、诊断、和/或能够用于预测和/或监测由治疗处置设备108和/或其他系统向受试者的目标和其他区域将要给予和/或已经给予的剂量的其他数据。
能够使用处置模拟器120模拟患者体内待处置的被处置和/或未处置结构的响应和/或发展，并预测在有和/或无处置的情况下不同结构的一种或多种有多大可能做出响应和/或发展。模拟器120生成指示模拟、模拟结果和/或预测的输出信号。
应理解，生物标记识别器104和/或处置规划设备108包括一个或多个处理器，所述处理器执行存储于诸如物理存储器的计算机可读介质上的一个或多个计算机可执行指令以实施本文所述的功能和/或其他功能。额外或备选地，一个或多个计算机可执行指令被承载在信号或载波中。
下文提供了指示较高或较低患者辐射敏感度的多肽辐射毒性生物标记的若干非限制性范例。对于这些范例，在RT之前（0Gy）、期间（20-26Gy，40-46Gy和60-66Gy）和两个月之后，收集具有高和低等级的肠和泌尿系统的（经由EPIC或以其他方式确定的）毒性的二十三（23）位经结扎前列腺癌患者的血清样本。根据以下范例分析血清样本，并识别一组多肽M/Z值形式的图案。一些患者样本在四次重复中被分析，以便评估对于小训练集的可靠分类而言足够高的可再现性。
已知在不同质谱仪上收集的谱稍微不同，例如，因为校准中的缺陷所致。还知道，在不同受试者中识别的相同质谱峰可能呈现在稍有不同的M/Z值处。这样的差异可能是因为各个层次的变化，包括基因层次和翻译后修饰层次。而且，质谱仪具有有限的质量分辨率。如此，将每个峰或质量定义为区间。为了为峰定义估计可接受的质量范围，将M/Z区间设置成峰值组的平均质量的±0.2%。
对于一个范例而言，来自前列腺癌患者的10μL血清在CM10阵列上被制备并被分析，根据以下内容：
1、变性
·向96井板的适当井中加入30μL的变性缓冲液U9（9M尿素，2%CHAPS，10mM TRIS，pH9.0，在-80℃下储存）。
·用移液管移送10μL的样本，以实现10%的浓度。
·在冰上储存该板。在4℃下涡旋20min。
2、在生物处理器中使阵列平衡
·向每个井中加入100μL的结合缓冲液（100mM NH4Ac，0.2%NP40，pH：4.5）。检查井以确保没有气泡。
·在振动器上培养5min（600rpm）。
·通过倾倒并在纸巾叠上轻拍生物处理器来移除缓冲液。
·重复一次。
·继续，无需干燥芯片部位。
3、稀释样本以及培育样本
·通过向井中添加60μL结合缓冲液稀释已变性的样本。立即用移液管将样本移入生物处理器中。
·在平板振动器上培养45min（600rpm）。
·通过倾倒并在纸巾叠上轻拍生物处理器来移除缓冲液。
4、冲洗步骤
·3x100μl结合缓冲液，持续5min（600rpm）。丢弃缓冲液。
·2x100μl的冲洗缓冲液（5mM HEPES pH7），仅持续大约5s。丢弃缓冲液。
·移除生物处理器并让芯片平放在工作台上风干。
5、（芯片干燥期间的）基质制备。
·对带有基质粉末的试管进行离心处理（大约15kg，2min）
·制备新鲜的1%TFT（50μl TFA和5ml水）
·向SPA试管添加125μl ACN和125μl1%TFA
·涡旋1min
·使用Eppendorf振动器将其混合，14000rpm，15min
·离心处理（大约15kg，3min），以沉积不溶解的基质
·向新试管转移上层清液
6、添加基质
·2x1μl SPA（在添加SPA之间令其干燥10min）。
7、谱采集和分析
·在SELDI-TOF MS PCS4000中，利用针对低质量范围（肽范围）优化的设置，分析阵列：
·将质量范围设置为从2000到35000Da
·将焦点质量设置为8000Da
·将基质衰减设置为1000Da
·将采样速率设置为400MHz
·将数据采集方法设置为SELDI量化
·利用3080nJ的能量设置1次预热发射（warming shot），不包括谱采集之后的预热发射。
·利用2800nJ的能量设置15次数据发射（data shot）。
·测量5个部分中的1个
8、采集之后的分析
·在第一轮中，自动检测SNR>5的峰和深度为0.3的谷。
·将最小峰阈值设置为所有谱的15.0%。
·保存所有第一轮的峰。
·将聚类（Cluster）质量窗口设置为质量的0.2%
·在第二轮中，自动检测SNR>2的峰和深度为2的谷。
·增加估计的峰以使在自动质心处的聚类完整。
对于另一个范例，这些血清样本中的20μl在IMAC30阵列上被制备并被分析，根据以下内容：
1、变性
·向96井的板的适当井中添加30μL的变性缓冲液U9。
·用移液管将20μL样本移入所述板的井中，以获得浓度为20%的样本。
·涡旋处理20min，4℃，600rpm（热混合器）。
2、在生物处理器1中使阵列平衡
·向每个井中添加50μl的0.1M硫酸铜（IMAC充填溶液）。检查每个井以确保没有气泡。
·在室温下，在振动器（600rpm）上培育10min。
·通过倾倒并在纸巾叠上轻拍生物处理器来移除缓冲液。
·重复一次。
·继续，无需干燥芯片部位。
3、第一冲洗步骤
·向每个井中添加200μl的去离子水。检查每个井以确保没有气泡。
·在室温下，在振动器（600rpm）上培育1min。
·通过倾倒并在纸巾叠上轻拍生物处理器来移除缓冲液。
·继续，无需干燥芯片部位。
4、在生物处理器2中使阵列平衡
·向每个井中添加200μl的0.1M乙酸钠缓冲液（IMAC中和溶液，pH4）。检查每个井以确保没有气泡。
·在室温下，在振动器（600rpm）上培育5min。
·通过倾倒并在纸巾叠上轻拍生物处理器来移除缓冲液。
·继续，无需干燥芯片部位。
5、第二冲洗步骤
·向每个井中添加200μl的去离子水。检查每个井以确保没有气泡。
·在室温下，在振动器（600rpm）上培育1min。
·通过倾倒并在纸巾叠上轻拍生物处理器来移除DI水。
·继续，无需干燥芯片部位。
6、在生物处理器3中使阵列平衡
·向每个井中添加200μl的0.1M IMAC结合缓冲液（0.1M磷酸钠，0.5M氯化钠，pH7）。检查每个井以确保没有气泡。
·在室温下，在振动器（600rpm）上培育5min。
·通过倾倒并在纸巾叠上轻拍生物处理器来移除缓冲液。
·重复一次。
·继续，无需干燥芯片部位。
7、稀释样本和培育样本
·通过向井中添加50μl的结合缓冲液稀释已变性的样本。立即用移液管将样本移到生物处理器中。
·在平板振动器上培养30min（600rpm）。
·通过倾倒并在纸巾叠上轻拍生物处理器来移除缓冲液。
8、最后的冲洗步骤
·2x200μl IMAC结合缓冲液，持续5min（600rpm）。
·通过倾倒并在纸巾叠上轻拍生物处理器来移除缓冲液。
·2x200μl去离子水，仅持续大约5s（立即移除）。
·移除生物处理器并让芯片平放在工作台上风干15-20min。
9、（芯片干燥期间的）基质制备。
·对带有基质粉末的试管进行离心处理（大约15kg，2min）
·制备新鲜的1%TFA（50μl TFA和5ml水）
·向SPA试管添加125μl ACN和125μl1%TFA
·涡旋处理1min
·利用Eppendorf振动器将其混合，14000rpm，15min
·离心处理（大约15kg，3min），以沉积不溶解的基质
·向新试管转移上层清液
10、添加基质
·2x1μl SPA（在添加SPA之间令其干燥10min）。
11、谱采集和分析
·在SELDI-TOF MS PCS4000中，利用针对低质量范围（肽范围）优化的设置，分析阵列：
·将质量范围设置为从2000到35000Da
·将焦点质量设置为8000Da
·将基质衰减设置为1000Da
·将采样速率设置为400MHz
·将数据采集方法设置为SELDI量化
·利用3520nJ的能量设置1次预热发射，不包括谱采集之后的预热发射。
·利用3200nJ的能量设置15次数据发射。
·测量5个部分中的1个
12、采集之后的分析
·在第一轮中，自动检测SNR>5的峰和深度为0.3的谷。
·将最小峰阈值设置为所有谱的15.0%。
·保存所有第一轮的峰。
·将聚类质量窗口设置为质量的0.2%
·在第二轮中，自动检测SNR>2的峰和深度为2的谷。
·增加估计的峰以使在自动质心处的聚类完整。
根据p值、ROC极限、CV和强度差（D），被分析的质量范围包括2000-10000Da的质量范围。所识别的聚类在一个时间点处p值≤0.06，ROC极限≥0.8或ROC极限≤0.2，或者D≥25。此外，将最小聚类强度设置为1。
图2示出了对于在CM10上发现的肠毒性，具有11668±23的m/z比的生物标记的数据。在本范例中，HT表示高毒性；LT表示低毒性；m/z表示以道尔顿为单位的蛋白质质量；I表示平均峰强度；Std表示标准偏差；D表示百分比形式的峰强度差；p代表p值；CV表示变异系数，ROC表示ROC曲线下方的面积。这种生物标记具有比CM10上的“时间点1”和“时间点2”的高肠毒性HT对低肠毒性LT的标准偏差更高的强度差。“时间点1”的高强度差指示能够在RT之前识别对辐射敏感的患者。这样使得能够在开始RT之前进行辐射毒性的预后和治疗的个性化。图3图示了分别针对在CM10上发现的“时间点1”和“时间点2”处具有高强度差的肠毒性的HT和LT聚类的，根据时间点的图2数据的强度曲线302和304。应注意“时间点1”相对于其他时间点的高强度差（494.9%）。
图4示出了针对在IMAC上发现的肠毒性，m/z比为2876±6和6432±13的生物标记的数据。生物标记具有比IMAC上的“时间点5”和“时间点1”的高肠毒性对低肠毒性的标准偏差更大的强度差。此外，在这些时间点，能够利用0.002和0.01的p值以及0.93和0.13的ROC极限区分各个组。图5图示了分别针对在IMAC上发现的“时间点5”处具有高强度差的肠毒性的HT和LT聚类的，根据时间点的对应于图4中m/z比为2876±6的生物标记的数据的强度曲线502和504，并且图6图示了分别针对在IMAC上发现的“时间点1”处具有高强度差的肠毒性的HT和LT聚类的，根据时间点的对应于图4中m/z比为6432±13的生物标记的数据的强度曲线602和604。
图7示出了针对IMAC上发现的泌尿系统毒性，m/z比为9125±18、2220±4、9414±19和14571±29的生物标记的数据。图示的标记具有比IMAC上“时间4”处的高泌尿系统毒性对低泌尿系统毒性的标准偏差更大的强度差。此外，在这些时间点，能够利用0.01的p值和0.00、0.93、0.93和0.06的ROC极限区分各个组。图8、9、10和11图示了分别针对在IMAC上发现的“时间点4”处具有高强度差的泌尿系统毒性的HT和LT聚类的，根据时间点的强度曲线802和804、902和904、1002和1004以及1102和1104，这四组强度曲线分别针对m/z比9125±18、2220±4、9414±19和14571±29。
尽管结合前列腺癌和肠毒性以及泌尿系统毒性论述了以上范例，但应理解，本文也预见到针对其他癌症（例如膀胱、直肠、子宫内膜、宫颈等）和/或感兴趣组织和/或其他器官毒性的其他生物标记。
图12图示了一种方法。
应认识到，本文描述的方法中的动作顺序不是限制性的。如此，本文预见到了其他顺序。此外，可以省略一个或多个动作和/或可以包括一个或多个额外动作。
在1202，处理包括指示患者的辐射毒性的多肽的生物样本并生成指示其的信号。如本文所述，能够通过质谱分析法、免疫测定和/或其他方式处理样本。
在1204，从多肽识别一组预定的感兴趣多肽辐射毒性生物标记。
在1206，基于所述一组预定的多肽辐射毒性生物标记识别患者的辐射毒性。这可以包括针对多肽的一种或多种组合在放射治疗处置的不同时间点之前和/或期间，基于强度峰值确定辐射毒性。
在1208，基于识别的患者的辐射毒性，识别患者的处置计划的一组处置。其可以包括在至少一个放射治疗处置之后确定一组初始的处置和/或一组调整的处置。
在1210，基于识别的患者的辐射毒性，优化所述一组处置。
在1212，实施优化的处置计划。
在1214，基于患者的当前辐射毒性，根据需要，在实施期间调整所述处置计划。
可以经由执行在计算机可读存储介质上编写或包含的一个或多个计算机可读指令的一个或多个处理器来实施上述内容，所述计算机可读存储介质例如是物理存储器，其令所述一个或多个处理器执行各个动作和/或其他功能和/或动作。额外或备选地，所述一个或多个处理器能够执行由诸如信号或载波的暂态介质承载的指令。
已经参考优选实施例描述了本发明。他人在阅读和理解以上详细描述之后可以做出修改和变化。本发明旨在被解释为包括所有这样的修改和变化，只要它们落在权利要求书或其等价要件的范围之内。

Claims (30)

1.一种方法，包括：
如下操作中的至少一种：基于指示在处置计划的多个放射治疗处置中的至少一个的之前或之后中的至少一个时间处的患者的辐射毒性的所述患者的一组血清多肽，建立或调整所述患者的所述处置计划，其中，所述辐射毒性是由来自所述放射治疗处置的辐射暴露诱发的。
2.根据权利要求1所述的方法，还包括：
确定所述患者的血清样本中的多肽质量；
将所确定的质量与感兴趣质量的预定集合相比较；
识别质量符合所述感兴趣质量的预定集合的至少一种多肽；并且
仅将所识别的多肽包括在一组多肽辐射毒性生物标记中。
3.根据权利要求2所述的方法，还包括：
使用质谱分析法确定所述质量。
4.根据权利要求1所述的方法，还包括：
使用免疫测定技术确定所述患者的血清样本中的多肽质量。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的方法，还包括：
确定一组多肽辐射毒性血清标记中的多肽的峰值强度、浓度或量；
将所确定的峰值强度与对应于较高辐射敏感度和较低敏感度的阈值强度相比较；并且
如下操作之一：响应于映射到对应于较高辐射敏感度的强度的峰值强度的预定组合将所述患者分类为具有较高辐射敏感度，或响应于映射到对应于较低辐射敏感度的强度的峰值强度的预定组合将所述患者分类为具有较低辐射敏感度。
6.根据权利要求5所述的方法，还包括：
基于所述患者的分类从针对所述处置计划的多个处置来识别处置的子集。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述处置的子集包括外放射治疗、短程放射治疗、手术、化学治疗、粒子治疗、高强度聚焦超声、消融、冷冻治疗、观望式等待或激素治疗中的一种或多种。
8.根据权利要求6到7中任一项所述的方法，还包括：
以视觉方式呈现所识别的处置的子集；并且
响应于接收到指示用户接受所呈现的识别的处置的子集的输入，将所呈现的识别的处置的子集包括在所述处置计划中。
9.根据权利要求6到7中任一项所述的方法，还包括：
自动将所呈现的识别的处置的子集包括在所述处置计划中。
10.根据权利要求6到9中任一项所述的方法，其中，所述辐射毒性表示在至少一个放射治疗处置之后，并且在至少另一个放射治疗处置之前的辐射毒性，并且所述方法还包括：
基于所述患者的预测的辐射毒性，为所述患者建立个性化处置计划。
11.根据权利要求6到9中任一项所述的方法，其中，所述辐射毒性表示在至少一个放射治疗处置之后的辐射毒性，并且所述方法还包括：
基于所述患者的当前辐射毒性，调整所述处置计划以将所述处置计划针对所述患者个性化。
12.根据权利要求6到11中任一项所述的方法，还包括：
基于所述多肽辐射毒性生物标记，为所述处置计划的一个或多个处置来优化处置参数。
13.根据权利要求12所述的方法，还包括：
向具有较低辐射敏感度的个体患者的处置计划的放射治疗处置的目标体积增加额外剂量增长。
14.根据权利要求12到13中任一项所述的方法，还包括：
为具有较高辐射敏感度的个体患者的处置计划的放射治疗处置的目标体积省去额外剂量增长。
15.根据权利要求12到14中任一项所述的方法，还包括：
如下操作中的至少一项：响应于感兴趣组织的低的预测或实测毒性来增加所述感兴趣组织的预定最大剂量，或响应于感兴趣组织的高的预测或实测毒性来减小所述感兴趣组织的预定最大剂量。
16.根据权利要求12到14中任一项所述的方法，还包括：
基于所述感兴趣组织的预测或实测毒性，修改剂量分布轮廓。
17.根据权利要求15到16中任一项所述的方法，其中，所述感兴趣组织包括尿道、膀胱、肠或直肠中的至少一个。
18.根据权利要求1到17中任一项所述的方法，其中，所述一组多肽辐射毒性生物标记的多肽质量包括来自包括以下值的组的质量：11668±23Da，2876±6Da，6432±13Da，9125±18Da，2220±4Da，9414±19Da以及14571±29Da。
19.一种系统，包括：
处置规划设备（108），其方便了如下至少一项操作：基于指示患者对来自放射治疗的辐射的高风险或早期辐射毒性的所述患者的一组血清多肽的量或浓度，为所述患者建立或调整处置计划。
20.根据权利要求19所述的系统，所述处置规划设备，包括：
处置识别器（111），其基于所述一组血清多肽识别用于所述处置计划的一组处置。
21.根据权利要求20所述的系统，其中，所述一组治疗是基于以所述一组血清多肽为基础的所述患者的预测辐射毒性，在放射治疗处置之前被识别的。
22.根据权利要求20到21中任一项所述的系统，其中，所述一组血清多肽包括具有来自包括以下值的组的质量的多肽：11668±23Da，2876±6Da，6432±13Da，9125±18Da，2220±4Da，9414±19Da以及14571±29Da。
23.根据权利要求20到22中任一项所述的系统，其中，所述一组治疗是基于以所述一组血清多肽为基础的所述患者的监测的辐射毒性，在至少一个放射治疗处置之后被识别的。
24.根据权利要求19到23中任一项所述的系统，其中，所述处置规划设备向治疗处置系统传送所述处置计划，这自动地向所述治疗处置系统中加载所述处置计划。
25.根据权利要求19到23中任一项所述的系统，其中，所述处置规划设备以视觉方式呈现所识别的一组处置。
26.根据权利要求25所述的系统，其中，辐射毒性的风险在以视觉方式呈现的信息中被以视觉方式突出显示。
27.根据权利要求25到26中任一项所述的系统，其中，视觉呈现包括所述患者的风险毒性指数。
28.根据权利要求25到27中任一项所述的系统，所述处置规划设备包括：
优化器（113），其优化所述处置计划中的处置的处置参数。
29.根据权利要求20到28中任一项所述的系统，其中，所述处置规划设备额外地利用成像数据、非成像数据以及模拟数据中的一种或多种建立或调整所述处置计划。
30.一种编码有计算机可读指令的计算机可读存储介质，所述计算机可读指令当由计算系统的处理器执行时，令所述处理器：接收指示患者对放射治疗处置的辐射毒性的关于所述患者的多肽的信息，并且基于所接收的信息为所述患者建立或调整处置计划，其中，所述信息至少包括多肽的质量和多肽的强度峰值。
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